ARTICLE
Auteur(s) : Thibault de La Motte Rouge, Patricia Pautier,
Anne-Sophie Hamy, Pierre Duvillard, Antoine Bruna, Damienne
Castaigne, Philippe Morice, Christine Haie-Meder, Catherine
Lhommé
Comité de gynécologie médicale, Institut Gustave Roussy, 39 rue
Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif Cedex
Article reçu le 2 Juin 2005, accepté le 6 Decembre 2005
Le cancer du col utérin est une pathologie touchant souvent la
femme jeune, avec un pic d’incidence à 40 ans et un âge médian
au diagnostic de 51 ans. Environ 3 400 nouveaux cancers sont
diagnostiqués chaque année en France [1]. Dans les pays les plus
riches, l’incidence diminue régulièrement, probablement par une
meilleure prise en charge préventive grâce aux frottis
systématiques de dépistage permettant la mise en évidence de
lésions prénéoplasiques. Par ailleurs, pour les lésions invasives,
le diagnostic est fait le plus souvent à un stade localisé, le
stade d’extension et l’atteinte ganglionnaire étant les principaux
facteurs pronostics. En dépit des progrès effectués, le cancer du
col utérin reste le cancer gynécologique le plus fréquent sur le
plan mondial avec une incidence de 470 000 cas par an [2] et
demeure de mauvais pronostic dans les pays les plus pauvres (pas de
dépistage, diagnostic à un stade évolué, difficulté d’accès aux
traitements).À un stade localisé, la chimiothérapie n’a pas de
place lors du traitement initial. En cas de tumeurs plus évoluées
(≥ IB2) [3], une chimiothérapie concomitante (le plus
souvent par cisplatine hebdomadaire) est associée à la
radiothérapie et à la curiethérapie (standard) [4]. Quelques
équipes proposent une chimiothérapie néoadjuvante avant
radiothérapie ou chirurgie. La place de la chimiothérapie est
prépondérante lorsque la tumeur est métastatique d’emblée ou en cas
de récidive ne pouvant bénéficier ni d’une chirurgie, ni d’une
radiothérapie.Au stade métastatique, dans l’immense majorité des
cas, la chimiothérapie n’a qu’un rôle purement palliatif. La notion
de régression tumorale est ici différente de celle de contrôle
tumoral. Il existe très peu de réponses complètes et les durées de
réponse et de survie sont courtes. Ainsi, avec le cisplatine
(médicament le plus actif), les durées des réponses sont de 4 à
6 mois et les durées des médianes de survie sont inférieures à
1 an. Les résultats des essais de phase II présentés sous forme de
taux de réponse sont parfois très encourageants, mais seules les
données sur la survie globale d’essais randomisés peuvent
permettent de conclure ou non à un bénéfice pour les patientes. Il
n’existe aucune étude de phase III ayant comparé le meilleur
protocole de chimiothérapie aux meilleurs soins palliatifs dans
cette indication.Les tumeurs métastatiques d’emblée sont rares.
L’efficacité des différentes molécules est par conséquent étudiée
principalement après échec du traitement initial, ce qui retentit
sur l’évaluation des nouvelles drogues. En effet, l’efficacité de
la chimiothérapie lors des rechutes (souvent situées en zones
préalablement irradiées) est inférieure à celle observée lors des
traitements initiaux [5-7]. Cela tient à plusieurs facteurs :
- – la vascularisation pelvienne est modifiée par le
traitement initial et la tumeur est mal vascularisée, ce qui gêne
l’accès des médicaments à son niveau, du moins à des doses
thérapeutiques ;
- – la tumeur est composée de cellules résistantes à la
radiothérapie qui sont également souvent chimiorésistantes ;
cela est encore plus vrai depuis que les patientes ayant une tumeur
de mauvais pronostic reçoivent également du platine dès le
traitement initial ;
- – les réserves médullaires sont diminuées après
radiothérapie pelvienne, ce qui augmente la toxicité hématologique
des drogues et/ou oblige à des réductions de doses ;
- – la fonction rénale peut être altérée en cas
d’hydronéphrose, ce qui gêne l’utilisation de médicaments
néphrotoxiques (comme le cisplatine) et l’administration des
drogues à élimination principalement rénale.
Par ailleurs, la répartition des cibles évaluées (situées ou non en
zone irradiée) est hétérogène selon les publications et n’est pas
toujours précisée. L’interprétation des résultats des essais et
leurs comparaisons entre eux sont de ce fait difficiles. Ainsi, une
malade ayant deux lésions dont l’une en zone préalablement irradiée
peut avoir une réponse dissociée (progression pelvienne et réponse
d’une métastase à distance), mais sera « déclarée » comme
ayant une maladie progressive du fait de la progression pelvienne.
Tumeurs épidermoïdes
Les tumeurs épidermoïdes représentent plus de 80 % des tumeurs
du col utérin. Bon nombre d’essais de phase II excluent les autres
types histologiques. Dans les autres essais incluant tous les types
histologiques de cancer du col de l’utérus, les cancers
épidermoïdes représentent la grande majorité des tumeurs. Dans les
études de phase III, une stratification en fonction de l’histologie
est prévue lorsque les critères d’inclusion ne limitent pas l’essai
aux tumeurs épidermoïdes. Par conséquent, les résultats publiés
(taux de réponse, survie) correspondent principalement à ceux des
tumeurs épidermoïdes.
Monochimiothérapies
Thigpen et al. [8] ont colligé dans leur revue, publiée en 2003, 58
cytotoxiques évalués en monochimiothérapie. Parmi eux, 18 sont dits
actifs car permettant d’obtenir un taux de réponse supérieur
à 15 % (tableau 1( Tableau 1
)).
Sels de platine
Le cisplatine est le médicament considéré comme étant le plus actif
dans les cancers du col utérin et comme la drogue de référence dans
les études randomisées. Les taux de réponse observés varient de 18
à 33 % et la médiane de survie est de 8 à 10 mois [9-17]
(tableau 2( Tableau 2 )). La question du
bénéfice réel en situation palliative se pose étant donné la
toxicité du cisplatine et son retentissement délétère sur la
qualité de vie des patientes (nausées, vomissements, neuropathies).
Aucune étude randomisée ne l’a comparé aux meilleurs soins
palliatifs. Cependant, deux protocoles donnent des arguments
indirects en faveur d’un bénéfice réel. Dans l’étude randomisée
comparant l’hydroxyurée (sans aucune efficacité et assimilée à un
placebo) à l’association cisplatine + méthotrexate, un gain de
survie globale significatif a été observé dans le second bras [18].
Par ailleurs, Chambers et al. [19] ont obtenu 67 %
d’amélioration des syndromes douloureux en rapport avec la tumeur
avec un protocole contenant du cisplatine, et ce malgré un taux de
réponse de 30 %. Cependant, il s’agit d’une étude datant de
plus de 10 ans et les progrès faits depuis en analgésie font
remettre en cause la pertinence actuelle de ces résultats.
Le cisplatine est actif à la dose de 50 mg/m2,
administré par voie intraveineuse, à un débit de 1 mg/minute,
toutes les 3 semaines [9-11]. Les taux de réponse sont
supérieurs en administrant 100 mg/m2 en un jour
[9], mais sans gain observé sur les survies sans récidive ou
globale et au prix d’une toxicité accrue. Ce gain sur les taux de
réponse n’est pas observé en perfusant 20 mg/m2
pendant 5 jours. La perfusion du cisplatine sur 24 heures
n’augmente pas les taux de réponse mais diminue la toxicité
digestive [11]. Au total, en dehors de l’association
radiochimiothérapie (RT-CT), l’administration toutes les
3 semaines de 50 à 100 mg/m2 de cisplatine est
le protocole utilisé actuellement.
Deux études ont évalué l’efficacité du carboplatine chez un
total de 175 patientes [20, 21]. Le taux de réponse cumulé est de
15 %, donc inférieur à celui du cisplatine (tableau 1). Dans
l’essai comparant carboplatine et iproplatine, le taux de réponse
observé avec l’iproplatine est inférieur (11 %) [21]. À noter
qu’il n’y a pas d’essai randomisé comparant cisplatine et
carboplatine dans cette indication. Il s’agit de comparaisons
rétrospectives d’essais de phase II dont certains sont anciens
(critères d’inclusion et modalités d’évaluation différents). Le
cisplatine reste actuellement le sel de platine de référence mais
la place du carboplatine n’est pas encore clairement définie. En
effet, sa moindre toxicité digestive, rénale et neurologique ainsi
que son administration en ambulatoire en font un candidat de choix
en termes de qualité de vie, point particulièrement important dans
cette indication. Par ailleurs, la dose prescrite est calculée
selon la fonction rénale (aire sous la courbe), ce qui permet de
l’administrer qu’il y ait eu ou non une obstruction rénale. De
plus, il peut être proposé en cas de neuropathie préexistante ou en
association à des médicaments neuro et/ou néphrotoxiques. En
revanche, sa toxicité principalement hématologique peut être un
frein à son utilisation après irradiation pelvienne, lorsque les
réserves médullaires sont altérées.
Le stade d’extension initial est l’un des facteurs pronostiques
les plus importants pour les cancers du col utérin, les récidives
et/ou les métastases secondaires survenant principalement en cas de
tumeurs initialement volumineuses ou localement évoluées. Pour ces
tumeurs, le traitement initial standard consiste actuellement en
une association RT-CT concomitante à base de platine. L’efficacité
du platine lors du traitement des rechutes ou des métastases n’a
pas été encore clairement définie après RT-CT concomitante
initiale. Peut-être faudrait-il raisonner comme pour les cancers de
l’ovaire en séparant les tumeurs résistantes des tumeurs sensibles
au platine selon la durée de l’intervalle libre entre la fin du
traitement initial et la rechute. À noter cependant que les doses
cumulées de platine administrées initialement sont relativement
basses.
Tableau 1 Cytotoxiques dont les taux de réponse publiés
sont supérieurs à 15 % [8]
|
Drogues
|
Nombre de patientes
|
Réponses (n)
|
Taux de réponse (%)
|
|
Agents alkylants
|
|
|
|
|
Cyclophosphamide
|
251
|
38
|
15
|
|
Chlorambucil
|
44
|
11
|
25
|
|
Dibromodulcitol
|
102
|
23
|
23
|
|
Galactitol
|
36
|
7
|
19
|
|
Ifosfamide
|
157
|
35
|
22
|
|
Melphalan
|
20
|
4
|
20
|
|
Métaux lourds
|
|
|
|
|
Carboplatine
|
175
|
27
|
15
|
|
Cisplatine
|
815
|
190
|
23
|
|
Antibiotiques
|
|
|
|
|
Doxorubicine
|
266
|
45
|
17
|
|
Antimétabolites
|
|
|
|
|
5-fluoro-uracile
|
142
|
29
|
20
|
|
Méthotrexate
|
96
|
17
|
18
|
|
Vinca-alcaloïdes
|
|
|
|
|
Vincristine
|
55
|
10
|
18
|
|
Vindésine
|
21
|
5
|
24
|
|
Vinorelbine
|
42
|
6
|
15
|
|
Autres
|
|
|
|
|
Irinotecan
|
55
|
13
|
24
|
|
Hexaméthylmélamine
|
64
|
12
|
19
|
|
Paclitaxel
|
52
|
9
|
17
|
|
Bléomycine
|
55
|
13
|
23
|
|
Topotécan
|
43
|
8
|
19
|
Tableau 2 Efficacité du cisplatine dans les cancers du
col utérin évolués ou en récidive
|
Protocoles
|
Nombre de patientes
|
Réponses (nb)
|
TR (%)
|
SSP (mois)
|
SG (mois)
|
|
SWOG (1987) [12]
|
|
|
|
|
|
|
CDDP 50 mg/m2
|
9
|
3
|
33
|
NP
|
17
|
|
CDDP 50 mg/m2 + mitomycine
|
51
|
13
|
25
|
NP
|
7
|
|
CDDP 50 mg/m2 + mitomycine + bléomycine
|
54
|
12
|
22
|
NP
|
6,9
|
|
GOG64 (1989) [11]
|
|
|
|
|
|
|
CDDP 50 mg/m2
|
164
|
28
|
17
|
NP
|
NP
|
|
CDDP 50 mg/m2 sur 24 h
|
156
|
28
|
18
|
NP
|
NP
|
|
GOG110 (1997) [13]
|
|
|
|
|
|
|
CDDP 50 mg/m2
|
140
|
25
|
18
|
3,2
|
8
|
|
CDDP 50 mg/m2 + dibromodulcitol
|
147
|
31
|
21
|
4,6
|
8,3
|
|
CDDP 50 mg/m2 + ifosfamide
|
151
|
47
|
31
|
3,5
|
7,3
|
|
GOG149 (2002) [14]
|
|
|
|
|
|
|
CDDP 50 mg/m2 + ifosfamide
|
146
|
47
|
32
|
4,6
|
8,5
|
|
CDDP 50 mg/m2 + ifosfamide + bléomycine
|
141
|
44
|
31
|
5,1
|
8,4
|
|
GOG169 (2004) [15]
|
|
|
|
|
|
|
CDDP 50 mg/m2
|
134
|
26
|
19
|
3
|
9
|
|
CDDP 50 mg/m2 + paclitaxel
135 mg/m2 sur 24 h
|
130
|
47
|
36
|
5
|
10
|
|
EORTC (2001) [16]
|
|
|
|
|
|
|
CDDP 50 mg/m2
|
143
|
37
|
25
|
4,5
|
9,3
|
|
CDDP 50 mg/m2 + eldésine + bléomycine +
mitomycine
|
144
|
63
|
42
|
5,3
|
10,1
|
|
GOG179 (2004) [17]
|
|
|
|
|
|
|
CDDP 50 mg/m2
|
139
|
|
13
|
2,9
|
7
|
|
CDDP 50 mg/m2 + topotecan
0,75 mg/m2 J1 → 3
|
135
|
|
27
|
4,6
|
9,2
|
Autres médicaments
Les taux de réponse observés avec les médicaments les plus anciens
et actifs sont rapportés dans le tableau 1. La bléomycine
(taux de réponse de 23 %) a été largement utilisée dans les
protocoles de polychimiothérapie du fait de son action synergique
avec certains cytotoxiques. L’ifosfamide a aussi été très utilisé.
En cumulant les données de 157 patientes, le taux de réponse est de
22 %. Il est nettement plus élevé chez les patientes naïves de
chimiothérapie (35 à 50 %) qu’en deuxième ligne (8 %),
dans les deux cas après échec de la radiothérapie [8].
Des résultats intéressants ont été rapportés avec les
cytotoxiques d’utilisation plus récente (paclitaxel, docétaxel,
topotécan, vinorelbine, irinotecan, gemcitabine) [22-34] (tableau
3( Tableau 3 )). Différentes doses et
différents schémas d’administration ont été testés. L’utilisation
de drogues administrées per os peut être une alternative
intéressante pour cette chimiothérapie, dans la majorité des cas,
palliative. Cependant, les taux de réponse rapportés pour la
capécitabine restent modestes dans les études de phases II :
de 9 % à 17 % selon les publications [34, 35]. D’autres
essais de phase II en cours continuent d’évaluer des drogues
nouvelles (permetrexed disodique) ou de nouveaux schémas
d’administration (topotécan hebdomadaire).
L’arrivée de ces nouveaux médicaments laisse espérer le
développement de nouvelles associations plus actives.
Tableau 3 Essais de phase I ou II évaluant en
monochimiothérapie l’efficacité de certaines drogues plus
récentes
|
Auteurs
|
Années
|
Drogues
|
Doses (mg/m2)
|
N
|
RP (%)
|
RC (%)
|
TR (%) RP + RC
|
|
McGuire [23]
|
1996
|
Paclitaxel 24 h
|
170
|
52
|
13
|
4
|
17
|
|
Kudelka [24]
|
1996
|
Paclitaxel 3 h G-CSF
|
250
|
22
|
23
|
0
|
23
|
|
Kudelka [25]
|
1996
|
Docétaxel
|
100
|
18
|
13
|
0
|
13
|
|
Verschraegen [26]
|
1997
|
Irinotécan hebdomadaire
|
125
|
42
|
1
|
20
|
21
|
|
Lhommé [27]
|
1999
|
Irinotécan
|
350
|
55
|
3
|
20
|
23
|
|
Noda [28]
|
1996
|
Topotécan
|
1,2
|
29
|
18
|
0
|
18
|
|
Goedhals [29]
|
1996
|
Gemcitabine hebdomadaire
|
1250
|
45
|
11
|
0
|
11
|
|
Schilder [30]
|
2000
|
Gemcitabine hebdomadaire
|
800
|
24
|
8
|
0
|
8
|
|
Morris [31]
|
1998
|
Vinorelbine hebdomadaire
|
30
|
35
|
14
|
4
|
18
|
|
Lhommé [32]
|
2000
|
Vinorelbine hebdomadaire
|
30
|
46
|
17
|
0
|
17
|
|
Chauvergne [33]
|
1993
|
Pirarubicine
|
20
|
31
|
19*
|
12*
|
31*
|
|
Moiseyenko [34]
|
2001
|
Capecitabine
|
2500
|
24
|
8
|
8
|
16
|
Polychimiothérapies
Essais de phases II
L’existence de nombreuses drogues actives, ayant des mécanismes
d’action et des profils de toxicités différents, a fait réaliser de
multiples essais de phase II d’associations. Les résultats de
certains d’entre eux sont présentés dans le tableau 4( Tableau 4 ). Il s’agit souvent de protocoles non
réservés aux tumeurs épidermoïdes, ayant inclus peu de malades,
dans des situations tumorales différentes et souvent non décrites
dans les articles : récidives ou métastases, chimiothérapie
première ou non, maladie située en zone irradiée ou non, tous ces
éléments entrant en ligne de compte pour interpréter les résultats.
Une augmentation notable des taux de réponse a souvent été
constatée (> 45 %), mais au prix d’un accroissement de la
toxicité. L’association cisplatine-ifosfamide permet d’obtenir des
taux de réponse élevés, principalement chez les patientes n’ayant
pas reçu de radiothérapie au préalable [8]. Il lui est parfois
associé une troisième molécule : la bléomycine (initialement
taux de réponse très intéressants mais bénéfice non retrouvé dans
les études ultérieures de phase II ou III) ou le paclitaxel sans ou
avec G-CSF ; les taux de réponse rapportés sont ici de 15 à
76 % et la toxicité de ce protocole est principalement
hématologique (91 % de myélotoxicité de grade 3 ou 4) sans
G-CSF et neurologique (44 %) avec G-CSF [36, 37]. Aucune étude
de phase III n’a à ce jour confirmé cette efficacité en termes de
survie.
Les études de phase II associant le cisplatine (ou parfois le
carboplatine) à des molécules plus récentes (vinorelbine,
paclitaxel, irinotecan) rapportent des taux de réponse élevés
(respectivement de 48, 46 et 66 %), mais au prix d’une
toxicité accrue : neurologique (principalement avec la
vinorelbine et le paclitaxel administré sur 3 heures) et dans
tous les cas hématologique (plus importante avec l’irinotecan),
nécessitant pour certaines associations le recours aux facteurs de
croissance [38]. Les essais associant carboplatine + paclitaxel
rapportent des taux de réponse très intéressants (72 et 60 %),
mais la survie sans progression n’est que de 7 mois pour
Mickiewicz [39] et la médiane de survie de 17 mois pour Sit
[40]. Les reculs sont encore insuffisants pour évaluer l’impact sur
les taux de survie d’autres nouvelles associations : sel de
platine + irinotécan [41] ou + gemcitabine [42]. L’utilisation
d’une chimiothérapie associant la capecitabine (voie orale) au
cisplatine entraîne des taux de réponses (56 %) équivalents à
ceux d’autres essais de phases II d’association [43]. Un essai de
phase II du National Cancer Institute (NCI) associant
l’oxaliplatine et le paclitaxel est en cours aux États-Unis. Au
total, ces résultats sont prometteurs, mais apportent-ils dans ce
contexte palliatif un réel bénéfice aux patientes ?
Tableau 4 Essais de phase II de polychimiothérapie
|
Références
|
Protocoles
|
N
|
TR (%)
|
Durées moyennes des réponses (mois)
|
Principales toxicités
|
|
Zanetta (1999) [36]
|
CDDP 75 mg/m2 J1 (50 mg/m2
patientes irradiées au préalable) paclitaxel
175 mg/m2 J1 sur 3h ifosfamide
5 g/m2 J1
|
45
|
76
|
NP
|
Hématologique
|
|
Mickiewicz (2001) [39]
|
paclitaxel 175 mg/m2 J1 sur 3h carboplatine AUC 5
J1
|
43
|
72
|
NP
|
Hématologique
|
|
Neurotoxicité
|
|
Chitaparanux (2003) [41]
|
CDDP 60 mg/m2 J1 irinotécan
60 mg/m2 J1,8,15
|
30
|
66
|
6,1
|
Hématologique
|
|
Insuffisance rénale
|
|
Diarrhée
|
|
Benjapibal (2003) [43]
|
CDDP 50 mg/m2 J1 Capecitabine
2 000 mg/m2 J1 → J14
|
14
|
56
|
NP
|
Hématologique
|
|
Syndrome main-pied
|
|
Mucite
|
|
Rose (1999) [47]
|
CDDP 75 mg/m2 J2 paclitaxel
135 mg/m2 sur 24 h J1
|
47
|
46
|
NP
|
Hématologique
|
|
Sepsis (2 décès)
|
|
Weiss (1990) [48]
|
CDDP 100 mg/m2 J1 + 5FU 1 000 mg/m2
J1 → J4
|
52
|
28
|
NP
|
Nausées/vomissements
|
|
Hématologique
|
|
Mucite
|
|
Ramm (1992) [49]
|
CDDP 50 mg/m2 J1 ifosfamide 5 g/m2
J1 bléomycine 30 mg J1
|
24
|
15
|
NP
|
Hématologique
|
|
Insuffisance rénale
|
|
Nausées/Vomissements
|
|
Gebbia (2002) [50]
|
CDDP 80 mg/m2 J1 vinorelbine
25 mg/m2 J1,8
|
42
|
48
|
NP
|
Hématologique
|
|
Neurotoxicité
|
|
Burnett (2000) [51]
|
CDDP 50 mg/m2 J1 gemcitabine
1 250 mg/m2 J1,8
|
19
|
41
|
1,8
|
Hématologique
|
|
Digestive
|
|
Chauvergne (1993) [52]
|
CDDP 80 mg/m2 J3 bléomycine
10 mg/m2 J1 → J3 mitomycine
10 mg/m2 J1 VP-16 100 mg/m2 J1 →
J3
|
60
|
78 non prétraitées 39 prétraitées
|
3,8
|
Nausées/vomissements
|
|
Hématologique
|
|
Fibrose pulmonaire (un décès)
|
|
Verschraegen (2001) [53]
|
doxo liposomale 40 mg/m2 J1 carboplatine AUC 5
J1
|
37
|
38
|
6,2
|
Hématologique
|
|
Nausées/Vomissements
|
|
Mucite
|
|
Fiorica (2002) [54]
|
CDDP 50 mg/m2 J1 topotécan
0,75 mg/m2 J1 → J3
|
35
|
28
|
5
|
Hématologique
|
|
Tiersten (2004) [55]
|
topotécan 1 mg/m2 J1 → J5 paclitaxel
175 mg/m2 J1 sur 3h
|
15
|
54
|
NP
|
Hématologique
|
|
Neurotoxicité
|
|
Diarrhée
|
Cisplatine seul ou associé ?
Les résultats souvent prometteurs des essais de phase II de
polychimiothérapie contenant du cisplatine ont conduit à la mise en
place d’études randomisées les comparant le plus souvent au
cisplatine seul (tableau 2). Les taux de réponse sont ici souvent
supérieurs dans les bras utilisant une polychimiothérapie (avec
parfois un faible bénéfice en survie sans récidive) mais, jusqu’à
récemment, aucun protocole n’avait permis d’obtenir un gain en
survie globale, les toxicités étaient toujours supérieures avec les
associations, et ce parfois de façon très importante. L’ajout d’une
troisième drogue ne semble pas avoir d’impact positif dans les
associations testées, par exemple cisplatine + ifosfamide ±
bléomycine [14].
Des essais de phase III plus récents ont évalué l’ajout des
nouvelles drogues au cisplatine seul. Dans l’étude 169 du
Gynecologic Oncology Group (GOG), malgré l’augmentation
significative des taux de réponse (36 versus 19 %) et de la
survie sans récidive (4,8 versus 2,8 mois), il n’a pas été
observé de gain de survie globale en ajoutant le paclitaxel
(135 mg/m2 sur 24 heures) au cisplatine. La
toxicité hématologique et l’alopécie sont plus sévères dans le bras
contenant du paclitaxel [15]. Cependant, une amélioration de la
qualité de vie a été rapportée pour les patientes ayant une réponse
(complète ou partielle) dans le bras contenant du paclitaxel. À
signaler les résultats très prometteurs de l’essai 179 du GOG [17]
comparant cisplatine (50 mg/m2 toutes les
3 semaines, 146 patientes), cisplatine (même protocole) +
topotécan (0,75 mg/m2 J1-J3, 148 patientes) et
méthotrexate + vinblastine + adriamycine + cisplatine (MVAC), le
bras ayant été fermé pour toxicité trop importante après
l’inclusion de 63 patientes. Les premières présentations des
résultats montrent un gain significatif en faveur de l’association
contenant du topotecan en termes non seulement de TR (13 versus
27 %) et de survie sans récidive (2,9 versus 4,6 mois),
mais aussi de survie globale (7,0 versus 9,2 mois, p = 0,015).
Les résultats sont meilleurs pour le groupe de patientes n’ayant
pas reçu de cisplatine au préalable et traitées par l’association
cisplatine + topotécan. Il faut souligner que le taux de réponse
est particulièrement bas dans le bras comportant du cisplatine seul
(13 %). Cependant, il s’agit actuellement de la seule étude
ayant montré un bénéfice réel en termes de survie globale d’une
association contenant du cisplatine par rapport au cisplatine seul.
Le gain au niveau des taux de réponse existe, que les patientes
aient reçu ou non au préalable du cisplatine. La toxicité de
l’association est principalement hématologique (8 % de
neutropénies fébriles contre 16 %).
Enfin, il serait intéressant d’évaluer l’efficacité de
l’association carboplatine + paclitaxel étant donné les résultats
observés lors des études de phase II citées plus haut et son profil
de toxicité plus favorable que celui de l’association cisplatine +
paclitaxel (comme cela a bien été démontré dans les cancers de
l’ovaire).
Adénocarcinomes
Les adénocarcinomes représentent 10 à 18 % des cancers
invasifs du col utérin [7]. Peu d’études ont rapporté les résultats
de la chimiothérapie uniquement sur ces tumeurs et il ne s’agit que
d’études de phase II. Seuls le cisplatine et le paclitaxel
induisent des taux de réponse supérieurs à 15 %
(respectivement 20 et 31 %) [8].
Thérapeutiques ciblées
Un autre axe de recherche actuel concerne les médicaments non
cytotoxiques. Les résultats sont encore très préliminaires. Pour
les inhibiteurs tyrosine-kinases du REGF (récepteur à l’epidermal
growth factor), aucune réponse n’a été observée avec le gefitinib
(inhibiteur du REGF) à la dose de 500 mg/j dans un essai de
phase II [44]. Une étude est en cours avec une autre molécule de la
même famille thérapeutique (erlotinib). Encore peu de données sont
disponibles concernant les anti-angiogéniques et les inhibiteurs
Cox2. Différents essais en cours (GOG) évaluent l’efficacité
d’anticorps monoclonaux pouvant bloquer la croissance tumorale,
soit seuls (RAV12, bevacizumab), soit associés au cisplatine
(cetuximab). Un essai de phase II testant l’efficacité du
bortezomib (inhibiteur du protéasome) associé à l’irinotecan est en
cours à l’hôpital Providence de Rhode Island, aux États-Unis.
Chimiohyperthermie
L’hyperthermie augmente la cytotoxicité du carboplatine in vitro.
Un essai de phase II chez des patientes ayant une récidive et/ou
des métastases a étudié l’efficacité et la toxicité d’une
hyperthermie du corps entier (80 minutes de préchauffage, 60
minutes à 41,8 °C, 30 minutes de refroidissement)
associée à une injection de carboplatine (AUC 6) tous les
28 jours [45]. Les résultats sont décevants. En effet, le taux
de réponse est de 33 % et la survie médiane de 7,8 mois,
ce qui n’est pas différent des résultats observés dans les essais
de phase II avec du carboplatine seul. De plus, la procédure est
complexe puisqu’elle nécessite une anesthésie générale et la
toxicité est importante : 2 patientes ont souffert d’une
insuffisance rénale sévère par nécrose tubulaire aiguë. La toxicité
hématologique est également notable avec 61 % de thrombopénies
de grades 3 ou 4. La plupart des patientes ont été transfusées en
culots globulaires. Cette stratégie ne doit donc pas être proposée
dans l’état actuel des connaissances.
Immunothérapie
Alors que la chimiothérapie cible directement la cellule tumorale,
l’immunothérapie vise à modifier la relation entre le système
immunitaire et la tumeur. L’immunothérapie par vaccination est
surtout étudiée pour le traitement préventif de l’infection par le
papillomavirus humain (HPV). L’induction d’une réponse immune
spécifique contre le HPV permettrait de réduire l’incidence des
cancers du col utérin. Au stade métastatique, les seules données
existantes dans la littérature concernent l’immunothérapie
cellulaire. L’injection de cellules dendritiques a pour but de
recruter des cellules T naïves et de réorienter la réponse
immunitaire contre la tumeur. Il a été rapporté une réponse
clinique chez une femme traitée par injection de cellules
dendritiques pour un adénocarcinome du col utérin avec des
métastases pulmonaires et des épanchements pleuraux bilatéraux
[46]. Le traitement administré reposait sur plusieurs injections
par voie sous-cutanée de 3 à 5 millions de cellules
dendritiques préparées au préalable avec l’oncoprotéine HPV18-E7
(protéine inhibant l’activité des gènes suppresseurs de tumeur p53
et Rb). La réponse immune était stimulée par l’injection
concomitante d’interleukine 2 (IL2) à faible dose (1 million
d’unités/m2 par jour pendant 3 jours). Les 5
premières injections ont été répétées tous les 10 à 14 jours
puis les suivantes ont été effectuées à des intervalles de 30 à
60 jours. Peu d’effets secondaires ont été notés :
essentiellement une induration au site d’injection et un syndrome
grippal modéré au moment de l’administration d’IL2. Une réponse
immunitaire spécifique contre l’antigène HPV et contre les cellules
tumorales a été observée chez la patiente. Les tomodensitométries
thoraciques n’ont pas montré de progression tumorale pendant
13 mois. Des cavités se sont développées au sein de la
majorité des lésions secondaires. Les biopsies guidées sous scanner
ont montré une fibrose associée à une infiltration par des
macrophages, mais sans cellules tumorales viables. La patiente a
malheureusement rechuté 20 mois plus tard et est décédée
23 mois après l’initiation du traitement [46]. Cette approche
apparaît cependant prometteuse.
Une approche un peu différente est évaluée dans un essai de
phase II, multicentrique, de traitement des cancers du col utérin
en rechute précoce à l’aide de peptides longs immunogènes dérivés
des protéines E6 et E7 du papillomavirus de type 16 à l’institut
Curie, Paris.
Conclusion
Il n’existe pas de protocole standard de polychimiothérapie par le
traitement des cancers du col utérin évolués ou lors des récidives.
Le cisplatine seul (50-100 mg/m2, toutes les
3 semaines) semble être la meilleure proposition actuellement
(médicament le plus actif, toxicité acceptable). Le schéma
50 mg/m2, toutes les 3 semaines, semble avoir
le meilleur index thérapeutique et sert de bras de référence dans
la plupart des essais de phase III. Il n’existe pas d’effet-dose
pour le cisplatine et l’augmentation des posologies ne fait
qu’accroître la toxicité. Les réponses sont très rarement complètes
et le plus souvent de courte durée. Seule l’association du
topotécan au cisplatine a montré, dans une seule étude, une
augmentation de la survie, au prix d’une majoration de la toxicité.
En cas de résultats positifs avec d’autres associations, les
toxicités observées et la qualité de vie des malades devraient être
des éléments décisionnels thérapeutiques particulièrement
importants dans cette situation palliative, où il faut
particulièrement privilégier la qualité de vie des patientes. Les
futures études devront également évaluer la qualité de vie et le
soulagement de la douleur de façon à avoir une vision globale du
bénéfice éventuellement apporté aux malades. Le rôle éventuel des
médicaments non cytotoxiques reste à déterminer. Nous n’avons pas
de données suffisantes actuellement pour récuser la reprise du
platine en cas de rechute après radiochimiothérapie initiale à base
de platine. Cependant, le choix d’une autre molécule paraît licite
en cas de poursuite évolutive initiale ou de rechute précoce
(intervalle libre court < 6 mois) en dehors des zones
irradiées.
Lorsque la récidive est située dans une zone préalablement
irradiée, les taux de réponse sont particulièrement bas et il ne
s’agit que de réponses partielles [47]. Cela incite à ne pas
proposer une chimiothérapie, sauf chez une patiente informée qui en
fait la demande.
Ces dernières années, un certain nombre de nouveaux médicaments
(cytotoxiques ou non) ont été testés seuls puis, pour certains,
associés au platine. Certains semblent apporter un bénéfice réel,
mais un recul plus important est nécessaire avant de pouvoir
conclure formellement. Un protocole est actuellement en cours au
sein du GOG (GOG0204) comparant cisplatine
(50 mg/m2) + paclitaxel, cisplatine + gemcitabine,
cisplatine + topotécan et cisplatine + vinorelbine. Si les
résultats bénéfiques en situation palliative se confirment,
l’introduction de ces nouvelles drogues lors du traitement initial
fera espérer une amélioration des résultats thérapeutiques par une
réduction des taux de métastases secondaires et/ou de rechutes
locales, en cas de facteurs de mauvais pronostic.
L’immunothérapie dirigée contre l’HPV est une des voies de
recherche thérapeutique prometteuse dans le traitement du cancer du
col utérin.
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