ARTICLE
Auteur(s) :, David Azria1,2,*,
Abderrahim Zouhair3, Antoine Serre1, Claire
Lemanski1, Maurice Schneider4, Mahmut
Ozsahin3, Jean-Bernard Dubois1, Éric
Lartigau5
1Département d’oncologie-radiothérapie
2Laboratoire d’immunociblage des tumeurs et ingénierie
des anticorps, EMI0227, CRLC Val d’Aurelle-Paul Lamarque, Rue croix
verte, 34298 Montpellier Cedex 05
3Service de radio-oncologie, Centre hospitalier
universitaire Vaudois, Lausanne, 1011, Suisse
4Département d’oncologie médicale, Centre
Antoine-Lacassagne, 06000 Nice
5Département d’oncologie radiothérapie, Centre
Oscar-Lambret, 59020 Lille
Article reçu le 26 Octobre 2004, accepté le 28 Février 2005
Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) présentent,
tous stades confondus, un pronostic de 50 % de survie à
5 ans. Ce taux est obtenu au prix d’un traitement lourd
comprenant radiothérapie, chimiothérapie et/ou chirurgie. La
fréquence de l’anémie est très forte dans ce contexte, surtout si
le traitement comporte une chimiothérapie à base d’un sel de
platine [1-3]. Cette anémie, d’origine multifactorielle, est
responsable de symptômes fonctionnels diminuant la qualité de vie
des patients [4, 5]. Plus spécifiquement dans les cancers des VADS
(et ceux du col utérin), l’anémie associée ou non à l’hypoxie
tissulaire (tumorale) est clairement un facteur de mauvais
pronostic sur le contrôle tumoral après traitement par
radiothérapie externe [6-8].Dans ce contexte, la correction de
l’anémie semble donc nécessaire avec des moyens essentiellement
représentés par les transfusions de concentrés érythrocytaires et,
plus récemment, par les érythropoïétines recombinantes humaines
(rHuEPO). La transfusion favorise ainsi une élévation rapide du
chiffre d’hémoglobine et donc une amélioration rapide des signes
cliniques d’anémie dans les situations d’urgence alors que la
rHuEPO permet d’obtenir une aire sous la courbe du taux
d’hémoglobine beaucoup plus importante.Le but de cet article est de
montrer, dans une première partie, l’impact pronostique de l’anémie
(et/ou de l’hypoxie tumorale) dans les cancers des VADS et de
détailler, secondairement, les intérêts et les inconvénients de sa
correction en association avec la chimiothérapie et la
radiothérapie.
Hypoxie tumorale et anémie : corrélation discutée dans les
cancers des VADS
Thomlinson et Gray [9, 10] ont décrit pour la première fois
l’organisation de tumeurs bronchiques en « corde »,
correspondant à une nécrose hyaline centrale, entourée de tissus
viables, à une distance d’environ 100 μm des capillaires
(hypoxie chronique). Les variations intratumorales de la pression
partielle en oxygène (pO2) sont secondaires à cette
hypoxie chronique associée à un phénomène plus paroxystique
correspondant à une vasoconstriction transitoire des capillaires.
Ces phénomènes ont été décrits dans d’autres lésions tumorales
solides, notamment les cancers des VADS [11, 12]. Les conséquences
de la présence de zones hypoxiques intratumorales sont diverses et
de mieux en mieux connues :
- – augmentation de l’instabilité génétique des cellules
tumorales avec pression de sélection de clones cellulaires à faible
potentiel apoptotique et à haut potentiel métastatique
[13-15] ;
- – induction de l’expression de plusieurs cytokines
angiogéniques (vascular endothelial growth factor ou VEGF,
fibroblast growth factor ou bFGF, interleukine 8 ou IL8, tumor
necrosis factor α ou TNFα) stimulant la prolifération, la migration
et la différenciation des cellules endothéliales permettent le
développement d’une néovascularisation tumorale [16]. Avec la
croissance tumorale, les zones hypoxiques augmentent de même que
les signaux angiogènes participant au développement métastatique
[17]. Les néovaisseaux formés ne présentent pas les caractères de
vaisseaux sains (récepteurs aux agents vasoactifs) et ne permettent
pas d’établir une perfusion tissulaire correcte, notamment du fait
de pressions interstitielles élevées [18] ;
- – induction du facteur transcriptionnel HIF1 (hypoxia
inducible-factor 1), régulé par la concentration en oxygène et
impliqué dans l’activité de transcription du gène de
l’érythropoïétine [19, 20] ;
- – induction de mécanismes de résistances cellulaires
vis-à-vis des traitements conventionnels de radiothérapie ou de
chimiothérapie anticancéreuse [21-23]. In vitro, l’hypoxie diminue
la radiosensibilité tumorale pour la plupart des types cellulaires
et quel que soit le niveau de dose [10, 24]. L’hypoxie favorise le
développement de populations p53 mutées plus résistantes aux
traitements cytotoxiques [14, 25]. Elle entraîne également une
inhibition de la prolifération cellulaire par accumulation des
cellules en phase G0 du cycle cellulaire et diminue
l’efficacité des agents cytotoxiques [26]. De plus, ces cellules,
en phase non proliférante, restent viables et pourraient donc
potentiellement être sources d’échec thérapeutique [27].
En pratique clinique, cette hypoxie tumorale est prise en compte
théoriquement mais sa mesure exacte est très peu répandue du fait
de difficultés essentiellement techniques. Pourtant, certaines des
méthodes modernes de mesure de la pression partielle en oxygène
dans les tissus (polarographie) ont permis de chiffrer le degré
d’hypoxie dans les tumeurs et de mettre en évidence la variabilité
de la pO2[12, 28, 29] avec une diminution de ses valeurs
(inférieures à 10 mmHg) retrouvée dans les zones nécrotiques. De
plus, comme nous l’avons décrit précédemment, l’hypoxie tumorale
est un facteur prédictif majeur de réponse à un traitement de
radiothérapie, ce qui justifie l’intérêt que portent les cliniciens
à ce phénomène. C’est pour cela qu’une méthode de mesure fiable et
rapide de cette hypoxie tumorale était nécessaire. Par dépit, les
cliniciens ont rapidement utilisé le taux d’hémoglobine permettant
une approximation indirecte de cette hypoxie tumorale. Bien que la
physiopathologie de l’anémie en cancérologie ORL soit multiple, il
semble que le taux d’hémoglobine circulant soit le plus adapté pour
estimer l’hypoxie tumorale. Les premières corrélations entre le
taux d’hémoglobine et la pression partielle en oxygène dans les
tissus ont été récemment publiées. Ainsi, pour les tumeurs des
VADS, un taux d’hémoglobine inférieur à 110 g/L entraîne une
pO2 médiane basse et un taux élevé de valeurs hypoxiques
[30] (( figure 1 )).
En parallèle avec les phénomènes d’hypoxie tumorale ou de
manière indépendante, le rôle de l’anémie sur le contrôle local des
tumeurs des VADS a été largement publié [6-8, 31-39]. Dans
certaines études [8, 34, 35, 39], un impact sur la survie a
également été retrouvé avec des survies significativement plus
faibles dans les sous-groupes de patients présentant une anémie
avant le début du traitement. L’indépendance de ce facteur sur la
survie est discutée car il semble en effet que l’anémie soit plus
souvent rencontrée chez des patients ayant un cancer évolué. Dans
l’essai Gortec 94-01 comparant la chimio-radiothérapie concomitante
à la radiothérapie exclusive des carcinomes de l’oropharynx, un
taux d’hémoglobine inférieur à 125 g/L était retrouvée plus
fréquemment chez les patients atteints d’un cancer de stade IV que
de stade III. Néanmoins, de très nombreuses études ont démontré de
façon rétrospective que, à stade tumoral égal, y compris pour des
tumeurs laryngées de stade I, l’anémie (< 125 g/L)
était le facteur pronostique le plus puissant sur la survie globale
(probabilité de décès à 2 ans multipliée par 10), la survie
sans maladie (× 6), et le contrôle locorégional (× 7) [40].
Nous avons récemment montré l’effet péjoratif de la chute du
taux d’hémoglobine (différence entre le taux initial et le taux
postopératoire) sur la probabilité de survie sans maladie chez 79
patients opérés et irradiés de manière accélérée selon le protocole
Dahanca 6 et 7 [41-43]. Les données de cette étude sont présentées
dans la ( figure 2 ). Les
survies sans maladie à 2 ans étaient de 71 ± 6 % et de 41
± 13 % lorsque la chute du taux d’hémoglobine était
respectivement inférieure ou supérieure à 38 g/L (p =
0,01).
L’ensemble de ces données justifie les essais de correction de
l’anémie en association avec les traitements anticancéreux
conventionnels de radiothérapie et/ou de chimiothérapie. Les
différents moyens et les principaux résultats sont présentés dans
le chapitre suivant.
Correction de l’anémie dans les cancers des VADS : verses
et controverses
Les méthodes de correction de l’anémie dans les cancers des VADS
sont principalement représentées (en excluant les correcteurs de
l’hypoxie tissulaire) par les transfusions de concentrés
érythrocytaires et, plus récemment, par l’érythropoïétine
recombinante humaine (rHuEPO).
Ainsi, l’anémie a été corrigée traditionnellement par la
transfusion sanguine avant l’irradiation des cancers des VADS.
Malgré son effet sur l’augmentation du taux d’hémoglobine, aucun
effet significatif n’a été constaté en termes de contrôle local ou
de survie [1]. Overgaard et al. ont évalué, dans un essai
randomisé, les effets d’un radiosensibilisateur (le nimorazole) et
de la correction de l’anémie par des transfusions sanguines chez
des patients atteints d’un cancer des VADS [44]. Une corrélation
statistiquement significative entre le taux d’hémoglobine initial
et le contrôle local a ainsi pu être mise en évidence. Par contre,
aucune différence sur le contrôle local n’a pu être montrée entre
les patients transfusés (39 %) ou non (35 %). Certaines
explications ont été avancées dont une croissance tumorale qui
débuterait avant l’irradiation. Les auteurs préconisent ainsi
d’augmenter progressivement le taux d’hémoglobine pendant la
radiothérapie et de stratifier, dans les futurs essais randomisés,
les patients selon leur taux d’hémoglobine initial.
Intérêts et limites des facteurs de croissance
érythrocytaires
L’impact de l’érythropoïétine recombinante humaine (rHuEPO) sur
l’amélioration de la qualité de vie n’est plus discuté [45, 46]. De
plus, l’utilisation de la rHuEPO dans le traitement de l’anémie est
apparue comme une nouvelle alternative thérapeutique capable
d’augmenter graduellement la concentration d’hémoglobine durant la
radiothérapie à la différence de la transfusion sanguine [47, 48].
Enfin, et quel que soit le type de chimiothérapie (avec ou sans
sels de platine), le taux de réponse totale et le niveau moyen
d’hémoglobine sont significativement augmentés sous rHuEPO,
réduisant généralement le nombre de transfusions [49-52].
Jusqu’à ce jour, l’utilisation de cette molécule dans un but
anticancéreux était limitée par l’absence de données sur certains
paramètres. Ainsi, la corrélation entre la correction, la
concentration d’hémoglobine circulante et la concentration
intratumorale en oxygène reste discutée (cf. chapitre précédent).
De plus, la dissociation active du couple O2-hémoglobine
en fonction des variations de pO2 entre le sang et les
tissus sains n’a pas été confirmée en clinique humaine. Aussi, la
présence ou non de récepteurs aux érythropoïétines sur les cellules
cancéreuses ainsi que leur rôle dans la progression tumorale
semblent se confirmer [53-55]. Enfin, les tumeurs solides
s’adaptent à leur environnement et notamment à l’hypoxie, d’autant
plus qu’il existe des troubles importants de la vascularisation
tumorale secondaires à des pressions interstitielles très élevées
localement.
Blackwell et al. [56] ont montré, par contre, un effet positif
de la rHuEPO sur l’oxygénation tumorale indépendamment de son
influence sur l’hémoglobine. De plus, à l’échelle d’un individu
ayant une tumeur solide, la signification de la présence de
récepteur membranaire à l’EPO est inconnue tant sur le plan
pronostique que thérapeutique.
C’est dans ce contexte général que différents essais cliniques
ont évalué la rHuEPO comme agent antitumoral dans les cancers des
VADS.
Henke et al. ont randomisé 50 patients (porteurs d’un cancer des
VADS ou du col utérin) en quatre groupes (rHuEPO 150
U/kg/semaine IV, rHuEPO 300 U/kg/semaine IV, rHuEPO 150
U/kg/semaine SC et un groupe sans traitement). La rHuEPO a été
administrée associée à un traitement martial. La tolérance a été
acceptable si ce n’est quelques rares réactions cutanées au site
d’injection. L’hémoglobine a augmenté de 0,7 g/dL/semaine chez
les patients traités par la rHuEPO avec une corrélation
significative entre l’augmentation du taux d’hémoglobine et le
contrôle local [57].
Glaser et al. ont évalué 191 patients porteurs d’un cancer
localisé au niveau de la cavité buccale et/ou de l’oropharynx, de
stade initial T2-4, N0-3, M0 avec un taux d’hémoglobine
préthérapeutique inférieur à 125 g/L [58]. Le traitement
comportait une combinaison de radiothérapie externe (dose totale 50
Gy) et de chimiothérapie (mitomycine C et 5-fluoro-uracile) suivie
d’une chirurgie à la 10e semaine. La rHuEPO a été
administrée à la dose de 150 U/kg SC, 3 fois/semaine jusqu’au jour
de la chirurgie mais seulement aux 57 derniers patients de l’étude
(entre 1996 et 1998) du fait de l’indisponibilité de la
rHuEPO avant 1996. La dose pouvait être doublée si l’augmentation
d’hémoglobine hebdomadaire était inférieure à 0,3 g/dL. Dans
cette étude, aucune substitution en fer n’a été prescrite. La
réponse pathologique complète après traitement néoadjuvant a été de
63 % dans le groupe rHuEPO contre 27 % dans le groupe
sans rHuEPO. La survie à 2 ans était significativement
supérieure dans le bras rHuEPO (93 % contre 62 %, p <
0,01). C’est la première étude à montrer une efficacité de la
rHuEPO en association à la radio-chimiothérapie néoadjuvante dans
les cancers des VADS. Les différences des réponses pathologiques
complètes et de survie à 2 ans sont en faveur du groupe des
patients anémiques traités par rHuEPO mais le taux de réponse
pathologique chez les patients anémiques sans rHuEPO est
extrêmement faible.
Récemment, la publication de Henke et al. [55] a présenté des
résultats négatifs concernant la survie des patients traités par
rHuEPO. Cette étude a randomisé 351 patients, porteurs d’un
carcinome épidermoïde localisé au niveau de la cavité orale, de
l’oropharynx, de l’hypopharynx ou du larynx. Le taux d’hémoglobine
à l’inclusion était inférieur à 120 g/L chez la femme et
inférieur à 130 g/L chez l’homme. Pour être éligibles les
patients devaient recevoir une radiothérapie externe curative
postopératoire ou exclusive. Cet essai a été construit selon une
étude de phase III multicentrique, randomisée et en double aveugle
contre placebo. Les patients étaient stratifiés par type de
résection et de radiothérapie : type 0 (radiothérapie
postopératoire avec résection complète), type 1 (radiothérapie
postopératoire avec résection incomplète R1 ou R2), type
3 (radiothérapie exclusive). Dans un des deux bras de l’étude
(180 patients), l’époétine β (300 UI/kg SC, 3 fois/semaine) était
commencée 10-14 jours avant le début de la radiothérapie avec
arrêt dès que l’hémoglobine avait atteint 14 g/dL chez la
femme, 15 g/dL chez l’homme ou en cas d’augmentation
supérieure à 2 g/dL en une semaine, ou à la fin de
l’irradiation. L’autre groupe de 171 patients a reçu un placebo en
sous-cutané selon les mêmes modalités. Une substitution
hebdomadaire IV de fer était programmée (per os si la saturation à
la transferrine était inférieure à 25 %). Aucun patient
n’a reçu de chimiothérapie. Le critère principal de jugement était
la survie sans progression locorégionale des patients recevant de
la rHuEPO comparée à celle du groupe placebo. Le tableau 1( Tableau 1 ) résume les principales
caractéristiques des patients de l’étude en fonction des deux bras
de traitements.
Les résultats de cette étude ont été surprenants dans la mesure
où, malgré l’augmentation du taux d’hémoglobine, les différents
paramètres analysés, à savoir la survie sans progression
locorégionale, l’intervalle de temps jusqu’à progression et la
survie globale, étaient inférieurs dans le bras expérimental. Les
risques relatifs de progression et de décès étaient respectivement
de 1,69 (1,16-2,47, p = 0,0007) et de 1,22 (1,05-1,84, p = 0,02) en
défaveur du bras de traitement par la rHuEPO. Cette différence
était surtout nette pour les patients en situation de résection
incomplète ou traités par irradiation exclusive. Bien que les
différentes localisations tumorales n’aient pas été stratifiées
initialement, les cancers de l’hypopharynx ont présenté une survie
sans progression locorégionale dans le groupe rHuEPO inférieure à
celle du groupe placebo. Ces données n’ont pas été retrouvées pour
les autres localisations tumorales.
Malgré l’existence de nombreux facteurs de confusion (tableau 2(
Tableau 2 )), cette étude pose un
certain nombre de questions [59]. L’injection intraveineuse de fer
représente un risque d’activation tumorale connu pour les tumeurs
hématopoïétiques, mais non démontré sur les carcinomes. De plus,
l’éventualité d’un effet activateur de l’érythropoïétine sur les
cellules cancéreuses pourrait faire partie intégrante du processus
de transformation maligne. En effet, la fixation in vitro de
l’érythropoïétine à son récepteur sur les cellules cancéreuses
(dont l’expression est favorisée par l’hypoxie) induit une cascade
activatrice de la prolifération cellulaire contribuant à la survie
des tumeurs solides en condition d’hypoxie. Le blocage des
récepteurs à l’érythropoïétine par des antagonistes semble inhiber
la néoangiogenèse et la survie des cellules tumorales [54]. La
fonctionnalité des récepteurs membranaires de l’érythropoïétine
doit encore être confirmée chez l’homme afin de permettre de
sélectionner les patients anémiques susceptibles ou non de recevoir
de l’érythropoïétine en fonction de la surexpression de ces
récepteurs. Aucune étude clinique n’ayant démontré de manière
formelle l’intérêt de l’utilisation de la rHuEPO sur la survie,
celle-ci doit probablement être évitée chez des patients non
anémiques et rediscutée en situation curative (en association avec
la radiothérapie) dans le cadre d’études cliniques utilisant de
nouveaux marqueurs d’expression de la sensibilité cellulaire aux
variations d’oxygénation de leur environnement (récepteurs à
l’érythropoïétine, expression de HIF1, synthèse VEGF…) [59].
Les Standards, Options et Recommandations ont publié récemment
leurs conclusions [60] confirmant qu’il n’y a pas actuellement
d’attitude standard et que la rHuEPO n’est pas actuellement une
option thérapeutique dans les tumeurs des VADS traitées par
radiothérapie seule. Il est recommandé d’inclure les patients
anémiques dans les essais cliniques en cours et de préciser
l’impact éventuel en termes de contrôle local et de survie.
Très récemment, au congrès de l’Astro 2004, les résultats
préliminaires de l’essai RTOG 99-03 ont été rapportés par Machtay
et al. [61]. L’objectif principal de cette étude prospective
randomisée était d’établir si l’administration concomitante de la
rHuEPO à la radiothérapie améliore le contrôle locorégional des
cancers des VADS non opérables. Cent quarante-huit patients ont été
randomisés entre radiothérapie et radiothérapie + rHuEPO (40 000 U)
hebdomadaire SC commencée 7 à 10 jours avant le début de la
radiothérapie. Les taux d’hémoglobine préthérapeutiques se
situaient entre 90 et 135 g/L (90 et 125 g/L pour les
femmes). Une stratification a été initialement prévue sur le stade
tumoral initial, l’utilisation ou non de chimiothérapie, le taux
initial d’hémoglobine et le sexe. La radiothérapie a été délivrée à
la dose totale de 66 à 72 Gy.
L’analyse intermédiaire a été effectuée sur 135 patients
évaluables avec un suivi médian de 12 mois. Le taux
d’hémoglobine a été amélioré de 15,9 g/L dans le bras rHuEPO
et a diminué de 1,9 g/L dans le bras témoin (p = 0,0001). Par
contre, aucun avantage significatif antitumoral de la rHuEPO n’a
été mis en évidence. De plus, l’essai a été stoppé à mi-course car
l’analyse intermédiaire montrait que la survie globale était
inférieure (mais non significativement) dans le bras rHuEPO et
qu’il y avait seulement 5 % de chances qu’il soit positif si
on le terminait. Un seul événement thrombovasculaire (embolie
pulmonaire) a été directement attribué à la rHuEPO. Le tableau 3(
Tableau 3 ) résume les résultats de
cette étude en fonction des deux bras.
Tableau 1 Principales caractéristiques cliniques des
patients inclus dans l’étude de Henke et al. [55]
|
Caractéristiques cliniques
|
Bras époiétine β
|
Bras placebo
|
|
n/180* (%)
|
n/171* (%)
|
|
Sexe masculin
|
158 (88)
|
145/171 (85)
|
|
Fumeur
|
118 (66)
|
91/171 (53)
|
|
Hypopharynx**
|
40 (22)
|
43 (25)
|
|
Stade III
|
37 (21)
|
46 (27)
|
|
Stade IV
|
135 (75)
|
123 (72)
|
|
Patients en rechute
|
18 (10)
|
13 (8)
|
Tableau 2 Principaux facteurs de confusion de l’étude
de Henke et al. [55]
|
Facteurs de confusion
|
|
Inhérents aux caractéristiques cliniques
|
|
Pas de stratification en fonction des localisations tumorales
(48 % de larynx-hypopharynx) et des patients initialement
opérés ou non
|
|
Les taux médians d’hémoglobine à l’inclusion étaient de
118 g/L (69-146) dans le bras placebo et de 117 g/L
(8,5-144) dans le bras rHuEPO
|
|
Le taux d’hémoglobine après 9 semaines de radiothérapie était
élevé (129 ± 19 g/L) dans le bras placebo et très élevé dans
le bras rHuEPO (154 ± 17 g/L)
|
|
66 % de patients toujours tabagiques dans le bras rHuEPO
contre 53 % dans le bras placebo (pas d’analyse
statistique)
|
|
Inhérents à l’étude ou au traitement
|
|
Taux d’inclusion faibles : en moyenne 3,8 patients/an et par
centre (351 patients inclus en 4 ans de 1997 à 2001 par 23
centres)
|
|
Le critère principal de jugement était la survie sans progression
locorégionale avec une progression définie par une augmentation de
la taille tumorale de plus de 25 %. Cette définition est
inadaptée en situation postopératoire
|
|
Les doses de la rHuEPO administrées pendant toute la durée du
traitement étaient le double de la dose habituellement
prescrite
|
|
Aucune précision sur le nombre de transfusions dans les deux
bras
|
|
Analyse très succincte du type de progression dans chaque bras, des
interruptions de traitement et des causes de décès (34 % des
décès ont une cause autre que cancérologique)
|
Tableau 3 Résultats préliminaires de l’essai RTOG 99-03
[61]
|
Nombre de patients
|
Taux de réponse complète
|
Contrôle locorégional à 1 an
|
Survie sans progression à 1 an
|
Survie globale à 1 an
|
|
Radiothérapie
|
68
|
75 %
|
70 %
|
65 %
|
81 %
|
|
Radiothérapie + rHuEPO
|
67
|
73 %
|
63 %
|
60 %
|
70 %
|
|
p
|
-
|
0,85
|
0,74
|
0,65
|
0,89
|
- Hazard ratio
- (intervalle de confiance à 95 %)
|
-
|
-
|
|
|
|
Conclusion
Les tumeurs possèdent des zones mal oxygénées en raison notamment
d’une néovascularisation imparfaite. Cette hypoxie tumorale est un
facteur de résistance aux traitements cytotoxiques. Il est donc
nécessaire de prendre en compte tous les facteurs pouvant
participer à l’oxygénation tumorale, au premier rang desquels
figure le taux d’hémoglobine.
Dans les cancers des VADS, il semble exister une corrélation
entre l’hypoxie tumorale et l’anémie. Celle-ci est également un
critère de mauvais pronostic et de résistance aux traitements
anticancéreux. Les moyens de correction de l’anémie sont surtout
représentés par la transfusion de concentrés érythrocytaires (avec
un rôle uniquement symptomatique démontré) et la rHuEPO. Son impact
sur l’augmentation du taux d’hémoglobine et sur l’amélioration de
qualité de vie est clairement démontré. Par contre, de nombreuses
interrogations restent posées sur son rôle bénéfique ou délétère en
tant que traitement curatif anticancéreux. Des essais cliniques
méthodologiquement corrects doivent être élaborés pour répondre à
ces questions.
Références
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