Auteur(s) : Jean-Philippe Spano, Jacques Olivier Bay
Le protéasome, ou ubiquitine protéasome, est un complexe
enzymatique multicatalytique, présent dans toutes les cellules
eucaryotes, dont le rôle principal est la dégradation de protéines
qui interviennent dans la régulation du cycle cellulaire (telles
que P53, P21 et P27). Ainsi, un grand nombre de protéines
intracellulaires peuvent être des substrats pour le protéasome, en
particulier celles impliquées dans l’apoptose, l’angiogenèse, la
transcription de facteurs de croissance, la production de
récepteurs de facteurs de croissance et de molécules de
signalisation [1]. Au total, un défaut de régulation de ces
protéines-clés peut stimuler la prolifération cellulaire, la
croissance tumorale, l’angiogenèse et favoriser la survenue de
métastases. Ainsi, l’inhibition du protéasome a requis depuis ces
dernières années une très grande attention comme cible potentielle
de nouvelles thérapies ciblées.
Le bortezomib ou Velcade® (initialement appelé PS-341)
est le premier inhibiteur sélectif de protéasome à avoir bénéficié
d’un développement clinique. Un des principaux substrats du
protéasome est le facteur de transcription NFκB, surexprimé dans
certains modèles tumoraux comme le myélome, entraînant des
mécanismes de résistance aux agents cytotoxiques. C’est
particulièrement dans le myélome que le bortezomib a démontré son
importante activité en préclinique [2] mais également en clinique,
lui permettant d’avoir une autorisation accélérée par la Federal
Drug Administration (FDA) et une AMM européenne chez des patients
atteints de myélome multiple largement prétraités [3]. Si son
avenir semble également prometteur dans les tumeurs solides, c’est
pour l’instant en hématologie qu’il réalise une nouvelle approche
thérapeutique extrêmement encourageante. Outre le myélome multiple,
de nouvelles perspectives semblent s’ouvrir pour certains
lymphomes, comme le démontrent deux récentes publications dans le
Journal of Clinical Oncology, relatant l’efficacité et la
tolérance du bortezomib chez des patients atteints de lymphome
malin non hodgkinien (de phénotype B ou du manteau, en rechute ou
réfractaire aux traitements standard, sans limitation du nombre de
lignes de traitements reçues antérieurement). Cela a été observé
dans des modèles précliniques [4] mais aussi au cours d’études de
phase I [5].
Dans l’étude de Goy et al. [6], parmi les 60 patients
traités, 33 présentaient un lymphome du manteau et 27 un
lymphome de phénotype B. Douze (41 %) des
29 patients atteints de lymphome du manteau et évaluables ont
présenté une réponse objective dont 6 avec une réponse complète. Le
temps médian jusqu’à la progression n’a toujours pas été atteint
après un suivi médian de 9,3 mois (1,4-24 mois). Quatre
(19 %) des 21 patients atteints de lymphome de phénotype
B et évaluables ont eu une réponse objective dont un patient
atteint de lymphome lymphocytique à petite cellule qui a bénéficié
d’une réponse complète. Les principales toxicités de grade 3 ont
consisté en une thrombopénie (47 %), une asthénie (13 %),
une neutropénie (10 %) et une neuropathie périphérique
(5 %). Aucun décès toxique n’a été rapporté.
Dans l’autre étude menée par O’Connor et al. [7],
26 patients atteints de lymphome de faible grade et de
phénotype B ou du manteau ont été inclus. Vingt-quatre ont pu être
évalués et le taux de réponse objective globale a été de 58 %,
dont 1 réponse complète, 1 réponse complète non confirmée
et 4 réponses partielles parmi les patients atteints de
lymphome folliculaire avec des durées de réponse s’étalant de 3 à
24 mois. Pour les patients atteints de lymphome du manteau,
1 réponse complète non confirmée, 4 réponses partielles
et 4 stabilisations de la maladie ont été obtenues. Pour l’un
des patients, le bortezomib a permis de maintenir une rémission
pendant 19 mois. Le traitement a été dans l’ensemble bien
toléré. Un seul patient a présenté une neutropénie de grade 4 et
les toxicités de grade 3 les plus fréquentes ont porté sur la
lymphopénie (n = 14 patients) et la thrombopénie
(n = 7 patients).
Au total, ces deux études démontrent objectivement que le
bortezomib, premier inhibiteur sélectif du protéasome utilisé en
clinique, peut être administré avec sécurité chez des patients
atteints de lymphomes malins non hodgkiniens en rechute ou
résistants aux traitements standard, habituellement caractérisés
par un mauvais pronostic [8]. Les seules toxicités limitantes
restent la neuropathie et la thrombopénie. Le bortezomib, en
montrant ainsi une activité encourageante et durable chez ces
patients, devrait permettre prochainement le démarrage de nouveaux
essais cliniques, en première ligne, en monothérapie ou en
association avec des chimiothérapies conventionnelles ou d’autres
thérapies ciblées. Les résultats d’études précliniques suggèrent
effectivement une synergie d’action entre ces différents agents
[9].
Références
1. Park DJ, Lenz HJ. The role of proteasome
inhibitors in solid tumors. Ann Med 2004 ; 36 :
296-303.
2. Hideshima T, Richardson P, Chauhan D, et
al. The proteasome inhibitor PS-341 inhibits growth,
induces apoptosis, and overcomes drug resistance in human multiple
myeloma cells. Cancer Res 2001 ; 61 : 3071-6.
3. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et
al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory
myeloma. N Engl J Med 2003 ; 348 : 2609-17.
4. Pham L, Tamayo A, Lo P, et al. Anti-tumor
activity of the proteasome inhibitor PS-341 in mantle cell
lymphoma B cells. Blood 2001 ; 98 [abstract
1945].
5. Orlowski RZ, Stinchcombe TE, Mitchell BS, et
al. Phase I trial of the proteasome inhibitor PS-341 in
patients with refractory hematologic malignancies. J Clin
Oncol 2002 ; 20 : 4420-7.
6. Goy A, Younes A, McLaughlin P, et al.
Phase II study of proteasome inhibitor bortezomib in relapsed or
refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol
2005 ; 23 : 667-75.
7. O’Connor OA, Wright J, Moskowitz C, et al.
Phase II clinical experience with the novel proteasome inhibitor
bortezomib in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma and
mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2005 : 23 :
676-84.
8. Bosly A. Treatment of relapses in agressive
non Hodgkin’s lymphoma. Bull Cancer 2004 ; 91 :
E261-73.
9. Richardson P. Clinical update :
proteasome inhibitors in hematologic malignancies. Cancer Treat
Rev 2003 ; 29 : 33-9.
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