Clinical Practice Guidelines 2004. Standards, Options and Recommendations for the management of patient with adenocarcinoma of the stomach: radiotherapy (therapeutic evaluation)

ARTICLE

Auteur(s) :, Marc Ychou^a1, Guillaume Gory-Delabaere^a2, Pierre Blanc^a3, Lise Bosquet^a2, Jacqueline Duffour^a1, Marc Giovannini^a4, François Guillemin^a5, Claire Lemanski^a1, Frédéric Marchal^a5, Bruno Masson^a1, Yacine Merrouche^a6, Geneviève Monges^a4, Antoine Adenis^b7, Jean-François Bosset^b8, Olivier Bouché^b9, Thierry Conroy^b5, Denis Pezet^b10, Jean-Pierre Triboulet^b11

¹Centre Val d’Aurelle, Montpellier
²FNCLCC, Paris
³CHU Saint-Éloi, Montpellier
⁴Institut Paoli-Calmette, Marseille
⁵Centre Alexis-Vautrin, Vandœuvre-lès-Nancy
⁶Institut de Cancérologie de la Loire, Saint-Étienne
⁷Centre Oscar Lambret, Lille
⁸CHU Hôpital Jean-Minjoz, Besançon
⁹CHR Hôpital Robert-Debré, Reims
¹⁰CHU, Hôtel-Dieu, Clermont-Ferrand
¹¹CHRU, Hôpital Huriez, Lille

Le programme SOR de recommandations pour la pratique clinique

Contexte

Il s’agit d’un travail coopératif national des Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC) avec la participation active d’experts des secteurs public et privé et de sociétés savantes.

Objectifs

Les changements organisationnels qui pourraient être nécessaires pour appliquer les recommandations ne sont pas abordés dans les SOR. Ils doivent faire l’objet d’une discussion au niveau locorégional, notamment au sein des réseaux de soins en cancérologie.

Les Standards, Options et Recommandations ne concernent pas l’évaluation des stratégies de dépistage.

Les considérations médico-économiques ne sont pas abordées dans les SOR.

Méthodes

Méthode d’élaboration et d’actualisation

Méthode de veille technologique et scientifique

Participation des groupes concernés

Les opinions et les préférences des patients ne sont pas actuellement intégrées. Une méthode pour assurer la prise en compte de l’avis des patients est en cours de développement.

Publication et diffusion des documents SOR

• – de rapport intégral présentant l’ensemble des références bibliographiques, leur analyse et les conclusions sur lesquelles se basent les recommandations pour la pratique clinique établies ;
• – de rapport abrégé présentant uniquement les recommandations pour la pratique clinique ;
• – d’arbres de décision.

Ces outils ont pour objectif de permettre une meilleure diffusion des recommandations pour la pratique clinique, afin d’optimiser leur application.

Les SOR sont publiés sous format papier et sont accessibles gratuitement sur Internet (http://www.fnclcc.fr).

La liste d’information des SOR permet d’alerter régulièrement sur les documents SOR (http://www.fnclcc.fr/fr/sor/specialiste/liste_de_diffusion.php).

Définitions des Standards, Options et Recommandations et des niveaux de preuve

Le niveau de preuve est fonction du type et de la qualité des études disponibles ainsi que de la cohérence ou non de leurs résultats ; il est explicitement spécifié pour chacune des méthodes/interventions considérées (pour plus de détails, cf. Méthodologie de développement des SOR [1, 2]).

Les Standards, Options et Recommandations

Options : Interventions pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, par la majorité. Les options sont toujours accompagnées de recommandations.

Recommandations : Elles ont pour but, lorsqu’il existe plusieurs options, de hiérarchiser ces options en fonction du niveau de preuve. Les recommandations permettent également aux experts d’exprimer des jugements et des choix concernant notamment des situations d’exception et indications spécifiques ainsi que l’inclusion des patients dans des essais thérapeutiques.

Les niveaux de preuve

Niveau B : Il existe des preuves « de qualité correcte » : essais randomisés (B1) ou études prospectives ou rétrospectives (B2). Les résultats de ces études sont cohérents dans l’ensemble.

Niveau C : Les études disponibles sont critiquables d’un point de vue méthodologique ou leurs résultats ne sont pas cohérents dans l’ensemble.

Niveau D : Il n’existe pas de données ou seulement des séries de cas.

Accord d’experts : Il n’existe pas de données pour la méthode concernée mais l’ensemble des experts est unanime.

Partenariat scientifique, conflits d’intérêts, sources de financement et remerciements

Partenariat scientifique

Conflits d’intérêts

Propriété intellectuelle

Sources de financement

Remerciements

Responsabilités

Introduction

Définition du cancer de l’estomac

Définition du cancer du cardia

Définition de l’adénocarcinome superficiel de l’estomac

Définition de la linite plastique de l’estomac

Fréquence

L’incidence en France était estimée en 2000 à 9,3/100 000 habitants chez l’homme et 3,4/100 000 habitants chez la femme (taux standardisés à la population mondiale) [8]. Le nombre de nouveaux cas est estimé à environ 7 000 par an en France, où il se situe au troisième rang des cancers digestifs chez l’homme après le cancer colorectal et le cancer de l’œsophage et au deuxième rang chez la femme après le cancer colorectal (données récentes de l’Union internationale contre le cancer ou UICC http://www-dep.iarc.fr/dataava/infodata.htm) [9] (tableau 2( Tableau 2 )).

La mortalité en France pour l’année 1990 était estimée à 6 798 décès (3 692 hommes et 2 836 femmes) [10]. En 2000, le nombre de décès était estimé à 5 000 (3 131 hommes et 1 938 femmes).

Les localisations proximales et de la jonction gastro-œsophagienne sont en incidence croissante par rapport à une diminution des localisations distales [11].
Tableau 2 Incidence et mortalité par cancer de l’estomac en France pendant la période 1980-2000. Données issues de Remontet et al. En nombre de nouveaux cas/100 000

Pronostic

Objectifs

Ces recommandations ne concernent pas les tumeurs localisées au niveau du cardia ainsi que tous les autres types histologiques (lymphomes MALT). Les spécificités de la prise en charge des linites plastiques gastriques ne sont pas abordées dans ces RPC. Les patients atteints de cancer du cardia nécessitent une prise en charge diagnostique et chirurgicale différentes.

La prise en charge des adénocarcinomes concerne les formes réséquables non métastatiques, les formes localement avancées non métastatiques non réséquables, les formes réséquables avec découverte peropératoire de métastases abdominales initiales et les formes découvertes lors du bilan diagnostique ou d’extension de métastases synchrones.

Ces recommandations pour la pratique clinique s’adressent aux spécialistes de la prise en charge des patients atteints de cancer de l’estomac.

Ces recommandations sont basées sur l’analyse des études occidentales. En effet, il existe entre les études asiatiques et occidentales des différences liées à l’épidémiologie et aux méthodes de prise en charge (dépistage précoce…) et les résultats obtenus dans des études réalisées chez des patients asiatiques ne sont pas transposables à la prise en charge des patients occidentaux.

Ce rapport ne présente que la synthèse des données concernant l’évaluation des thérapeutiques. La prise en charge diagnostique, la stratégie thérapeutique et de surveillance sont disponibles sur le site internet de la FNCLCC [14].

Méthodes

Critères de sélection des études

Types de population

Types d’intervention

Types d’études

• – pour l’évaluation de la chirurgie, des essais prospectifs non comparatifs et des études rétrospectives ont également été sélectionnés ;
• – pour la radiochimiothérapie adjuvante et la chimiothérapie palliative, seuls les essais randomisés de phase III sous forme complète ou résumée ont été sélectionnés. Les essais de phase II n’ont pas été pris en compte.

Stratégie de la recherche bibliographique

Les équations de recherche dans la base de données Medline^® sont présentées en annexe 1. La recherche bibliographique a été limitée aux publications de langue française ou anglaise. Les éditoriaux, les lettres, les cas rapportés ainsi que les études conduites chez l’animal spécifiquement ont été éliminés de la stratégie de recherche.

Critères d’évaluation

D’autres critères ont été pris en compte :

• – la morbidité postopératoire, la mortalité postopératoire, la durée de l’opération,
• – les taux de réponses tumoraux (évaluation de la chimiothérapie palliative-métastatique),
• – la qualité de vie,
• – les effets indésirables.

Processus de relecture

Une grille de lecture était proposée pour aider les relecteurs à évaluer la validité, la clarté, la pertinence et l’acceptabilité des Recommandations pour la pratique clinique élaborées par le groupe de travail. La date limite de réponse pour clore le processus de relecture était fixée au 24 novembre 2003. Seules les personnes ayant répondu figurent de façon nominative dans la section « Contributeurs » de ce document. En cas de commentaires ou de réserves, une justification écrite et détaillée était demandée, faisant référence aux données de la science et/ou à l’expérience argumentée des médecins. Les commentaires ont été compilés et analysés par le groupe de travail et la nature des modifications engendrées est décrite dans le rapport intégral disponible sur Internet.

Chirurgie

Introduction

Une tendance dans la présentation de l’adénocarcinome gastrique est une diminution de la fréquence de la localisation antrale et une augmentation de la fréquence en portion proximale [15-17]. Il est préoccupant de constater que le cancer proximal a un pronostic moins bon que le cancer distal et d’autre part, que le geste chirurgical est plus complexe et plus morbide en raison de l’anastomose œsophagienne.

Objectifs et principes de la chirurgie

Le but de la chirurgie du cancer de l’estomac est d’aboutir à une résection complète sans laisser de résidus macroscopiques ou microscopiques (R0).

La bonne décision ne peut être prise que sur la base d’une stadification précise (classification) (tableau 18). L’écho-endoscopie et la laparoscopie peuvent avoir une part essentielle dans cette démarche : la cytologie péritonéale ou les biopsies de nodules suspects apportent une preuve pathologique et permettent d’éviter une chirurgie inutile pour une maladie diffuse au péritoine.

L’exérèse des ganglions potentiellement envahis est une part importante du geste. Il ne faut pas compter sur les traitements non chirurgicaux pour rattraper une insuffisance de résection ou un curage mal adapté.

Une résection large de la tumeur et une lymphadénectomie monobloc des gîtes ganglionnaires potentiellement envahis sont indiquées pour une maladie au stade régional.

Questions posées

• – Quel type de gastrectomie réaliser ? Gastrectomie totale versus gastrectomie subtotale ?
• – Quelle doit-être l’étendue de la lymphadénectomie (D2, D3 versus D1 ; D3, D2 versus D4) ?
• – Quelles sont les modalités de la reconstruction/dérivation ?
• – Quelles sont les modalités et la place de la chirurgie palliative ?

Résultats de la recherche bibliographique

Les études rétrospectives n’ont pas été recherchées de manière systématique ; les études rétrospectives concernant la lymphadenectomie citées dans le protocole de la méta-analyse ont été sélectionnées [21].

Au total, 18 essais randomisés, 8 études prospectives non randomisées et des études rétrospectives ont été analysés pour l’élaboration du chapitre sur la chirurgie des adénocarcinomes de l’estomac. Ces études portent sur les thèmes suivants :

• – exérèse de l’estomac : 4 études randomisées et une étude prospective non randomisée [22-26] ;
• – lymphadénectomie : 8 essais randomisés, 3 études prospectives non randomisées et 5 études rétrospectives [15][19][27-41] ;
• – techniques de reconstruction et de dérivation : 5 études randomisées et 4 études prospectives non randomisées [16][42-50] ;
• – suppression des organes voisins : un seul essai randomisé a été retrouvé concernant la suppression de organes voisins (splénectomie et/ou pancréatectomie) [51] et 2 études en sous-groupes d’essais randomisés ont également été analysées [28, 30].

Type d’exérèse

• – Exérèse R0 : absence de résidu tumoral histologique.
• – Exérèse R1 : présence d’un résidu tumoral histologique, berges positives (le terme « berge » devant être considéré dans toutes les dimensions et pas seulement aux tranches de section de l’estomac).
• – Exérèse R2 : présence d’un résidu tumoral macroscopique.

Gastrectomie

Modalités de la gastrectomie

L’examen extemporané de la tranche de section œsophagienne pour les carcinomes différenciés est indiqué.

Le traitement d’une localisation proximale par gastrectomie polaire supérieure occasionne une œsophagite par reflux et une dyspepsie due à un réservoir gastrique trop petit. On pourra donc préférer une gastrectomie totale.

Le linite gastrique (Borrmann type 4) justifie une gastrectomie totale de principe [35].

Gastrectomie totale versus gastrectomie subtotale

Résultats thérapeutiques

Les deux essais randomisés ont évalué au total 787 patients principalement atteints de cancer de l’antre pour 849 patients inclus. Aucune différence significative de survie globale à 5 ans, de mortalité et de morbidité n’a été retrouvée entre les deux modalités (tableau 3( Tableau 3 )).

La valeur pronostique du type de gastrectomie a été évaluée dans 3 des 6 études [54-56]. Pour aucune de ces études, le type de gastrectomie n’a pas été retrouvé comme étant un facteur pronostique indépendant pour la survie.
Tableau 3 Gastrectomie totale versus gastrectomie subtotale : résultats des essais randomisés

Conclusions

Gastrectomie élargie aux organes de voisinage

L’atteinte la plus fréquente est celle du mésocôlon transverse et des vaisseaux coliques moyens. La résection colique ne pose pas de problème technique majeur. Une résection de nécessité en bloc du pancréas distal et de la rate est indiquée en cas de cancer de la face postérieure de l’estomac étendu au pancréas. Une atteinte du lobe gauche du foie par un cancer proximal nécessite une résection en bloc du segment hépatique. Ces gestes sont fréquents (40 %) et habituellement bien tolérés [57]. Il en est autrement pour un cancer distal atteignant le duodénum et la tête du pancréas et pouvant nécessiter une duodéno-pancréatectomie céphalique ; si l’atteinte semble limitée, le geste élargi peut cependant se concevoir. L’atteinte de l’œsophage abdominal sur plus de 2 cm nécessite un abord thoracique pour pouvoir réaliser une résection à distance et un curage médiastinal, bien que la positivité de ces ganglions soit de très mauvais pronostic.

Laparoscopie

La gastrectomie subtotale ou totale, le curage et le rétablissement de continuité sont réalisables par laparoscopie seule ou assistée pour des cancers précoces. La durée d’intervention, la qualité des marges de résection et le nombre de ganglions obtenus seraient équivalents par rapport à la chirurgie ouverte d’après les conclusions de certaines études rétrospectives, portant sur le suivi d’un faible nombre de patients (moins de 50 patients) [17, 59-62]. Les résultats à long terme ne sont pas connus [17, 59-62]. La qualité méthodologique de ces études ne permet pas de conclure ni de proposer cette intervention en option thérapeutique.

Curage ganglionnaire

Étendue du curage

Une explication pourrait être une différence d’interprétation des résultats anatomopathologiques et une re-stadification postopératoire [63, 64]. Le curage plus extensif induit une re-stadification et on peut avancer un bénéfice dans le groupe pN2 sans modifier le résultat global (phénomène de re-stadification de Will Rogers) [65] ; l’idée repose sur le fait que les survivants pN2 auraient tous présenté une récidive ou seraient morts s’ils n’avaient pas eu de curage [38, 32]. Le même raisonnement a pu être appliqué pour justifier le curage D4 pour les tumeurs proximales [66]. La notion de marge peut également être transposée au geste ganglionnaire : si moins de 20 % des ganglions sont envahis, alors le geste chirurgical a de bonnes chances d’améliorer le pronostic [67], d’où l’idée d’étendre le curage.

Par ailleurs, la classification TNM (5^e édition) a modifié la stadification [68] ; le débat n’est pas clos.

La valeur pronostique prédictive est significative à condition de prélever au moins 16 ganglions (UICC 1997) ; leur site de prélèvement doit être conforme aux connaissances du drainage lymphatique de l’estomac. La terminologie japonaise décrit 6 voies majeures de drainage lymphatique de l’estomac et 16 groupes ganglionnaires (JRSGC). La justification de l’étendue du curage se fonde sur les données de l’incidence des métastases ganglionnaires pour chaque groupe ganglionnaire en fonction de la situation de la tumeur, de la pénétration pariétale et des caractéristiques anatomopathologiques macro et microscopiques (Mishima). On distingue ainsi 4 niveaux de curage (D1, D2, D3, D4). Le tableau 4( Tableau 4 ) décrit les niveaux D1 et D2 selon la topographie de la tumeur (tableau 4).

Une aide à l’identification des ganglions de drainage peut être fournie par un marquage avec des particules de charbon permettant la résection d’un nombre de ganglions plus importants et d’identifier plus de ganglions métastatiques [40]. Actuellement, d’autres types de marquage au bleu patenté et/ou au colloïde marqué font l’objet d’études de faisabilité.
Tableau 4 Les différents types de curage ganglionnaire

Essais randomisés

Les deux essais randomisés ayant comparé le curage D2 avec splenectomie au curage D1 [28, 30, 31] n’ont retrouvé aucune différence de survie significative à 5 ans entre le curage D1 et le curage D2. Le risk ratio retrouvé dans la synthèse méthodique de la Cochrane était estimé à 0,95 (95 % CI 0,83 - 1,09). Dans la troisième étude, seule la survie à 3 ans était disponible (78 % versus 76 % pour le curage D2, non significatif) [15].

Concernant la morbidité, les deux essais randomisés ont retrouvé une morbidité supérieure dans les groupe D2. L’analyse poolée réalisée par la Cochrane a retrouvé ces résultats (1 095 patients, Odds ratio (fixed) 95% CI 2,39 [1, 45, 3, 45]).

Deux études ont comparé le curage D1 au curage D3 [27, 41]. Les deux études ont retrouvé une morbidité supérieure pour le curage D3. Une meilleure survie pour le groupe D1 (médiane de survie : 1 511 jours versus 922 pour le curage D3) a été retrouvée dans une des études [27] ; pour les autres études, les résultats en termes de survie ne sont pas disponibles [41] (tableau 5).

Seule une étude randomisée comparant le curage D2, D3 au curage D4 a été identifiée [39] (tableau 5). Les résultats en termes de survie à 5 ans ne sont pas disponibles.
Tableau 5 Étendue de la lymphadénectomie : résultats des essais randomisés

Études prospectives non randomisées et rétrospectives

Siewert n’a pas montré de différence significative concernant la mortalité après curage D1 ou D2 chez 1 654 patients [67].

Wanebo a comparé les résultats, en termes de survie, entre des groupes de patients ayant eu un curage plus ou moins étendu après résection complète. La survie à 5 ans est respectivement de 35,6 %, 30 % et 26,3 % pour les patients ayant subi un curage D0, D1 et D2 [33].

Sur une série de 146 patients, Roukos a montré une morbidité de 33,5 %, une mortalité de 1,4 % et une survie globale de 52,3 % à 5 ans après résection des ganglions périgastriques 7-11 et 12 [32].

Les études rétrospectives occidentales ont suggéré que la survie à 5 ans n’était pas différente entre le curage D2/D3 ou D4 par rapport au curage D1 [34, 70-73].

Place de la splénectomie

Aucun essai randomisé concernant la spléno-pancréatectomie n’a été retrouvé.

D’autres données sont disponibles. Elles proviennent de l’analyse en sous-groupes d’études randomisées [27, 28].

Cuschieri a suggéré qu’une résection radicale (curage de type D2) sans splénectomie était préférable à une résection standard (curage D1) pour les cancers de stade IA [28][29].

L’analyse multivariée de Bonenkamp a montré une survie significativement meilleure dans le groupe sans splénectomie ou pancréatectomie par rapport au groupe de patients ayant subi une résection avec splénectomie ou pancréatectomie partielle, sans différence significative entre le groupe D1 et D2 [30]. Une analyse multivariée chez les patients ayant subi une résection standard (R0), montre une différence significative au sein du groupe de patients sans splénectomie ou pancréatectomie en fonction du type de curage (survie sans récidive du groupe D1 : 41 % ; groupe D2 : 29 % ; p = 0,02).

Des études rétrospectives ont également été menées sur le sujet et ont retrouvé une morbidité plus élevée sans gain de survie [74-79].
Tableau 6 Gastrectomie totale + curage D2 versus gastrectomie + curage D2 + splénectomie : résultats des essais randomisés

Conclusions

Dans les séries occidentales, les études non randomisées et les études randomisées n’ont pas montré d’avantage de survie à 5 ans pour le curage D2 ou D3 par rapport au curage D1, ni pour un curage D3 par rapport à un curage D4 pour les T3 ou T4. La morbidité et la mortalité opératoire sont significativement plus élevées par rapport à un curage D1.

Devant ces données, les experts du groupe de travail considèrent que l’opération standard minimale est le curage D1 des ganglions périgastriques, le curage étendu D2 ou D3 semblant être associé à une morbidité plus importante.

La splénectomie isolée ou la spléno-pancréatectomie caudale réalisées de principe ne se justifient pas, bien que ces gestes aient été proposés afin d’élargir le curage ganglionnaire. Leur morbidité est élevée, sans gain en survie (niveau de preuve B1). Les experts s’accordent cependant pour proposer une splénectomie en cas d’adénopathies de l’artère splénique ou de cancer de la grosse tubérosité atteignant la séreuse.

Reconstruction après gastrectomie

Objectifs

Résultats thérapeutiques

Seuls deux de ces essais randomisés ont évalué l’impact de la technique de reconstruction sur la mortalité ou la survie globale [16, 42].
Tableau 7 Évaluation de la reconstruction chirurgicale : résultats des essais randomisés

Conclusions

Pour les cancers superficiels du corps gastrique, une gastrectomie distale, respectant 1,5 cm en amont du pylore (conservation du pylore) et rétablissant la continuité par gastrostomie, donne de bons résultats fonctionnels à long terme [49].

Après gastrectomie totale, le réservoir semble améliorer la qualité de vie par rapport à l’anse en Y de Roux, avec un moindre reflux, un moindre risque de dumping syndrome, une moindre incidence de la lithiase biliaire, une meilleure capacité d’ingestion, une moindre perte de poids [43, 47, 48, 50, 80]. Mais d’autres études n’ont pas retrouvé ces avantages [16, 44-46].

Chirurgie palliative

Objectifs et principes

Définition

Données de la littérature

Traitement endoscopique : la mucosectomie

Introduction

Les deux problèmes majeurs de cette nouvelle technique de traitement « mini-invasif » sont :

• – le diagnostic de tumeur superficielle,
• – la place de la mucosectomie endoscopique par rapport à la chirurgie.

Techniques

Dans la littérature, divers autres produits ont été injectés comme du sérum adrénaliné (afin de diminuer le risque hémorragique), du glycérol, du PEG ou du hyaluronidate de Na+ (plus visqueux pour éviter la diffusion souvent rapide du sérum physiologique).

En ce qui concerne la résection de la lésion plane soulevée par l’injection de sérum, différents types d’anses ont été utilisés (anse avec aiguillon distal, anse à griffes). Enfin, au niveau de l’œsophage et de l’estomac, l’utilisation d’un « cap » transparent qui permet une meilleure aspiration de la lésion soulevée rend la mucosectomie plus simple et plus rapide. En revanche, ce « cap » est contre-indiqué au niveau du côlon car il augmenterait le risque de perforation.

En général, les différentes étapes de la mucosectomie endoscopique sont :

• – le repérage de la lésion et de ses limites : intérêt majeur des colorations,
• – le marquage des marges de résection avec un infundibulotome,
• – l’injection sous muqueuse de sérum physiologique en débutant l’injection au pôle inférieur de la lésion,
• – l’aspiration-résection de la lésion en utilisant du courant de section pur,
• – la récupération de tous les fragments et reconstitution de la lésion sur une plaque de liège.

Place par rapport à la chirurgie

Conclusion

Commentaires

Radiothérapie

Introduction

Critères d’évaluation

Radiothérapie externe exclusive

Radiothérapie adjuvante

Introduction

Ces récidives se retrouvent avant tout au niveau du lit tumoral (25 à 50 %) mais aussi au niveau ganglionnaire (8 à 50 %) et sur l’anastomose [96]. Ces récidives locorégionales s’accompagnent souvent d’un essaimage péritonéal et de métastases à distance. Cependant, elles restent isolées dans plus d’un tiers des cas.

Résultats de la recherche bibliographique

Synthèse des données

Conclusion

Radiochimiothérapie adjuvante

Introduction

Résultats de la recherche bibliographique

• – une recommandation pour la pratique clinique [98]. Cette RPC traite de la place des traitements adjuvants à l’exérèse de l’adénocarcinome de l’estomac,
• – un essai a comparé plusieurs modalités de radiochimiothérapie [101],
• – trois essais ont comparé l’absence de traitement adjuvant à la radiochimiothérapie [102-104]. L’étude de Mac Donald a fait l’objet de plusieurs publications, dont une ayant étudié les facteurs pronostiques chirurgicaux [105].

Comparaison de modalités

Radiochimiothérapie adjuvante versus absence de traitement adjuvant

L’essai de la Mayo clinic a comparé une irradiation de 37,5 Gy associée au 5FU, à l’absence de traitement adjuvant [103] (62 patients évalués). Une différence significative de survie a été retrouvée en faveur des patients traités (20 % versus 4 % de survie à 5 ans : p = 0,026). Cependant, les biais méthodologiques de cette étude (randomisation effectuée avant obtention du consentement éclairé des patients ayant entraîné le refus du traitement par 25 % des patients), invalident ces conclusions.

Une étude américaine multicentrique randomisée intergroupes américaine (SWOG-9008) a comparé un bras contrôle par chirurgie seule à une chirurgie suivie d’une radiochimiothérapie [104][105]. Le curage ganglionnaire D2 était recommandé. Six-cent-trois patients atteints de cancer de stade Ib à stade IV non dénutris non métastatiques avec une résection chirurgicale R0 pour un adénocarcinome gastrique (dont 20 % d’adénocarcinomes du cardia) ont été randomisés. Avec un suivi médian de 5 ans, le groupe ayant reçu un traitement adjuvant radiochimiothérapie a bénéficié d’une amélioration significative de la survie sans récidive à 3 ans (48 % versus 30 % : p < 0,01) et de la survie globale à 3 ans (50 % versus 41 % : p = 0,01) (les modalités de cette étude sont présentées dans le tableau 9( Tableau 9 )). Une diarrhée grade III-IV retrouvée chez un tiers des patients, une toxicité hématologique de grade III-IV chez 54 % et 1 % de décès toxiques. Soixante-quatre pour cent des patients ont complété le traitement comme prévu. Dix pour cent des patients ont eu un curage de type D2, 36 % un curage D1 et 54 % un curage < D1.
Tableau 9 Radiochimiothérapie adjuvante dans les cancers de l’estomac : résultats des essais randomisés de phase III

Commentaires

L’interprétation des résultats de l’étude SWOG-9008 [104] est controversée. Les limites résident sur le fait que seuls 10 % des patients ont eu un curage de type D2, 36 % un curage D1 et 54 % un curage < D1, alors que le curage recommandé par le protocole de l’étude était de type D2 [104, 105]. L’analyse multivariée disponible dans un article [105] présente de manière détaillée la procédure chirurgicale de l’étude. Cette analyse n’a pas retrouvé le type de curage ganglionnaire comme étant un facteur pronostique significatif de survie. Cependant, la puissance statistique était faible, notamment en raison du faible effectif des curages D2 (10%) [105]. Des experts considèrent que cette radiochimiothérapie a permis de rattraper un certain nombre d’actes chirurgicaux de qualité insuffisante. Le bras chirurgie seule de cet essai a retrouvé une survie sans récidive à 3 ans de seulement 30 %, alors que la survie sans récidive des 2 essais de chimiothérapie adjuvante européens les plus récents (§. Résultats des études publiées suite à la dernière méta-analyse), retrouvent une survie sans récidive de l’ordre de 48 % pour le bras chirurgie seule [106, 107].

En revanche, les données de la littérature ne permettent pas d’invalider l’hypothèse selon laquelle la radiochimiothérapie pourrait être efficace en cas de chirurgie de meilleure qualité.

Conclusion

Opinion des experts

• – à ne pas considérer la radiochimiothérapie adjuvante comme un traitement standard chez tous les patients opérés d’un cancer de l’estomac R0 avec un curage D1 ou D2 et de stade II ou III mais à le proposer en option,
• – à classer la radiochimiothérapie adjuvante en standard chez les patients ayant une tumeur classée T3 et/ou N+ et ayant eu un curage < D1.

Radiochimiothérapie préopératoire

Introduction

Résultats de la recherche bibliographique

Synthèse des données

Conclusion

Radiothérapie peropératoire

Avantage théorique

L’irradiation peropératoire semble donc une technique adaptée pour la radiothérapie profonde des cancers gastriques permettant ainsi de délivrer une très forte dose localisée sans irradier les tissus sains adjacents, principal facteur de limitation de cette irradiation.

Modalités

Résultats de la recherche bibliographique

Un essai randomisé évaluant la radiothérapie préopératoire avec complément de radiothérapie peropératoire par rapport à la chirurgie seule a été retrouvé [111].

Un essai randomisé a comparé la radiothérapie préopératoire à la radiothérapie externe seule [112].

Morbidité et complications

Certaines séries décrivent une augmentation du retard à la cicatrisation (principalement à type de fistule postopératoire, de surinfection). Ces complications restent rares et n’augmentent pas significativement la morbidité opératoire.

Les complications tardives sont avant tout des neuropathies douloureuses (cœliaques en particulier) et retrouvées principalement pour des doses uniques supérieures à 15 Gy.

IORT versus chirurgie seule

Radiothérapie préopératoire et radiothérapie peropératoire versus chirurgie seule

IORT versus radiothérapie externe

Conclusion

Chimiothérapie adjuvante postopératoire

Résultats de la recherche bibliographique

Cinq essais ont comparé la chimiothérapie par voie intrapéritonéale à la chirurgie seule [143-147].

Les modalités comparées étaient la monochimiothérapie, la polychimiothérapie avec ou sans anthracycline par rapport à la chirurgie seule.

Résultats des méta-analyses

Analyse globale

Méta-analyse de Hermans

Les auteurs ont révisé par la suite leur analyse [149, 148] en insérant deux études (Odds ratio 0,82, IC_95% : 0,68-0,97) [137, 122].

Méta-analyse de Earle

Méta-analyse de Mari

Méta-analyse de Janunger

Méta-analyse de Panzini

Conclusion sur les méta-analyses

Résultats des études publiées suite à la dernière méta-analyse

Chimiothérapie intrapéritonéale

• – Avantage théoriqueLa chimiothérapie intrapéritonéale pourrait aussi avoir sa place en traitement adjuvant dans la mesure où elle permet une concentration locale importante ainsi qu’un passage portal préférentiel qui pourraient diminuer le développement de métastases péritonéales et hépatiques (tableau 13)( Tableau 13 )[150].
• – Données de la littératurePlusieurs études randomisés ont été menées : 4 études occidentales [143, 145, 147, 151], 1 étude asiatique [146], 2 études avec administration intrapéritonéale intra-opératoire [66, 152].
• – ConclusionCes études ne permettent pas de conclure sur les bénéfices et les risques de la chimiothérapie intrapéritonéale.

Immunochimiothérapie adjuvante postopératoire

Résultats de la recherche bibliographique

Quatre études ont été sélectionnées pour l’analyse de la littérature sur ce thème [128, 129, 156-158].

Données de la littérature

Tableau 14 Immunochimiothérapie adjuvante des cancers de l’estomac : résultats des essais randomisés

Chimiothérapie néoadjuvante

Principes et objectifs

• – permettre une réduction tumorale rendant plus aisée et plus fréquente la résection chirurgicale complète ;
• – traiter précocement les micrométastases infracliniques avant même la phase de dépression immunitaire postopératoire ;
• – sélectionner les tumeurs chimiosensibles pouvant justifier d’une chimiothérapie adjuvante après l’exérèse chirurgicale.

Chimiothérapie néoadjuvante dans les tumeurs localement avancées non réséquables d’emblée

Résultats de la recherche bibliographique

Résultats des études

Six autres études ont évalué l’intérêt de la chimiothérapie pour la régression d’un infiltration tumorale importante et pour permettre la résection secondaire complète R0 [160-165]. Le taux de résection secondaire retrouvé dans ces études était en moyenne de 40 %. Ces études ont été menées chez des patients sélectionnés dans des centres spécialisés.

Conclusion

Commentaires

Chimiothérapie néoadjuvante dans les tumeurs potentiellement réséquables

Résultats de la recherche bibliographique

Résultats des études randomisées

Conclusion

Chimiothérapie des formes métastatiques : les principaux médicaments anticancéreux efficaces

Comme pour tous les cancers digestifs, le principal médicament anticancéreux utilisé reste le 5-fluoro-uracile avec des taux de réponse objective aux alentours de 20 %. Les autres molécules donnant des taux de réponse objective comparables sont la mitomycine C, l’adryamicine et le cisplatine. Cependant, le caractère ancien de certaines études doit rendre prudent dans l’interprétation de ces résultats, compte tenu de la moindre précision dans l’évaluation de la réponse tumorale, en l’absence de scanners relus par des radiologues extérieurs aux études. D’autres produits comme les nitrosourées ou l’étoposide pourraient aussi avoir une certaine activité à un degré moindre. En revanche, le carboplatine, dérivé du cisplatine largement utilisé dans les cancers ovariens, n’a ici aucune efficacité comparable au cisplatine et donc aucune place. Parmi les nouvelles molécules, les taxanes semblent avoir une activité intéressante dans les cancers œsogastriques, notamment le docétaxel avec un taux de réponse de 24 % observé chez 33 patients. L’irinotecan donne des taux de réponse objective entre 25 et 43 %, dans 3 études de phase II menées au Japon. La place du ratiltrexed et de l’oxaliplatine est aussi en cours d’évaluation, alors que la gemcitabine n’a ici aucune efficacité.

Type d’interventions

Pour répondre à la question « Quelle chimiothérapie palliative ? », toutes les études présentant des comparaisons de chimiothérapie ont été prises en compte.

Chimiothérapie versus absence de chimiothérapie

Résultats de la recherche bibliographique

Synthèse des données

La seconde étude publiée par Pyrhonen et al. en 1995 est méthodologiquement plus rigoureuse [172]. Elle a comparé une chimiothérapie similaire en remplaçant l’adriamycine par l’épirubicine (FEMTX) à un traitement de confort sans chimiothérapie mais comprenant des vitamines A et E. Là aussi, on constate une amélioration significative de la survie globale (5,4 versus 1,7 mois ; p = 0,0006) après randomisation de 41 patients. La médiane de survie du bras contrôle paraît cependant particulièrement courte dans cette étude et l’effectif global reste aussi assez faible.

La publication de Glimélius et al. de 1997 a randomisé 61 patients entre une chimiothérapie accompagnée par le meilleur traitement symptomatique contre le meilleur traitement symptomatique seul [173]. La chimiothérapie était soit le protocole ELF soit la même association 5FU-AF mais sans étoposide. Malgré un meilleur état général des patients dans le bras contrôle et le fait que 12 patients de ce bras ont finalement reçu une chimiothérapie, la médiane de survie n’a pas été statistiquement différente entre le bras chimiothérapie et le bras contrôle (8 mois versus 5 mois, p = 0,12). Cependant, dans un modèle de Cox testant l’influence des principaux facteurs pronostiques, dont l’état général, le fait d’avoir reçu une chimiothérapie était un facteur indépendant de survie significatif (p = 0,03). Cette étude a évalué la qualité de vie par le questionnaire EORTC-QLQ-C30. Quarante-cinq pour cent des patients du bras chimiothérapie ont eu une amélioration de leur qualité de vie d’une durée minimum de 4 mois contre seulement 20 % dans le bras contrôle (p < 0,05).
Tableau 15 Chimiothérapie versus absence de chimiothérapie des cancers de l’estomac métastatique : résultats des essais randomisés de phase III

Commentaires méthodologiques

Conclusion

Modalités de la chimiothérapie des formes métastatiques

Polychimiothérapie versus 5FU seul

• – Résultats de la recherche bibliographique. Quatre études randomisées ont comparé le 5FU seul à plusieurs associations de chimiothérapie (tableaux 16 et 17( Tableau 16 )( Tableau 17 )) [174-177]. Les essais de phase II randomisés ont également été identifiés mais non sélectionnés. Ces études de phase II identifiées vont servir à la mise en place d’un suivi prospectif des nouvelles données publiées en vue d’évaluer périodiquement leur impact sur les recommandations.
• – FU seul versus FAM. En 1985, Cullinan et al. ont publié une étude randomisée de phase III portant sur 151 patients [174]. Les résultats ont montré une survie identique dans les bras traités par FAM et par 5FU seul, malgré un meilleur taux de réponse objective pour le FAM (38 % versus 18 %). Un troisième bras associant 5FU-adriamycine a été testé dans cet essai avec les mêmes mauvais résultats, d’autant plus que la toxicité dans les bras polychimiothérapies était nettement supérieure au 5FU seul.
• – 5FU seul versus FAP/FP. En 1994, une autre étude retrouvait le même type de résultats négatifs avec 3 autres schémas comparés au 5FU seul dont le protocole FAP (5FU-adriamycine-cisplatine) [176]. En revanche, une étude à 3 bras publiée en 1993 par Kim et al. comparant au 5FU les protocoles FAM et FP a confirmé l’absence d’efficacité du FAM mais a montré une amélioration significative de la survie sans progression et du taux de réponse objective en faveur du bras FP, sans traduction statistiquement significative sur la survie globale [175].
• – 5FU seul versus 5FU + CDDP (FP, 105 patients) ou tegafur + mitomycine. En 2003, une étude randomisée de phase III portant sur 280 patients a été publiée. Cette étude a comparé le 5FU seul (105 patients) à l’administration de 5FU + CDDP (FP, 105 patients) ou tegafur + mitomycine (UFTM, 70 patients). Aucune différence de survie n’a été observée entre les deux bras (critère de jugement principal). La médiane de survie sans progression était différente entre le bras FP par rapport au bras 5FU (respectivement 3,9 versus 1,9, p < 0,001) [177].

Comparaison des polychimiothérapies entre elles

• – Résultats de la recherche bibliographique. Cinq études ont comparé plusieurs types de polychimiothérapie entre elles [178-182]. Des études randomisés III dont les résultats ne sont disponibles à l’heure actuelle que sous forme résumée et/ou pour lesquelles seules des analyses statistiques intérimaires, ou des molécules en cours d’évaluation en phase II, ont également été identifiées mais n’ont pas été sélectionnées. Ces études ne sont pas décrites. Il s’agit d’études ayant évalué les interventions suivantes : docétaxel [183], irinotecan [184], capacitabine [185-188], Oxaliplatine [185], marimastat [189].
• – FAMTX versus FAM. L’efficacité du FAMTX a surtout été démontrée par une étude randomisée de phase III de l’EORTC le comparant au FAM avec une toxicité moindre, un meilleur taux de réponses objectives (41 % versus 9 %) et une médiane de survie plus longue de 14 semaines en faveur du FAMTX [178].
• – FAMTX versus EAP. Un essai de phase III a comparé le protocole EAP au FAMTX [179]. Cet essai, qui devait inclure 130 patients, a été interrompu prématurément après inclusion des 60 premiers patients en raison de la survenue d’une toxicité significativement supérieure dans le bras EAP qui a entraîné 4 décès toxiques. Au moment de l’arrêt des inclusions, le taux de réponses objectives était de 33 % dans le bras FAMTX versus 20 % dans le bras EAP. Les auteurs ont conclu que le FAMTX était au moins aussi actif que l’EAP et avait une toxicité moins sévère et plus facile à gérer.
• – FAMTX versus FUP versus ELF. La valeur relative des protocoles FUP, FAMTX et ELF a été comparée dans une étude de l’EORTC ayant inclus plus de 340 patients. Aucune différence en termes de réponse ni en termes de survie entre ces trois protocoles n’a été retrouvée [182].
• – FAMTXc versus ECF. Une étude de phase III dont les premiers résultats ont été publiés en 1997 [190] et les résultats définitifs, après un suivi médian de 44 mois, en 1999 [180]. Cette étude de phase III a comparé le protocole ECF au protocole FAMTX. Les résultats sont à l’avantage du protocole ECF en termes de taux de réponse objective (46 % versus 21 % p = 0,00003) et de médiane de survie (8,7 versus 6,1 mois p = 0,0005). Le protocole ECF a procuré à 24 semaines une meilleure qualité de vie globale (p = 0,04) que le FAMTX. La toxicité a été surtout hématologique et infectieuse pour le FAMTX et essentiellement digestive avec l’ECF.
• – ECF versus mitomycine-CF. Les résultats de ce dernier schéma (ECF) ont été confirmés dans une étude de phase III qui a comparé ECF à l’association mitomycine-CF aussi active mais moins bien tolérée (taux de réponse de 42,4 % et survie médiane de 9,4 mois avec ECF) [181]. La chimiothérapie de type MCF a entraîné un déclin significatif de la qualité de vie. Les différences ont surtout été marquées pour les domaines physique, psychologique, cognitif, et pour la fatigue.

Conclusion

Commentaires – opinion des experts

• – Les experts du groupe de travail s’accordent pour penser qu’une polychimiothérapie doit être proposée chez les patients en bon état général (OMS 0 ou OMS 1) et que le schéma ECF peut être considéré comme l’un des protocoles les mieux évalués dans les adénocarcinomes gastriques. Ce schéma impose cependant au patient une perfusion continue sur plusieurs semaines. Le protocole ECF est le seul à avoir fait la preuve (dans deux études randomisées de phase III) d’une amélioration de la qualité de vie par rapport à un autre protocole de chimiothérapie.De plus, même si l’on semble avoir passé un certain cap en termes d’efficacité antitumorale définie par le taux de RO avec les polychimiothérapies les plus récentes, notamment le protocole ECF, les médianes de survie de toutes ces études de phase III sont encore faibles, comprises au mieux entre 7 et 10 mois. On peut donc se poser encore la question de la place d’une chimiothérapie peu toxique à base de 5FU-AF par rapport à des protocoles plus contraignants à base de 5FU continu et de cisplatine. Enfin, il reste à découvrir d’autres schémas utilisant de nouveaux médicaments anticancéreux et permettant des alternatives efficaces en deuxième ligne de chimiothérapie pour espérer allonger un peu la survie de ces patients.Il faudra suivre les publications intégrales des études dont les résultats ne sont disponibles à l’heure actuelle que sous forme résumée.

Contributeurs

Comité d’organisation des SOR

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