ARTICLE
Auteur(s) : Cédric Dos Santos1, Christian
Récher1,2, Cécile Demur3, Bernard
Payrastre1
1Inserm U563, CPTP, IFR30, Département d’oncogenèse
et signalisation dans les cellules hématopoïétiques, 31024
Toulouse
2Service d’hématologie clinique
3Service d’hématologie biologique, CHU Purpan, 31024
Toulouse
Article reçu le 1 Avril 2006, accepté le 15 Avril 2006
Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) représentent un groupe
hétérogène d’hémopathies malignes caractérisées par une
prolifération monoclonale de progéniteurs hématopoïétiques et par
une insuffisance médullaire. Malgré de récentes avancées, leur
traitement reste insatisfaisant puisque la probabilité de survie
sans maladie à 5 ans est inférieure à 50 % chez l’adulte
jeune et à 20 % chez les sujets de plus de 60 ans,
soulignant donc la nécessité de nouvelles approches thérapeutiques
plus spécifiques. L’hématopoïèse leucémique conserve certaines
caractéristiques comparables à celles de l’hématopoïèse normale. En
effet, le clone leucémique est organisé de façon hiérarchique en
trois compartiments distincts : 1) un compartiment minoritaire
de cellules souches leucémiques de phénotype immature
(CD34+ CD38- CD123+), les
plus résistantes aux agents de chimiothérapie, pour la plupart
quiescentes mais capables d’auto-renouvellement ; 2) un
compartiment plus mature de progéniteurs leucémiques (CFU-L pour
colony forming unit-leukemia) ayant perdu des capacités
d’auto-renouvellement mais ayant des propriétés clonogènes et de
différenciation limitée ; 3) un compartiment majoritaire de
cellules leucémiques bloquées à un stade donné de maturation
granulo-monocytaire [1]. D’un point de vue moléculaire, il est
considéré que le phénotype leucémique est conféré à une cellule
souche normale ou à un progéniteur hématopoïétique engagé dans un
processus de maturation par l’acquisition d’au moins deux
événements mutationnels [1]. Des mutations dites de classe I qui
affectent des récepteurs à activité tyrosine kinase (récepteur
FLT-3 dans 25-30 % des cas ou c-Kit dans 3-5 % des cas)
et/ou des protéines clés de la signalisation (N-Ras et K-Ras, dans
20 % des cas) conduisent à des signaux prolifératifs et de
survie cellulaire [2]. Elles sont classiquement associées à des
mutations de classe II impliquant des facteurs de transcription qui
interfèrent sur les processus de différenciation. Ainsi, les
cellules leucémiques présentent certaines voies de signalisation
intracellulaire constitutivement actives conduisant à une survie et
à une prolifération accrue (( figure 1 )). Les mécanismes
de transduction du signal impliquant les mitogen-activated protein
kinases (MAPK), les signal transducer and activator of
transcription (STAT3 et 5), le nuclear factor κB (NFκB) ou, comme
on va le voir plus en détail, les phospho-inositides 3-kinases
(PI3K) et Akt (PKB) sont souvent mis en jeux dans les LAM [2].
Voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR
Les PI3K, enzymes hétérodimèriques à activité lipide kinase,
composés d’une sous-unité régulatrice (p85) et d’une sous-unité
catalytique (p110), sont d’importants régulateurs de la croissance,
de la prolifération, de l’adhésion et de la survie cellulaire [3].
Ces enzymes sont regroupées en trois classes (I, II et III) selon
leur structure, leur spécificité de substrat et leur mécanisme de
régulation [3]. Classiquement, les récepteurs de facteurs de
croissance activés recrutent les PI3K de classe IA (PI3Kα, β
et δ) via les domaines SH2 de leur sous-unité régulatrice et
les activent. Ces « lipides kinases » catalysent alors la
conversion du phosphatidylinositol 4,5 bisphosphate en
phosphatidylinositol 3,4,5 trisphosphate (PIP3), un second messager
lipidique à l’origine du déclenchement de plusieurs relais de
signalisation intracellulaire. Le PIP3 permet entre autres le
recrutement membranaire des protéines kinases à domaine PH
(pleckstrin homology), 3-phosphoinositide-dependent-kinase-1 (PDK1)
et Akt. Akt est partiellement activé par phosphorylation sur le
résidu thréonine 308 dans le domaine catalytique par PDK1 mais son
activation complète requiert une deuxième phosphorylation (sérine
473) dans le motif hydrophobe, par une PDK2 dont l’identité reste
controversée à ce jour. Une fois activé, le proto-oncogène Akt va
réguler, par phosphorylation, de nombreuses cibles. La
sérine/thréonine kinase mTOR (mammalian target of rapamycin) est
notamment activée en aval d’Akt dans plusieurs modèles. En réponse
à des signaux prolifératifs tels que les cytokines ou les facteurs
de croissance, mTOR joue un rôle clé dans la régulation
traductionnelle de protéines impliquées dans le contrôle du cycle
cellulaire (p27, cycline D1, c-myc, VEGF ou HIF1α) [4, 5]. Pour ce
faire, mTOR active deux protéines majeures de l’induction de la
traduction protéique (( figure 1 )). Premièrement,
la protéine ribosomale p70S6K qui est impliquée dans la biogenèse
des ribosomes. Deuxièmement, mTOR phosphoryle 4EBP1 et induit la
dissociation de cet inhibiteur du facteur d’initiation de la
traduction eIF4E qui va alors pouvoir induire et augmenter la
traduction CAP-dépendante [4, 5].
Des travaux récents montrent que le module PI3K/Akt/mTOR est
anormalement activé dans 60 % des blastes leucémiques de
patients atteints de LAM [6, 7] et que la PI3Kδ est l’isoforme
majoritairement exprimée dans ces cellules [8]. L’activation de
mTOR fait appel à des mécanismes complexes. Akt contribue à activer
mTOR de manière directe en le phosphorylant sur le résidu sérine
2448. De plus, il a été montré récemment qu’Akt phosphoryle la
protéine tuberine (TSC2) du complexe suppresseur de tumeur
TSC1/TSC2 (tuberous sclerosis complex), ce qui induit la
déstabilisation et l’inactivation du complexe. TSC2 ne peut alors
plus exercer son activité de GAP (GTPase activating protein) envers
la petite protéine G Rheb (Ras homolog enriched in brain) qui, sous
forme liée au GTP, active mTOR par un mécanisme encore mal
caractérisé [4, 5]. Des inhibiteurs de PI3K inhibent l’activation
de mTOR dans les LAM mais la relative spécificité de ces
inhibiteurs ne permet pas d’écarter l’implication d’autres
mécanismes de régulation. Les mécanismes moléculaires conduisant à
l’activation de la voie PI3K/Akt et de la kinase mTOR dans les LAM
restent incomplètement définis. Dans ce contexte, il sera important
d’évaluer l’impact potentiel de l’activation de mTOR indépendante
de la PI3K qui pourrait faire intervenir le statut énergétique
(activation des kinases dépendantes de l’AMP lors d’une diminution
du ratio ATP/AMP) ou nutritionnel (niveau d’acides aminés) souvent
dérégulés dans les cancers [4].
Ciblage pharmacologique de mTOR dans les LAM
Des inhibiteurs sélectifs des isoformes de PI3K et d’Akt sont
actuellement en développement et, pour certains d’entre eux, en
évaluation préclinique [9]. Par contre, un inhibiteur de mTOR, la
rapamycine, produit de la bactérie Streptomyces hygroscopicus, est
utilisée en thérapeutique comme immunosuppresseur, en particulier
dans la prévention du rejet de greffe de rein. Cette molécule
suscite beaucoup d’intérêt actuellement pour ses propriétés
antiprolifératives. La rapamycine se complexe à son récepteur
intracellulaire (FKBP12) et cet hétérodimère se fixe sur mTOR,
inhibant ainsi de façon spécifique son activité kinase. Des données
récentes montrent que mTOR existe sous forme de deux complexes
multiprotéiques distincts, tant au niveau structurel que
fonctionnel. Le complexe GβL-mTOR-Raptor (regulatory associated
protein of TOR), appelé TORC1, contrôle la traduction protéique et
est sensible à la rapamycine. Par contre, le complexe
GβL-mTOR-rictor (rapamycin insensitive component of TOR), appelé
TORC2, pourrait être impliqué dans le contrôle de l’organisation du
cytosquelette et est insensible à la rapamycine [10].
Les blastes leucémiques présentant une activation soutenue du
relais PI3K/Akt/mTOR montrent une sensibilité très augmentée aux
inhibiteurs de ces kinases, en particulier à la rapamycine. Ainsi,
un traitement par la rapamycine : 1) empêche la
phosphorylation des deux cibles classiques de mTOR (p70S6 kinase et
4E-BP1), 2) inhibe la prolifération des progéniteurs leucémiques in
vitro, et 3) n’affecte que modérément les progéniteurs myéloïdes
normaux. In vitro, l’effet de la rapamycine est principalement
cytostatique. Ces résultats précliniques encourageants ont été à
l’origine d’un essai pilote qui a démontré l’intérêt de la
rapamycine dans le traitement des LAM du sujet âgé en impasse
thérapeutique [6]. Obtenus avec la rapamycine seule, ils ouvrent
des perspectives intéressantes, notamment l’utilisation de cette
molécule (ou de ses dérivés tels que le CCI779 ou le RAD001) en
association avec certains agents cytotoxiques utilisés en
chimiothérapie. Un travail récent montre un puissant effet
potentialisateur de la rapamycine sur la réponse des cellules de
LAM à l’étoposide [11].
Conclusions et perspectives
Les stratégies thérapeutiques ciblant spécifiquement des protéines
clés de la signalisation intracellulaire sont en développement
rapide et les inhibiteurs disponibles pour ce type de thérapies
sont en augmentation. Leur utilisation suppose de pouvoir
identifier rapidement les acteurs dérégulés chez chaque patient.
Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires contribuant
à activer de manière aberrante mTOR dans les LAM pourrait donc
permettre la mise à jour de nouvelles cibles thérapeutiques dans le
traitement de cette pathologie. Il est vraisemblable que des
stratégies thérapeutiques associant plusieurs inhibiteurs de
protéines clés de la signalisation dérégulées dans les LAM,
notamment de la voie PI3K/Akt/mTOR [5], devront être envisagées.
Mieux comprendre les mécanismes de résistance à la rapamycine qui
se font jour reste également un enjeu important ainsi que la mise
en évidence de marqueurs diagnostiques permettant de sélectionner
les patients susceptibles de bénéficier de ce traitement.
Références
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basis of leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program)
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Chicanne G, Dos Santos C, Mas VM, et al.
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Essential role of the p110 [delta] isoform in phosphoinositide
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Dennis PA. Handicaping the race to develop inhibitors of the
phosphoinositide 3-kinase/Akt/mammalian target of rapamycin
pathway. Clin Cancer Res 2006 ; 12 : 679-89.
10 Sarbassov DDD, et al. Rictor, a novel binding
partner of mTOR, defines a rapamycin-insensitive and
raptor-independent pathway that regulates the cytoskeleton. Curr
Biol 2004 ; 14 : 1296-302.
11 Xu Q, Thompson JE, Carroll M. mTOR regulates
cell survival after etoposide treatment in primary AML cells. Blood
2005 ; 106 : 4261-8.
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