Auteur(s) : Alain Jacquemin‐Sablon
La régulation de l’apoptose, dont la complexité n’a pas fini de
nous surprendre [1], est une des plaques tournantes du contrôle à
la fois de la tumorigenèse et de la sensibilité à la
chimiothérapie. C’est ainsi que l’activation de la
phosphatidylinositol‐3‐OH kinase (PI(3)K), en réponse à la
stimulation de récepteurs de facteurs de croissance, est exemplaire
de ces situations où un effet anti‐apoptotique est associé au
développement tumoral et à la résistance à différents agents
anticancéreux. Cet effet de l’activation de la PI(3)K sur
l’apoptose est médié par l’activation de Akt, un gène régulateur de
l’apoptose, codant une protéine kinase et activé dans beaucoup de
cancers [2]. Cependant, les mécanismes par lesquels Akt relaie
l’activation de la PI(3)K vers l’apotose sont restés obscurs
jusqu’à présent. Le contrôle de la survie cellulaire par Akt met en
cause un réseau complexe de réactions, impliquant au moins sept
voies de signalisation en aval d’Akt, chacune comportant plusieurs
étapes. L’une de ces voies fait intervenir l’enzyme mTOR, une
sérine\thréonine kinase impliquée dans le contrôle de la
traduction. Dans un article récent [3], Wendel et al.
montrent que l’inhibition de mTOR par un inhibiteur spécifique, la
rapamycine, sensibilise les cellules tumorales à la chimiothérapie.
Cette observation est le point de départ d’une étude qui permet
aujourd’hui de comprendre au moins l’un des mécanismes essentiels
de la fonction anti‐apoptotique de Akt. Pour déterminer comment Akt
influence en même temps la tumorigenèse et la sensibilité aux
drogues, Wendel et al. ont comparé les effets d’un mutant
constitutivement activé de Akt et ceux du gène anti‐apoptotique
Bcl2 sur les propriétés de lymphomes des cellules B de souris
(figure 1). Les cellules souches
hématopoiétiques Eµ‐Myc, isolées de foie fétal, ont été transduites
avec des vecteurs rétroviraux exprimant soit Akt, soit Bcl2. Les
lymphomes, surexprimant l’un ou l’autre gène, transplantés dans la
souris, ont été utilisés comme modèle pour mesurer les effets de
ces gènes sur la croissance tumorale et sur la sensibilité à la
chimiothérapie. Les lymphomes Akt sont résistants à différents
agents anticancéreux, tels que le cyclophosphamide ou la
doxorubicine, lorsque ces molécules sont utilisées seules. La
rapamycine par elle‐même n’a pratiquement pas d’effet
chimiothérapeutique. En revanche, en combinaison avec le
cyclophosphamide et la doxorubicine, elle potentialise de façon
remarquable l’activité de ces agents. Cette potentialisation n’est
observée que dans les lymphomes Akt, conformément à ce que l’on
attend de la spécificité de la rapamycine vis‐à‐vis de mTOR. Ces
expériences confirment donc le rôle central de mTOR dans la
signalisation déclenchée par l’activation de Akt. Parmi les
substrats de la kinase mTOR, la S6 kinase a été particulièrement
étudiée parce que l’on sait depuis longtemps qu’un niveau de
phosphorylation élevé de la protéine ribosomale S6 est une
propriété générale des cellules cancéreuses. Une autre cible
importante de mTOR est la protéine 4E‐BP1, qui est un régulateur
négatif du facteur eIF‐4E, lui‐même un régulateur de la traduction
et un inhibiteur de l’apoptose. C’est en agissant sur ces
régulateurs de la synthèse de protéines nécessaires à la croissance
que Akt pourrait avoir un effet tumorigène. En effet, dans les
lymphomes dépendant de Akt, la rapamycine inhibe la phosphorylation
de la protéine S6 et l’activation de eIF‐4E, établissant ainsi un
lien entre les effets de Akt sur la progression tumorale et sur la
chimiorésistance. Les auteurs sont donc amenés à l’hypothèse que
eIF‐4E pourrait jouer un rôle central dans la transmission du
signal déclenché par l’activation de Akt. Des lymphomes
surexprimant eIF‐4E ont alors été produits par transfection du gène
codant ce facteur. Ils se révèlent chimiorésistants, comme les
lymphomes dépendant de Akt, mais cette chimiorésistance n’est pas
levée par la rapamycine, ce qui est attendu puisque eIF‐4E se situe
en aval de mTOR dans la voie de signalisation étudiée. En
conclusion, cet article démontre que, in vivo, la voie de
signalisation déclenchée par l’activation de Akt, et passant par
mTOR, est largement impliquée à la fois dans la progression
tumorale et dans la résistance aux drogues. Dans les lymphomes Akt
décrits dans cet article, Akt se comporte comme un gène purement
anti‐apoptotique, tout à fait similaire à p53. Lorsqu’on restaure
in vivo l’induction de l’apoptose par la rapamycine, on
restaure aussi la sensibilité des cellules tumorales aux agents
anticancéreux. Les conséquences de ce travail dans le domaine de la
pharmacologie du cancer sont évidentes. L’effet potentialisateur de
la rapamycine sur différents agents anticancéreux permet de
concevoir de nouvelles formes de combinaisons thérapeutiques,
associant à des agents conventionnels un effecteur capable de
potentialiser leur action sur un type de tumeur particulier (ici
les tumeurs dans lesquelles Akt est activé). Des essais
thérapeutiques sont en cours. Enfin, les résultats de Wendel et
al. suggèrent que les effets de Akt, tant sur la croissance
tumorale que sur la sensibilité aux drogues, résulteraient de son
action sur eIF‐4E, entraînant une dérégulation de la traduction,
peut‐être par une altération du recrutement de messagers pro‐ et
anti‐apoptotiques vers les polysomes. Cela implique que les
inhibiteurs de la traduction, d’une façon générale, peuvent
constituer une nouvelle classe d’agents chimiosensibilisants, voire
même constituer de nouvelles cibles thérapeutiques. Cette
conclusion s’inscrit dans la même perspective que les études
tendant à montrer actuellement le rôle des facteurs régulateurs de
l’épissage en tant qu’effecteurs et cibles pharmacologiques dans le
traitement des cancers [4].
Références
1 . Ségal‐Bendirdjian E, Hillion J, Belmokhtar CA.
Actualités sur les voies de signalisation de l’apoptose :
nouvelles cibles de la chimiothérapie. Bull Cancer
2003 ; 90 : 9‐17,
2 . Bénard J. Phosphorylation de p27 par Akt, ou comment
piéger un inhibiteur nucléaire de cycline dans le cytoplasme de
cellules cancéreuses mammaires. Bull Cancer 2002 ;
89 : 1003‐4.
3 . Wendel HG, de Stanchina E, Fridman JS, Malina A, Ray S,
Kogan S, et al. Survival signalling by Akt and eIF‐4E in
oncogenesis and cancer therapy. Nature 2004 ;
428 : 332‐7.
4 . Jeanteur P. La topoisomérase I au cœur de l’épissage
alternatif. Bull Cancer 2003 ; 90 : 1033‐4.
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