ARTICLE
Auteur(s) : Francis Fagnani1,
Xavier Colin1, Patrick Arveux2, Bruno
Coudert2, Jean-Louis Misset3
1 Cemka Eval, 43, boulevard du Maréchal-Joffre, 92340
Bourg-la-Reine
2 Centre Georges-François-Leclerc, 1, rue du
Professeur-Marion, BP77980, 21079 Dijon
3 Service d’oncologie médicale, Hôpital Saint-Louis, 1,
avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris
Article reçu le 13 Février 2007, accepté le 26 Mai 2007
Le trastuzumab (Herceptin®) est un anticorps monoclonal
humanisé recombinant de la classe des IgG1, dirigé contre le
récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2).
Chez les patientes présentant cette surexpression de HER2, on
observe une augmentation de la résistance de la tumeur à
l’hormonothérapie et à la chimiothérapie conventionnelle, avec un
pronostic clinique moins favorable. Une proportion de l’ordre de
20 % des patientes atteintes d’un cancer du sein présenterait
cette surexpression. Le trastuzumab est utilisé depuis 1998 en
monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans le
traitement du cancer du sein métastatique HER2 positif. En
mai 2006, l’Agence européenne du médicament (Emea) a octroyé à
l’Herceptin® une autorisation de mise sur le marché dans
l’indication « traitement adjuvant du cancer du sein avec
surexpression tumorale de HER2, après chirurgie, chimiothérapie
(néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) ».
La décision de l’Emea est fondée notamment sur les résultats de
l’étude internationale Hera (herceptin adjuvant, BO16348), qui a
montré que le trastuzumab administré après chimiothérapie standard
réduit de 46 % le risque de rechute de la maladie par
comparaison à la chimiothérapie seule, soit un gain absolu en
termes de survie sans maladie (critère principal) de 7 points
(85,8 versus 78,2 %) à 2 ans [1]. Ce bénéfice clinique a
également été observé dans trois autres études internationales [2,
3] et a été confirmé dans l’analyse des données de l’essai Hera
menée après un délai médian de suivi de 2 ans [4]. La présente
évaluation a pour objectifs de projeter les bénéfices cliniques et
d’estimer l’impact économique du trastuzumab dans cette indication.
Matériels et méthode
Traitements étudiés
Le traitement étudié est le trastuzumab administré selon le schéma
mis en œuvre dans l’essai pivot d’enregistrement Hera [1], soit
avec une dose de charge de 8 mg/kg, suivie d’une dose de
6 mg/kg toutes les 3 semaines, conforme au protocole
temporaire de traitement (PTT) en vigueur en France [5] puis à
l’autorisation de mise sur le marché. La durée du traitement est de
52 semaines, en l’absence d’une contre-indication à la
poursuite du traitement ou d’une rechute du cancer du sein.
Le comparateur est l’absence de traitement adjuvant (bras
observation).
Perspective de l’évaluation économique
La valorisation des coûts a été limitée aux coûts directs
hospitaliers. Les frais de transport des patientes, ainsi que les
coûts des soins non hospitaliers n’ont pas pu être estimés. Les
coûts indirects ne sont pas considérés dans cette étude.
Les coûts ont été estimés en valeur 2006 et ont été actualisés
au taux de 3 %. Les bénéfices sur la mortalité ont été
actualisés au même taux. Cette méthode est classique dans les
études économiques portant sur des traitements présentant des coûts
et des effets à long terme et a pour objectif d’intégrer les
préférences inter-temporelles des agents économiques soit dans le
sens d’une préférence pour le court terme lorsqu’il s’agit des
bénéfices, soit pour le long terme lorsqu’il s’agit des coûts
[6].
Modèle d’évaluation de la maladie
Un modèle de projection (dit « de Markov ») a été
développé et adapté au contexte français. Il simule l’histoire de
la maladie sous la forme d’une évolution entre différents états de
santé ou stades de la maladie au cours du temps (figure 1) [7]. Il
considère deux cohortes fictives d’âge moyen 55 ans. Chaque
cycle a une durée d’un an. L’horizon temporel a été fixé à
45 ans, ce qui correspond à l’extinction quasi-totale des
cohortes. Lors de chaque cycle, les patientes peuvent évoluer d’un
état à l’autre selon des probabilités de transition estimées sur la
base des données de l’essai pivot international Hera [1] complétées
par des résultats de la littérature. Cinq états de santé ont été
pris en compte :
- – l’absence d’événement (ni rechute, ni événement
indésirable, ni décès) ;
- – la survenue d’une récidive (locorégionale ou
controlatérale) ;
- – la survenue d’une métastase ;
- – la survenue d’un événement indésirable cardiaque (pour
les patientes traitées par trastuzumab) ;
- – le décès (toutes causes).
Le point de départ du modèle se situe en aval du traitement
initial du cancer (chirurgie, chimiothérapie ± radiothérapie),
considéré comme identique dans les deux bras et en amont de la
décision de la poursuite d’une thérapie adjuvante. Dans chaque
cohorte, les patientes sont affectées initialement dans l’état de
santé correspondant à l’absence d’évolution de la maladie (absence
d’événements). L’ensemble des modalités possibles de transition
entre les différents états et les coûts considérés est détaillé
ci-après.
Évolution de la patiente vers une récidive (locorégionale ou
controlatérale)
Lorsque la patiente connaît une récidive, le modèle distingue dans
un premier temps le type de récidive (locorégionale ou
controlatérale) et comptabilise les coûts correspondant à la prise
en charge de la patiente sur la première année. Au cycle suivant
(année 2 de la récidive), la patiente reste affectée à l’état
« récidive ». Les coûts correspondants à cet état portent
uniquement sur les actes réalisés pour le suivi ; la qualité
de vie de la patiente est supposée demeurer égale à celle de l’état
« absence d’événement ». Le modèle n’envisage la
possibilité d’occurrence que d’une seule récidive. La patiente
reste dans cet état jusqu’à ce que survienne un autre événement
(évolution vers une métastase ou décès). On considère que,
lorsqu’il y a eu récidive, la probabilité de développer une
métastase au cours du temps est la même dans le bras trastuzumab
que dans le bras observation.
De la même manière, les patientes peuvent connaître dans des
délais variables une récidive à distance (métastase). Le modèle
distingue alors les coûts associés à la prise en charge de la
métastase au cours de la première année après le diagnostic de
métastase et au cours des années suivantes. Le seul événement
susceptible de se produire après une métastase est le décès.
Survenue d’un événement indésirable cardiaque (bras trastuzumab
uniquement)
En raison du profil d’effets indésirables du trastuzumab, le modèle
intègre le fait que certaines patientes peuvent présenter un
événement indésirable cardiaque sévère. La définition retenue dans
l’essai Hera est celle d’une insuffisance cardiaque congestive
symptomatique de type Nyha de classe III ou IV, confirmée par un
cardiologue avec une chute de la fraction d’éjection du ventricule
gauche (FEVG) d’au moins 10 points par rapport au niveau de
référence et une FEVG inférieure à 50 %. Dans ce cas, le
traitement par trastuzumab est alors interrompu et la patiente est
orientée vers l’état « événement cardiaque » dans lequel
sont comptabilisés les coûts de prise en charge associés à
l’événement. La patiente reste dans cet état jusqu’à ce que
survienne un autre événement. Il convient de noter que, dans
l’essai Hera [1], l’incidence d’une insuffisance cardiaque
congestive symptomatique de classe III ou IV Nyha était de
0,54 % (9/1677) dans le bras trastuzumab et de 0,06 %
(1/1710) dans le bras observation. Seule la patiente du bras
observation est décédée des suites de son insuffisance cardiaque
congestive, aucun décès associé à un dysfonctionnement cardiaque
n’a été reporté dans le bras trastuzumab. L’hypothèse d’une
surmortalité liée à un événement cardiaque n’a donc pas été
envisagée dans le modèle. Par ailleurs, la cardiotoxicité liée à
l’administration du trastuzumab était réversible dans la majorité
des cas suite à l’arrêt du traitement (pour 8 des 9 patientes du
bras trastuzumab ayant développé une insuffisance cardiaque
congestive, les troubles étaient devenus asymptomatiques au moment
de la dernière évaluation [1]). De ce fait, les coûts de suivi des
patientes au-delà de la première année ont été supposés identiques
à ceux des patientes n’ayant pas eu d’événement.
Les probabilités de transition d’un état de santé à un autre
sont présentées dans le tableau 1. Les probabilités de décès pour les
stades autres que métastatiques correspondent à la mortalité
générale toutes causes des femmes françaises.
Le bénéfice du traitement en adjuvant par trastuzumab est
traduit dans le modèle par une diminution de la probabilité de
passage à l’état de récidives et de métastases. Ces diminutions de
risque ont également été calculées à partir des résultats de
l’essai Hera [1]. L’hypothèse d’une efficacité constante dans le
temps pour les 5 premières années a été retenue. En l’absence
de données de suivi à plus long terme, l’hypothèse conservatrice
d’une diminution de l’effet du trastuzumab au cours du temps a été
retenue. Ainsi, des ajustements à la baisse ont été réalisés à
partir d’avis d’experts pour les 5 années suivantes et au-delà
de la 10e année (Tableau 2).
Par ailleurs, nous avons posé l’hypothèse que, en France, les
patientes des deux cohortes (traitées ou non par trastuzumab en
adjuvant) pourront bénéficier d’un nouveau traitement par
trastuzumab en cas de survenue d’une métastase. Sur la base des
études réalisées sur trastuzumab en situation métastatique, la
réduction de mortalité après métastase a été estimée à 20 %
dans les deux bras [8].
De plus, la probabilité de développer une récidive ou une
métastase est supposée diminuer au fur et à mesure que la survie de
la patiente en l’absence d’événement augmente [9], et cela dans les
deux cohortes indépendamment du traitement reçu. Les probabilités
ont donc été ajustées dans les deux bras en considérant les
paramètres présentés dans le tableau 3.
Tableau 1 Probabilités de transition annuelle
entre états de santé
|
État initial
|
Événement
|
Probabilités de transition
|
Référence
|
|
Absence d’événement
|
Récidive locorégionale
|
0,0294
|
Hera [1]
|
|
Absence d’événement
|
Récidive controlatérale
|
0,004
|
|
Absence d’événement
|
Métastase
|
0,07847
|
|
Absence d’événement
|
Événement cardiaque
|
0,00531
|
|
Récidive (tous types)
|
Métastase
|
0,07847
|
|
Métastase
|
Décès
|
0,3
|
EBCTGG 2005 (9)
|
|
Événement cardiaque
|
Récidive locorégionale
|
0,0294
|
Hera [1]
|
|
Événement cardiaque
|
Métastase
|
0,07847
|
Tableau 2 Facteurs de réduction des risques de
progression associés au traitement adjuvant par trastuzumab
|
Événement
|
Facteurs de réduction selon la période
|
Référence
|
|
Récidive locale
|
1 à 5 ans : 0,51
|
- Piccart-Gebhart et al., 2005 [1]
- + avis d’experts
|
|
6 à 10 ans : 0,66
|
|
> 10 ans : 0,86
|
|
Métastase d’emblée
|
1 à 5 ans : 0,52
|
|
6 à 10 ans : 0,68
|
|
> 10 ans : 0,88
|
|
Métastases après récidive
|
1 à 5 ans : 0,40
|
|
6 à 10 ans : 0,52
|
|
> 10 ans : 0,68
|
Tableau 3 Ajustement des probabilités d’occurrence
des récidives dans le temps
|
Temps écoulé en l’absence d’événement
|
Facteur d’ajustement
|
Référence
|
|
0 à 5 ans
|
1
|
- Méta-analyse
- EBCTCG 2005 [25]
|
|
6 à 10 ans
|
0,64
|
|
> 10 ans
|
0,41
|
Estimation des coûts unitaires
Méthodes
Les coûts pris en compte sont les coûts hospitaliers directs moyens
liés aux traitements, au suivi et aux événements cliniques pris en
compte dans le modèle. En l’absence de données publiées sur le coût
du cancer du sein selon le stade en France, nous avons estimé les
coûts dans le centre de lutte contre le cancer (CLCC)
Georges-François Leclerc (Dijon). Ce centre réalise une activité
importante dans le cancer du sein avec un recrutement de l’ordre de
600 patientes en 2005. Par ailleurs, il dispose d’un système
d’information qui permet de relier la base PMSI des séjours et
séances effectués avec les données détaillées de chimiothérapies
intégrant les coûts correspondants. La sélection des patientes
atteintes d’un cancer du sein dans la base de données du CLCC a été
faite en vue de disposer d’un effectif d’observations suffisant
pour assurer une certaine puissance statistique compte tenu de la
diversité des traitements de chimiothérapie mis en œuvre, notamment
en situation métastatique, et, en même temps, de limiter l’analyse
à une période récente pour décrire l’état des pratiques actuelles.
Nous avons donc sélectionné des dossiers de patientes vues sur la
période 2002-2005 et non incluses dans des essais thérapeutiques.
Les séjours hospitaliers et les séances ont été valorisés sur la
base des tarifs de remboursement correspondants (GHS) (Tableau 4). Pour chaque catégorie de
situations cliniques prises en compte (première année après
diagnostic de métastase, année suivante, première année après
récidive locorégionale et année suivante), une sélection de
dossiers de patientes a été réalisée dans la base de données du
centre selon les critères précédents ainsi qu’un calcul de coûts
moyens incluant, d’une part, les prescriptions pharmaceutiques pour
l’ensemble des produits délivrés par la pharmacie du centre et,
d’autre part, les séjours et séances.
Tableau 4 Tarifs des principaux GHS correspondant
aux séances et séjours hospitaliers les plus fréquemment observés
au centre Georges-François Leclerc chez les patientes traitées pour
cancer du sein métastatique
|
GHS
|
Libellé
|
Tarifs des GHS en 2006 (€)
|
|
24Z02Z
|
Chimiothérapie pour tumeur, en séances
|
492
|
|
24M27Z
|
Affections myéloprolifératives et tumeurs de siège imprécis ou
diffus : séjours de moins de 2 jours, sans acte
opératoire
|
673
|
|
24Z07Z
|
Autres techniques d’irradiation externe, en séances
|
166
|
|
17M06V
|
Chimiothérapie pour autre tumeur, sans CMA
|
1981
|
|
24M36Z
|
Autres facteurs influant sur l’état de santé : séjours de
moins de 2 jours, sans acte opératoire
|
528
|
|
24Z06Z
|
Techniques complexes d’irradiation externe, en séances
|
203
|
|
24Z04Z
|
Autres préparations à une irradiation externe
|
372
|
Estimation des coûts unitaire par « état de
santé »
Les coûts associés au traitement des métastases ont été estimés
successivement pour la première année après le diagnostic et en
moyenne par année suivante. Les postes de dépense retenus
concernent les chimiothérapies facturées en sus du GHS et les
séjours et séances associés (GHS de séances ou de séjours
complets).
Dans un premier temps, considérant l’ensemble des lignes de
chimiothérapie mises en œuvre au cours de la première année, le
coût moyen par patiente des chimiothérapies est de 7 102 € (n
= 254). Il est à noter que 44 % de ces coûts sont imputables
au trastuzumab (3 129 €). Le coût moyen des hospitalisations
complètes et des séances s’élève (année 1) à 16 771 € (±
8 923 €) par patiente (n = 38). Au total, la première année,
les coûts de prise en charge d’une métastase ont été estimés à 23
873 € (séjours et coûts de chimiothérapie inclus).
Ensuite, de façon similaire, nous avons calculé le coût moyen de
la chimiothérapie pour les femmes ayant fait l’objet d’un
traitement à partir de la deuxième année après le diagnostic de
métastase. Le coût moyen annuel des chimiothérapies de ces
patientes a été estimé à 5 828 € (n = 33). Au total, le coût
moyen annuel de prise en charge d’une métastase les années
suivantes a été estimé à 17 087 € (séjours et coûts de
chimiothérapie inclus).
Le coût moyen de la chimiothérapie (tous traitements confondus)
observé au CLCC de Dijon pour les 39 patientes traitées au cours de
la période d’observation pour une récidive locorégionale a été de 5
907 € (± 6 572) par patiente (n = 39). Ce montant était
associé à un coût moyen pour les séjours en hospitalisation
complète et en séances de 5 607 € par patiente. La durée
moyenne de la prise en charge d’une récidive de ce type a été de
85 jours. Nous avons estimé que les coûts des chimiothérapies
pour récidive sont engagés seulement au cours de la première année
suivant leur diagnostic. Les années ultérieures, seul le coût de
suivi est pris en compte. Pour la première année, les coûts de
prise en charge d’une récidive locorégionale ont donc été estimés à
11 514 €. Nous n’avons pas eu accès à suffisamment de cas dans
la base de données utilisée en ce qui concerne les récidives
controlatérales pour évaluer leur coût moyen. En conséquence, nous
avons fait l’hypothèse que leur coût moyen était équivalent à celui
d’une récidive locorégionale.
Les coûts en absence d’événement concerne les coûts de suivi des
patientes en l’absence de rechute (ni survenue de récidives tous
types, ni survenue de métastases, de même que maintien en récidive
post-traitement). Le suivi des patientes en question correspond aux
pratiques observées dans le centre étudié. L’hypothèse de 3
consultations de suivi par un oncologue et d’une mammographie par
patiente et par an a été retenue. Le montant total estimé d’après
les tarifs en vigueur dans la classification commune des actes
médicaux (CCAM) version 4 (V4) est de 135 €.
Le coût d’un événement cardiaque sévère a été estimé d’après les
données de l’étude Epical [9] qui décrit une cohorte représentative
de 358 patients hospitalisés pour la première fois pour
insuffisance cardiaque sévère (Nyha III et IV) et suivis pendant 1
an. Le coût annuel moyen retenu est de 11 000 € après
ajustement des résultats hors hospitalisation initiale. Les coûts
des événements indésirables non sévères ont été calculés sur la
base des posologies standards de bêtabloquants et des inhibiteurs
de l’enzyme de conversion (ACE) correspondant à la prise en charge
annuelle d’une insuffisance cardiaque de stade Nyha II. Le montant
associé est estimé à 455 €.
Les coûts du trastuzumab en situation adjuvante sont décomposés
en trois postes :
- – Coût du test HER2 : le coût du test de la
surexpression de HER2 a été estimé sur la base du remboursement par
l’Assurance-maladie d’une cotation d’acte de biologie médicale
(immunohistochimie) soit B250, ce qui équivaudrait à 70 €.
C’est une hypothèse basse dans la mesure où le test Fish, qui n’est
à ce jour pas remboursé par l’Assurance-maladie, serait facturé
plus cher. Dans une optique conservatrice, les coûts de dépistage
de HER2, que le résultat du test soit positif ou négatif, ont été
entièrement affectés à la cohorte recevant du trastuzumab sur la
première année. En considérant que 20 % des patientes
dépistées pouvaient bénéficier du traitement par trastuzumab [5],
le coût du test par patiente surexprimant HER2 est alors de
350 €.
- – Coûts d’acquisition et d’administration du
médicament : le schéma posologique pris en compte pour
l’administration du trastuzumab en situation adjuvante est de
8 mg/kg en dose de charge puis 6 mg/kg toutes les
3 semaines pendant 1 an. Le coût du traitement a été calculé
sur la base d’un tarif de responsabilité de 619,40 € HT par
flacon de 150 mg (Journal Officiel du 12 janvier 2006).
En considérant un poids moyen de 66,2 kg d’après les données
de l’étude française Hermès [10], le coût de traitement obtenu
s’élève ainsi à 30 070 € TTC par patiente. Par ailleurs, les
coûts d’administration du produit ont été ajoutés au coût du
traitement en considérant 18 séances de chimiothérapie à 420 €
par séance [11], soit 7 560 € par patiente et par an.
- – Coût du monitoring cardiaque (hors effets indésirables
sévères) : les actes médicaux liés à la surveillance cardiaque
du trastuzumab ont été définis à partir des recommandations du
protocole temporaire de traitement (PTT) [10] puis valorisés à
l’aide des tarifs de la CCAM V4. Le bilan initial comporte un
électrocardiogramme (ECG), un échocardiogramme initial (ou
scintigraphie), suivi d’un échocardiogramme (ou scintigraphie) à 3,
6, 9 et 12 mois. En faisant l’hypothèse que la surveillance de
la FEVG s’effectue à part égale selon les deux méthodes
précédentes, le coût total du monitoring cardiaque classique sur un
an a été évalué à 1 019 €.
Synthèse des coûts unitaires
Le tableau 5 synthétise les coûts
unitaires estimés pour les états de santé et procédures médicales
considérés.
Les données utilisées concernant la qualité de vie des patientes
selon leur situation clinique sont issues de la littérature [12,
13]. Sur une échelle de 0 à 1, les valeurs de qualité de vie
associées aux états de santé ou aux changements d’états sont
rapportées dans le tableau 6. Ces
données mesurées dans des études internationales sont utilisées en
l’absence de résultats similaires obtenus en France. Leur prise en
compte se situe dans une approche conservatrice de la mesure du
bénéfice de survie. En effet, l’intégration de la qualité de vie
réduit le bénéfice du fait de la pondération apportée aux temps
passés dans des états caractérisés par une qualité de vie dégradée.
Une année de vie au stade métastatique est par exemple, selon cette
échelle, équivalente à 0,484 année de vie en bonne santé
(tableau 6).
Il est à noter que la baisse de qualité de vie de la patiente
liée à l’apparition d’un effet secondaire cardiaque a été
considérée comme négligeable lorsque la patiente évolue au même
moment vers un autre état (récidive tous types ou métastase).
Tableau 5 Coûts unitaires des états de santé et
des principales procédures médicales
|
État ou procédure
|
Coûts unitaires en Euro
|
|
Traitement par trastuzumab en adjuvant (1re année)
|
37 630 (y compris coût d’administration)
|
|
Test HER2 (1re année)
|
70 (par procédure) ou 350 par patiente
|
|
Monitoring cardiaque de trastuzumab (1re année)
|
1 019
|
|
Récidive locorégionale ou controlatérale (1re année)
|
11 514
|
|
Métastase (1re année)
|
23 873
|
|
Métastase (années suivantes)
|
17 087
|
|
Suivi en l’absence d’événement (1 an)
|
135
|
|
Evénement indésirable cardiaque non sévère (1 an)
|
455
|
|
Événement indésirable cardiaque sévère (1 an)
|
11 000
|
Tableau 6 Valeurs des niveaux de qualité de vie
associés aux états ou aux changements d’états
|
États ou changements d’état
|
Valeur
|
|
Absence d’événement
|
0,749
|
|
Stade métastatique (1re année)
|
0,484
|
|
Stade métastatique (années suivantes)
|
0,484
|
|
Année après récidive
|
0,749
|
|
Perte de qualité de vie lors d’une récidive locorégionale
|
0,240
|
|
Perte de qualité de vie lors d’une récidive controlatérale
|
0,240
|
|
Perte de qualité de vie lors d’un événement cardiaque sévère
|
0,300
|
|
Perte de qualité de vie liée à l’occurrence d’une insuffisance
cardiaque
|
0,300
|
Résultats
Pour l’expression des résultats, nous avons considéré deux cohortes
de 1 000 patientes chacune (une cohorte de patientes ayant reçu
trastuzumab pendant un an et l’autre n’en ayant pas reçu). Le
modèle de projection développé a permis dans un premier temps de
comparer sur le long terme les événements cliniques survenus dans
les deux populations, ainsi que d’extrapoler les bénéfices du
traitement par trastuzumab en termes de survie. Dans un second
temps, la valorisation économique a été réalisée.
Efficacité
Considérant deux cohortes fictives de 1 000 patientes chacune, le
nombre cumulé d’événements évités grâce à l’administration pendant
un an de trastuzumab en adjuvant correspond aux différentiels de
ces effectifs entre les deux bras à l’année N. Les résultats
sont présentés dans le tableau 7.
Nous avons présenté à titre d’information, dans la première colonne
du tableau, les effectifs de patientes de la cohorte ayant
bénéficié du traitement adjuvant, survivantes à différentes années
du suivi.
Le différentiel d’événements cumulés évités varie en fonction du
critère considéré. Au niveau des récidives locorégionales et
controlatérales, le bénéfice maximum est atteint à la
8e année (49,9 cas) et à 10 ans pour les
métastases alors que, pour les décès, le bénéfice est maximum à
15 ans de suivi. Ces résultats s’expliquent par le fait que
les cohortes sont suivies jusqu’à leur extinction. Il est clair,
notamment pour la mortalité, l’ensemble des patientes des deux
cohortes étant décédées après 45 ans de suivi, qu’il n’y a
plus à cet horizon temporel de gain en nombre de décès évités (le
bénéfice effectif s’exprime ici en survie gagnée). En ce qui
concerne l’incidence des métastases, un phénomène similaire se
produit qui traduit le différentiel de l’incidence des métastases
au cours du temps. En effet, le bénéfice du trastuzumab s’exprime à
la fois en termes de nombre absolu de métastases évitées mais aussi
en termes de retard dans leur délai d’apparition. Le même mécanisme
joue sur le nombre de récidives locorégionales évitées.
La survie globale moyenne d’une patiente traitée par trastuzumab
est de 20,08 versus 16,23 ans dans le bras observation, soit
un gain de 3,85 années-vie (sans actualisation) en faveur de
trastuzumab. Ce gain de survie globale résulte pour l’essentiel du
fait que les patientes bénéficiant du traitement par trastuzumab
demeurent plus longtemps dans un état en l’absence d’événements
(récidive, métastase ou effets indésirables sévères), en moyenne
14,27 ans pour le groupe trastuzumab versus 10,15 ans
pour le groupe observation. L’efficacité sur la survie globale est
essentiellement liée au nombre de métastases évitées sur les 10 à
15 premières années (tableau 7). En effet, une fois parvenues
au stade métastatique, les patientes ont des médianes de survie qui
se situent entre de 18 à 24 mois, quel que soit le traitement
adjuvant reçu antérieurement.
Tableau 7 Nombre cumulé d’événements évités au
cours du suivi d’une cohorte de 1 000 patientes initialement
traitées en adjuvant par trastuzumab
|
Années de suivi et patientes survivantes (nb) [bras
observation-bras trastuzumab]
|
Récidives (tous types) évitées
|
Métastases évitées
|
Décès évités
|
|
1 [997-997]
|
14,4
|
37,7
|
0,0
|
|
2 [974-983]
|
26,1
|
70,7
|
8,9
|
|
3 [939-963]
|
35,5
|
99,7
|
23,4
|
|
4 [896-938]
|
43,0
|
125,1
|
41,2
|
|
5 [848- 909]
|
48,8
|
147,3
|
60,6
|
|
10 [622-755]
|
49,7
|
179,5
|
133,4
|
|
15 [457- 612]
|
42,2
|
174,3
|
154,9
|
|
20 [337- 482]
|
36,0
|
165,2
|
145,8
|
|
25 [236-358]
|
31,0
|
154,6
|
121,9
|
|
30 [147-234]
|
27,4
|
144,7
|
87,3
|
|
35 [72-120]
|
25,2
|
137,6
|
47,6
|
|
40 [24-40]
|
24,3
|
134,0
|
16,6
|
Coûts directs des stratégies
Le coût total hospitalier moyen par patiente sur la durée totale de
suivi des cohortes s’élève à 99 024 € dans le bras trastuzumab
versus 71 310 dans le bras observation. Dans le bras trastuzumab,
près de 50 % des coûts sont des coûts de traitement (ou des
coûts directement induits par le traitement) et sont supportés sur
la première année. Dans le bras observation, le coût de la prise en
charge au stade métastatique constitue la part la plus importante
du coût total (93 % des dépenses) (Tableau 8).
Le différentiel de coût entre les deux stratégies thérapeutiques
s’élève ainsi à + 27 714 € à l’extinction complète des
cohortes (45 ans). Le surcoût de trastuzumab observé la
première année est partiellement compensé par les économies liées
au nombre de métastases évitées. Le bénéfice économique associé aux
récidives évitées est, quant à lui, faible (2 907 versus 3
153 €). En effet, les gains liés aux cas incidents évités sont
presque annulés par l’augmentation des coûts de suivi dans le bras
trastuzumab résultant de l’allongement de la période de survie sans
métastase. L’augmentation de la survie initiale en l’absence
d’événement dans le bras trastuzumab, période qu’on peut comprendre
comme une durée de rémission prolongée, explique également le fait
que les coûts de suivi des patientes sans événement soient plus
élevés chez les patientes bénéficiant de trastuzumab (1 926 versus
1 371 €).
Tableau 8 Coûts moyens par patiente (Euro) non
actualisés sur la période totale de suivi (45 ans)
|
États
|
Trastuzumab
|
Observation
|
Différentiel
|
|
Traitement initial (médicament et administration), dépistage HER2
et monitoring cardiaque
|
38 999a
|
-
|
+ 38 999
|
|
Suivi en absence d’événementsb
|
1 926
|
1 371
|
+555
|
|
Récidives
|
2 907
|
3 153
|
-246
|
|
Métastases
|
55 163
|
66 786
|
-11 624
|
|
Événements cardiaques
|
29
|
-
|
+29
|
|
Total
|
99 024
|
71 310
|
+27 714
|
a37 630 € + 350 € + 1 019 €.
bNi rechute, ni événement indésirable sévère, ni
décès.
Ratios coût/efficacité et coût/utilité
La méthodologie des études pharmacoéconomiques s’appuie sur le
calcul de ratios coût/efficacité. Il s’agit du rapport de la
différence des coûts sur la différence d’efficacité des deux
stratégies avec ou sans trastuzumab. Ces ratios s’expriment en
coûts par année de vie gagnée et sont présentés dans le Ttableau 9.
Les rapports entre les différentiels de coûts et d’efficacité en
survie pondérée par la qualité de vie (Quality Adjusted Life
Years ou Qaly) sont aussi présentés dans le tableau 10.
En prenant en compte un taux d’actualisation des coûts et des
bénéfices de 3 %, les valeurs des ratios
coût/efficacité/utilité s’élèvent respectivement à 12 148 €
par année de vie gagnée et à 14 854 € par Qaly gagné.
Ces résultats actualisés, comparés à ceux obtenus en l’absence
d’actualisation, apparaissent moins favorables pour le trastuzumab
du fait que l’ensemble des coûts de traitement sont concentrés sur
la première année, alors que les bénéfices en termes d’années de
vie gagnées (ou de Qaly) se répartissent sur une longue période de
suivi.
Tableau 9 Ratios coût/efficacité (CE) en années de
vie gagnées
|
Trastuzumab
|
Observation
|
Différentiel
|
|
Coûts (€)
|
Survie (année)
|
Coûts (€)
|
Survie (année)
|
Coûts (€)
|
Années de vies gagnées
|
Ratio C/E
|
|
Non actualisé
|
99 024
|
20,08
|
71 310
|
16,23
|
27 714
|
3,85
|
7 204
|
|
Coûts et bénéfices actualisés à 3 %
|
79 657
|
14,29
|
52 062
|
12,02
|
27 594
|
2,27
|
12 148
|
Tableau 10 Ratios coût/utilité (Qaly)
|
Trastuzumab
|
Observation
|
Différentiel
|
|
Coûts (€)
|
Qaly
|
Coûts (€)
|
Qaly
|
Coûts (€)
|
Qaly
|
Ratio C/E
|
|
Non actualisé
|
99 024
|
14,19
|
71 310
|
11,14
|
27 714
|
3,05
|
9 092
|
|
Coûts et bénéfices actualisés à 3 %
|
79 657
|
10,13
|
52 062
|
8,27
|
27 594
|
1,86
|
14 854
|
Analyse de sensibilité
La principale incertitude sur les paramètres cliniques concerne le
maintien ou non à long terme de la réduction du risque de récidive
et de mortalité observée dans les essais. Nous nous sommes placés
dans l’hypothèse d’une diminution progressive de l’efficacité au
cours du temps, défavorable pour le traitement adjuvant et donc
conservatrice pour l’analyse économique.
Concernant la dimension des coûts, la sensibilité des résultats
à des variations des différentes valeurs des coûts unitaires a été
testée. Cette analyse a été réalisée de façon indépendante et
successive sur les différents types de coût utilisés en envisageant
une variation de ± 10 % par rapport aux valeurs initiales du
modèle. Les résultats [14] montrent que les paramètres les plus
sensibles sont principalement le coût de traitement avec
trastuzumab et les coûts annuels de prise en charge des cancers
métastatiques. Les autres coûts interviennent peu. La figure 2 présente les
coûts unitaires intervenant de façon significative dans
l’analyse.
Discussion
De façon générale, la mise sur le marché de trastuzumab a donné
lieu à des débats au niveau international sur l’augmentation des
coûts des chimiothérapies du cancer et les problèmes de financement
associés [15-18]. La seule approche permettant d’apprécier
l’acceptabilité « économique » d’un traitement innovant
et coûteux consiste à estimer son efficience en rapportant les
surcoûts entraînés aux bénéfices supplémentaires obtenus. Dans
l’indication du cancer du sein métastatique, différentes
évaluations économiques ont été réalisées [17-21]. Cependant,
compte tenu du caractère récent de l’obtention de l’AMM pour la
nouvelle indication de trastuzumab en traitement adjuvant, seules
quelques études à caractère méthodologique ont été publiées à ce
jour [22, 23]. Les analyses réalisées et les résultats obtenus ici
ne peuvent donc pas être comparés à des résultats analogues déjà
publiés sur ce traitement en adjuvant.
Quatre études cliniques ont montré que le trastuzumab apportait
un bénéfice majeur en termes de survie sans maladie, de diminution
du risque de rechute métastatique et de survie globale. Ce bénéfice
a été observé chez tous les sous-groupes quels que soient
l’envahissement ganglionnaire, le statut des récepteurs hormonaux,
les chimiothérapies adjuvantes reçues précédemment et l’âge. Notre
analyse s’appuie sur l’extrapolation directe de l’une d’entre elles
(Hera) pour la mesure de l’efficacité et de la tolérance du
traitement. Cet essai pivot d’enregistrement a été choisi du fait
de sa qualité et dans la mesure où il correspond aux modalités
d’utilisation de trastuzumab recommandées en France.
Au-delà des incertitudes habituelles qui caractérisent les
modèles, l’analyse du bénéfice d’un traitement adjuvant dans le
cancer du sein soulève un problème particulier par rapport aux
situations généralement étudiées en oncologie compte tenu de
l’horizon temporel pris en compte. En effet, l’espérance de vie des
patientes dans cette indication est de l’ordre de 15 à 20 ans,
grâce notamment aux progrès thérapeutiques réalisés. La littérature
existante sur l’évaluation économique des traitements en oncologie
porte principalement sur des indications de cancers métastatiques
ou avancés dans la mesure où la plupart des essais cliniques sur de
nouveaux traitements sont réalisés dans ce cadre (voir par exemple
deux études françaises récentes dans le cancer du sein [24,
25]). Cette situation donne une importance particulière au recours
à l’actualisation des coûts et surtout des bénéfices. On a vu que
cela conduisait ici à réduire de façon notable l’estimation du
bénéfice de survie.
La situation des traitements adjuvants dans le cancer du sein
s’apparente désormais à une situation de « prévention » à
long terme des rechutes. La qualité et la pertinence des modèles
simulant l’évolution à long terme apparaissent désormais
importantes. Quand on se propose de comparer des résultats obtenus
en termes de ratio coût/efficacité avec d’autres traitements en
oncologie, il paraît également intéressant de rechercher d’autres
actions dans le champ de la prévention secondaire comme les
structures de dépistage.
Plusieurs études françaises récentes ont été réalisées sur le
dépistage des cancers colorectaux et du sein [26-28]. Les ratios
coût/efficacité obtenus sont de 20 885 € par année de vie
gagnée dans le dépistage du cancer du sein par mammographie et de 3
357 € pour le cancer colorectal par recherche de sang occulte
dans les selles effectué dans la tranche d’âge des 50-74 ans.
En matière de dépistage du cancer du sein, l’ordre de grandeur du
ratio obtenu est similaire à celui estimé au niveau international.
Les résultats économiques obtenus pour le trastuzumab en traitement
adjuvant dans le cancer du sein apparaissent également du même
ordre de grandeur.
Conclusion
L’analyse coût/efficacité du trastuzumab en thérapie adjuvante du
cancer du sein précoce surexprimant HER2 montre des résultats
favorables dès lors que la perspective envisagée s’inscrit dans le
long terme (environ 10 à 15 ans). Cette approche à long terme
permet d’intégrer de façon significative les bénéfices cliniques du
traitement correspondant aux récidives locorégionales, aux
métastases et aux décès évités. Conformément aux approches
habituelles de l’évaluation pharmacoéconomique, les ratios
coût/efficacité et coût/utilité ont été calculés et indiquent que
le trastuzumab en traitement adjuvant du cancer du sein précoce
surexprimant HER2 utilisé sur 52 semaines, à la dose de
6 mg/kg toutes les 3 semaines, peut être considéré comme
une thérapie coût/efficace dans le contexte du système de santé
français. Les ratios obtenus pour le trastuzumab sont du même ordre
de grandeur que ceux calculés pour le dépistage du cancer du sein
par mammographie en France et ils se situent toujours dans des
limites économiquement acceptables si l’on se réfère au seuil de 45
000 € (correspondant au 30 000 £ du Nice anglais).
Remerciements
Cette étude a été réalisée avec le soutien de Roche.
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