Publiée dans la revue : Bulletin du Cancer. Mai 2004. Volume 91Number 5,

Auteur(s) : Stéphane Vignot

L’utilisation de thérapies ciblées anti‐EGFR se développe pour la prise en charge des cancers du poumon non à petites cellules avancés. Après des résultats encourageants en phases I et II [1], deux phases III (Intact 1 en Europe, Intact 2 aux États‐Unis) ont été lancées pour tester l’association du gefitinib (ZD1839, Iressa^®) avec la chimiothérapie en première ligne de traitement. Les patients inclus étaient atteints de cancer pulmonaire non à petites cellules (dont une moitié d’adénocarcinomes dans les deux études), de stade III non opérable ou stade IV. Trois bras de randomisation étaient considérés : le placebo et deux doses de gefitinib.

	Chimiothérapie (J1 ∓ J21)	3 bras de randomisation	Effectif	Réf.
Intact 1	CDDP 80 mg\m² J1 Gemcitabine 1 250 mg\m² J1, J8	placebo gefinitib 250 mg\j gefitinib 500 mg\j	1 093 patients	[2]
Intact 2	Paclitaxel 225 mg\m² J1 Carboplatine AUC6 J1	placebo gefinitib 250 mg\j gefitinib 500 mg\j	1 037 patients	[3]

Dans les deux études, 6 cycles de chimiothérapie étaient programmés avec poursuite du gefitinib jusqu’à progression. L’objectif primaire était la survie globale. Au terme du suivi, aucune différence significative n’est observée entre les différents bras de chacune des études, non seulement en survie globale mais également en taux de réponse ou en temps jusqu’à progression. L’absence de bénéfice de l’association du gefitinib à la chimiothérapie n’est pas due à d’éventuelles diminutions de doses de chimiothérapie dans les groupes gefitinib puisque le profil de toxicité de l’association reste favorable avec respect de la dose‐intensité en cytotoxiques. Au‐delà de ces résultats, différents axes sont à l’étude dans le développement des thérapies ciblées anti‐EGFR. Une sélection des tumeurs à traiter par anti‐EGFR reste à établir. La mesure de l’expression tumorale d’EGFR par immunohistochimie s’avère non satisfaisante en ne montrant pas de corrélation avec le taux de réponse au gefitinib, mais d’autres approches peuvent toutefois être envisagées : travaux sur les carcinomes bronchio‐alvéolaires (sous‐type histologique où le gefitinib permet l’obtention de réponses importantes [4]), étude de l’expression d’autres molécules de la voie EGFR (en particulier, rôle de PTEN dans la résistance au gefitinib [5]) ou études génomiques à la recherche d’une éventuelle signature moléculaire signant la résistance ou la sensibilité au gefitinib. L’utilisation des anti‐EGFR pour restaurer la chimiosensibilité après acquisition de résistance représente une autre voie de recherche à la fois en étude préclinique et en clinique [6]. Les études Intact posent également une question de stratégie : les molécules anti‐EGFR doivent‐elles être utilisées en première ligne ou dans un schéma de maintenance après chimiothérapie ? Dans l’étude Intact 2, il semble y avoir un bénéfice en survie à la poursuite du gefitinib après chimiothérapie dans le sous‐groupe des adénocarcinomes : (p ∓ 0,05) en considérant la dose 250 mg\j versus placebo (sous réserve d’une analyse de sous‐groupe non planifiée) [3]. Enfin, la chimioprévention reste un domaine d’étude en développement. L’exploration de ces différentes pistes de développement pourrait permettre aux thérapies anti‐EGFR de rebondir après les résultats négatifs des études Intact.

Références

1 . Le Guen Y, Sabatier L, Le Chevalier T, Soria JC. Thérapeutiques moléculaires ciblées en cancérologie bronchique. Bull Cancer 2003 ; 90 : 1055‐61.

2 . Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non‐small‐cell lung cancer : a phase III trial : Intact 1. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 777‐84.

3 . Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non‐small‐cell lung cancer : a phase III trial : Intact 2. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 785‐94.

4 . Miller VA, Kris MG, Shah N, et al. Bronchioloalveolar pathologic subtype and smoking history predict sensitivity to gefitinib in advanced non‐small‐cell lung cancer. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 1103‐9.

5 . She QB, Solit D, Basso A, Moasser MM. Resistance to gefitinib in PTEN‐null HER‐overexpressing tumor cells can be overcome through restoration of PTEN function or pharmacologic modulation of constitutive phosphatidylinositol 3’‐kinase\Akt pathway signaling. Clin Cancer Res 2003 ; 9 : 4340‐6.

6 . Kurata T, Tamura K, Kaneda H, et al. Effect of re‐treatment with gefitinib (Iressa’, ZD1839) after acquisition of resistance. Ann Oncol 2004 ; 15 : 173‐4.

Figure 1.