ARTICLE
Auteur(s) :, O
Chinot*
Unité de Neuro-Oncologie, CHU Timone et Laboratoire de
cancérologie expérimentale Inserm EMI 0359, Faculté de Médecine
Nord, Université de la Méditerranée, Faculté de Médecine,
Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille
Les tumeurs cérébrales primitives malignes font partie des dix
premières causes de décès par cancer et leur incidence, en
augmentation, est estimée entre 6 et 7 pour 100 000. Alors que la
résistance des gliomes aux différentes thérapeutiques accessibles a
été longtemps la règle, des résultats significatifs observés ces
dernières années ont profondément modifié nos stratégies
thérapeutiques, et particulièrement la place de la chimiothérapie
dans les gliomes de haut grade. Depuis l’essai de Walker et du BTSG
en 1978 [1] et pendant plus de 20 ans, le standard de
traitement adjuvant des gliomes malins a reposé sur la
radiothérapie, alors que le bénéfice de la chimiothérapie par
nitroso-urées était plus discuté, puisqu’il portait principalement
sur l’augmentation du taux de longs survivants, et ce, sans impact
perceptible sur la médiane de survie. Cependant, en 2002, la
méta-analyse du GMT Group, portant sur 3004 patients inclus dans 12
essais randomisés, concluait à un bénéfice de la chimiothérapie
adjuvante, apportant un gain de 2 mois en médiane de survie et
de 6 % (de 40 à 46 % ; 95 % CI = 3-9) en termes
de taux de survie à un an [2]. En 2004, l’essai de l’EORTC et du
NCI Canada présenté à l’Asco a, de fait, défini un nouveau standard
pour les glioblastomes, reposant sur l’administration de
témozolomide en traitement concomitant et au décours du schéma
conventionnel de radiothérapie [3]. Parallèlement, lors de ce même
congrès de l’Asco, l’essai conduit par Cairncross pour les
oligodendrogliomes anaplasiques soulignait les difficultés à
élaborer un nouveau standard de traitement dans ces formes
histologiques dont il a pourtant, le premier, souligné la
chimiosensibilité particulière [4]. Enfin et surtout, ces deux
essais, qui ont testé, avec succès, l’impact de marqueurs
moléculaires de chimiosensibilité (délétion des chromosomes 1p et
19q, méthylation du promoteur de l’O6-méthylguanine ADN méthyl
transférase, MGMT), préfigurent l’importance des marqueurs
moléculaires comme facteurs thérapeutiques décisionnels. Cette
revue présente donc la place de la chimiothérapie dans les nouveaux
standards thérapeutiques, ainsi que leurs limites et les
perspectives ouvertes dans les glioblastomes et les tumeurs
oligodendrocytaires.
Aspects méthodologiques
Ces dernières années, des progrès méthodologiques significatifs ont
été réalisés, portant sur la stratification des patients, la
classification des tumeurs et la méthodologie des essais. Ainsi,
au-delà des facteurs pronostiques classiques que sont l’âge,
l’indice de Karnofsky et le grade histologique, l’évaluation
chirurgicale (par imagerie postopératoire sans et avec injection de
produit de contraste, réalisée dans les 72 heures
postopératoires), l’évaluation de la réponse (critères de
MacDonald), la distinction des types histologiques selon la
classification de l’OMS, qui reste la classification standard
internationale en dépit de ses limites (tumeurs
oligodendrocytaires, astrocytomes anaplasiques, glioblastomes), les
données d’imagerie (prise de contraste en anneau dans les
oligodendrogliomes) et des critères moléculaires (délétion des
chromosomes 1p et 19q dans les oligodendrogliomes et statut de
méthylation du promoteur de MGMT dans les glioblastomes) sont
apparus comme des facteurs déterminants, pour certains prédictifs
de la réponse tumorale, qui doivent maintenant être pris en compte
dans les essais en développement. Il apparaît enfin indispensable à
la validation des résultats que les essais incluent une relecture
centralisée de l’histologie et de l’imagerie.
Population analysée
L’analyse des essais portant sur les tumeurs cérébrales souligne
que les données sur la population en intention de traiter (ITT)
sont assez souvent absentes des publications. Ainsi, si ces données
ont été rapportées dans l’étude du témozolomide en phase II dans
les astrocytomes anaplasiques [5], elles sont absentes des essais
de phase II récents portant sur l’irinotecan, le phénylacétate, le
KRN8602, le thalidomide [6-9]. Plus encore, certaines études
excluent de l’analyse les patients ayant reçu moins de deux cycles,
ce qui exclut alors les progressions précoces des résultats
rapportés [8, 9]. Dans les études de phase III, les données portant
sur la population en intention de traitement sont habituellement
rapportées pour les études récentes [3, 10-12], mais sont absentes
des études plus anciennes [13].
Réponse
Les premiers critères de réponse pour la pathologie gliale maligne,
proposés par Levin dans les années 1980 et appliqués à une large
majorité des essais thérapeutiques jusqu’en 1990, manquaient de
beaucoup de rigueur et de reproductibilité. En 1990, MacDonald
proposait de nouveaux critères plus précis et plus stricts, prenant
en compte l’évolution de la surface tumorale (estimée par le
produit des deux plus grands diamètres perpendiculaires), mais
aussi l’état neurologique et la corticothérapie en cours, et qui
font référence jusqu’à ce jour [14] (tableau 1( Tableau 1 )). La durée minimale d’une réponse
(RC, RP, SD) peut varier selon les études de 2 à 4 mois. Elle
est influencée par l’intervalle entre les évaluations
(8 semaines en général) et le respect des critères de
MacDonald (confirmation de la réponse à 1 mois minimum).
Tableau 1 Critères de réponse de MacDonald
|
Critères
|
Définition
|
|
Réponse complète
|
- Disparition du réhaussement tumoral en TDM ou IRM (1),
confirmée par deux examens effectués à 1 mois d’intervalle au
minimum ;
- Et absence de corticothérapie
- Et état neurologique stable ou amélioré
|
|
Réponse partielle
|
- Réduction > 50 % de la composante tumorale réhaussée en
TDM ou IRM (1), confirmée par deux examens effectués à 1 mois
d’intervalle au minimum ;
- Et corticothérapie stable ou diminuée
- Et état neurologique stable ou amélioré
|
|
Maladie stable
|
Autres situations
|
|
Progression
|
- Augmentation > 25 % de la composante tumorale réhaussée
ou nouvelle localisation en TDM ou IRM (1),
- Ou corticothérapie stable ou augmentée
- Ou dégradation neurologique
|
Limites des critères de MacDonald
Ces critères présentent toutefois de nombreuses limites, dont
l’exclusion de la composante infiltrante non réhaussée par le
produit de contraste, la reproductibilité incomplète de ces mesures
dans 15 à 30 % des cas [15], l’impact des modalités techniques
de la réalisation de l’imagerie (délai entre l’injection et
l’imagerie,…), l’impact des actes thérapeutiques (chirurgie,
radiothérapie, corticothérapie) sur la prise de contraste. Enfin,
il importe de souligner l’importance de l’évaluation neurologique
entrant dans ces critères, dont l’analyse peut être perturbée par
d’autres phénomènes. Ainsi, une dégradation neurologique pouvant
suffire à conclure à une progression, il importe de s’assurer,
devant un tableau de dégradation neurologique, de l’absence de
phénomènes pouvant interférer avec cet état clinique :
hémorragie intratumorale, crises non contrôlées et/ou
infracliniques, surdosage en anti-convulsivant, pathologie
intercurrente, en particulier infectieuse, troubles métaboliques,
diabète cortico-induit, myopathie cortico-induite, diminution trop
rapide d’une corticothérapie doivent être recherchés en cas de
discordance clinicoradiologique.
Survie sans progression
La survie sans progression (SSP) reflète aussi le contrôle tumoral,
sous une seule thérapeutique, sans biais induit par les
thérapeutiques ultérieures. La SSP médiane attendue dans les
gliomes de haut grade est de l’ordre de 7 à 8 mois [2]. La SSP
est, de plus, susceptible de mieux refléter l’efficacité d’un
traitement cytostatique, anti-angiogénique. Elle apparaît surtout
plus adaptée dans les glioblastomes en récidive, où les réponses
objectives sont rares (de l’ordre de 5 à 10 %) et où la
dimension palliative du traitement est encore plus marquée. Le taux
de survie sans progression à 6 mois constitue le critère
habituellement retenu pour les études de phase II portant sur les
glioblastomes en récidive : 15 % environ avec une SSP
médiane de l’ordre de 9 semaines [16]. Ce critère est
affranchi de certaines difficultés d’évaluation de la réponse
(distinction RC, RP, SD) mais non des autres limites de
l’évaluation de la réponse déjà mentionnées. La SSP est
vraisemblablement influencée par les modalités de suivi, en
particulier par le rythme de surveillance en imagerie.
Survie globale
Ce critère fort d’évaluation de l’efficacité d’une thérapeutique
doit être rapporté, en particulier dans les études de phase III. La
survie est susceptible d’être modifiée par les séquences
thérapeutiques ultérieures, dont l’impact est vraisemblablement
faible dans les glioblastomes, mais marqué dans les tumeurs plus
chimiosensibles (astrocytome anaplasique, oligoastrocytomes
anaplasiques oligodendrogliome anaplasique). Dans les gliomes de
grades III-IV en récidive, la survie attendue dans les essais
thérapeutiques est de l’ordre de 30 semaines.
Facteurs pronostiques
En phase initiale
Sur une population de 1578 patients inclus dans 3 essais
randomisés, le groupe du RTOG a établi, par recursive partitioning
analysis, 6 groupes pronostiques distincts, définis par la
combinaison de l’âge, de l’indice de performance de Karnofsky (IK),
du mini-mental status (MMS), du type de chirurgie, de l’histologie
et de la dose de radiothérapie délivrée. La survie médiane de ces
groupes varie ainsi de 4,6 mois pour les patients âgés de plus
de 50 ans, avec un IK inférieur à 70 et un MMS anormal à
58,6 mois pour les patients de moins de 50 ans porteurs
d’un gliome anaplasique et avec un MMS normal [17]. Cette analyse
est actuellement souvent utilisée comme contrôle historique pour
évaluer le bénéfice d’une thérapeutique testée, en particulier dans
le cadre des essais de phase II.
Il est classiquement considéré que le bénéfice de la
chimiothérapie adjuvante est plus marqué dans les sous-groupes de
meilleur pronostic : âge jeune, IK élevé, exérèse chirurgicale
(versus biopsie) et histologie d’astrocytome anaplasique (versus
glioblastome). Cependant, dans le cadre de la méta-analyse du GMT
Group, il apparaît que le bénéfice de la chimiothérapie n’est pas
influencé par ces quatre facteurs : âge, IK, étendue de la
résection, histologie [2]. Ainsi, le bénéfice de la chimiothérapie,
en termes de taux de survie à 1 et 2 ans, est toujours de
l’ordre de 5 %, quels que soient les différents sous-groupes
considérés. Cela conduit à souligner que des facteurs pronostiques
ne sont pas nécessairement prédictifs de la réponse et/ou du
bénéfice thérapeutique. Le corollaire de cette analyse est que nous
ne disposons pas actuellement de critères objectifs décisionnels
solides pour guider la stratégie thérapeutique initiale
complémentaire de la radiothérapie dans les gliomes malins. Les
résultats préliminaires disponibles suggèrent que les marqueurs
moléculaires (MGMT, délétions 1p, 19q…) pourraient à terme guider
ces stratégies.
En phase de récidive
Une analyse regroupant 8 études de phase II conduites dans la même
institution (MD Anderson) a permis de dégager les facteurs
pronostiques déterminantd en phase de récidive [16].
- – l’histologie demeure le facteur dont l’impact est le
plus clairement établi. L’histologie glioblastome versus
astrocytome anaplasique influence de façon majeure le taux de
réponse, la survie sans progression et la survie globale (tableau
2( Tableau 2 )). Cette valeur
pronostique est probablement renforcée par le caractère
reproductible de cette distinction (glioblastome versus
non-glioblastome), alors que la faible reproductibilité de la
distinction astrocytome anaplasique versus oligoastrocytome
anaplasique versus oligodendrogliome anaplasique [18] rend
l’analyse de ces groupes histologiques plus aléatoire ;
- – l’état fonctionnel (IK) semble influencer
principalement la survie globale sans effet significatif sur la
réponse et la survie sans progression ; les différences sont
similaires si le cutoff est supérieur à 70 ou
à 80 ;
- – le nombre des thérapeutiques antérieures (2
interventions chirurgicales et/ou 2 lignes de chimiothérapie)
influence la survie sans progression et la survie
globale ;
- – l’âge, avec pour limite < versus > 40 ans,
ne présente pas de valeur pronostique significative en situation de
récidive dans les gliomes astrocytaires de haut grade pour les
différents critères (réponse, SSP, SG). Ce point doit être pondéré
puisque, dans l’étude de Wong, l’âge médian, 45 ans, est
particulièrement bas pour une population de gliomes astrocytaires,
suggérant un biais de recrutement ;
- – les fonctions cognitives évaluées à l’aide de tests
psychométriques auraient aussi un impact déterminant sur la survie
[19].
Tableau 2 Impact de l’histologie sur le bénéfice
thérapeutique des chimiothérapies
|
Histologie
|
Patients (nb)
|
RC/RP (%)
|
SSP 6 mois (%)
|
SSP 12 mois (%)
|
Survie 12 mois (%)
|
|
GBM a
|
225
|
6
|
15
|
8
|
21
|
|
AA a
|
150
|
14
|
31
|
20
|
47
|
|
OA, OAA b
|
48
|
40
|
50
|
25
|
46
|
aD’après Wong et al. [16].
bD’après Chinot et al. [51].
Qualité de vie
Les limites des thérapeutiques en oncologie, entre autres, nous ont
d’une certaine manière conduits à mieux prendre en compte la
qualité de vie des patients sous traitement. L’analyse de cette
qualité de vie est conduite grâce à un questionnaire développé et
validé par l’EORTC (EORTC-QLQ-C30) [20, 21] incluant pour les
tumeurs cérébrales un module spécifique (BCM20) [22]. Un score est
proposé pour chacun des items [23] et une modification
significative est relevée pour toute variation de score supérieure
à 10 points sur une échelle de 100, maintenue 2 mois [24]. La
qualité de vie ainsi analysée aurait un impact pronostique, au
moins en phase de récidive [19].
Les glioblastomes
Les gliomes de grade IV (glioblastomes) représentent 60 %
environ des gliomes et leur pic d’incidence se situe dans la
tranche d’âge 65-74 ans. Les glioblastomes présentent un
pronostic de l’ordre de 10 à 12 mois. Ce pronostic est
fortement influencé par l’âge et l’état neurologique de
performance, apprécié par l’indice de Karnovsky (IK). Ainsi, la
médiane de survie varie de 24 mois pour la tranche d’âge avant
40 ans à 5 mois pour les patients âgés de plus de
70 ans. La valeur pronostique de la qualité de l’exérèse
chirurgicale initiale est plus discutée, probablement en raison du
caractère longtemps subjectif de cette évaluation per-opératoire.
Il a cependant été établi que cette évaluation peut être
objectivement réalisée par tomodensitométrie (TDM) ou, mieux
encore, par imagerie en résonance magnétique (IRM), réalisées sans
et avec injection de produit de contraste dans un délai
postopératoire de 72 heures [25]. Il apparaît ainsi que la
médiane de survie peut varier de 8 à 16 mois selon la présence
ou non d’un résidu tumoral ; pour les glioblastomes
inopérables, la survie médiane est de l’ordre de 4 à 8 mois,
influencée par la localisation tumorale (lobaire, ligne médiane).
Une récente recursive partitional analysis restreinte aux
glioblastomes conforte ces données en identifiant quatre
sous-groupes distincts définis par l’âge, la localisation, l’IK et
la chirurgie, et dont la survie varie de 8 à 30 mois [26].
Nouveau standard thérapeutique en première ligne
Le traitement de première ligne a longtemps reposé sur les
nitroso-urées, dont le bénéfice, rapporté dans le cadre d’essais de
phase III, se limite le plus souvent à une majoration du taux de
survie à 18 mois, avec un faible impact sur la médiane de
survie [1]. Le témozolomide est un agent alkylant de deuxième
génération, d’administration orale, ayant un spectre d’activité
large incluant les gliomes. Il est associé à une pharmacocinétique
linéaire, à une biodisponibilité orale de 100 %, à une bonne
diffusion à travers la barrière hémato-encéphalique et dans le
liquide céphalorachidien et à une distribution intratumorale
préférentielle. En situation de récidive de glioblastome, son
efficacité apparaissait limitée mais significative avec 5 % de
réponses objectives et un taux de survie sans progression à
6 mois de 21 % significativement supérieur au taux de
8 % observé sous procarbazine (p = 0,008) [5]. En première
ligne de traitement, Stupp et al. ont alors développé un schéma
d’administration continu de témozolomide
(75 mg/m2/j) durant la radiothérapie, suivi d’une
consolidation de 6 cycles utilisant le schéma conventionnel de
5 jours à 200 mg/m2/j. Dans ce schéma,
l’administration continue de témozolomide durant l’irradiation est
susceptible de majorer la déplétion de l’enzyme de résistance
O6-alkylguanine ADN alkyltransférase mais aussi de majorer la
cytotoxicité de la radiothérapie, ainsi que cela a pu être observé
in vitro (lignée D384). L’étude de phase II initiale conduite par
Stupp portait sur une population de 64 patients porteurs d’un
glioblastome et caractérisée par son âge jeune (44 % âgés de
moins de 50 ans) et une forte proportion de chirurgie
large (exérèse macroscopiquement complète pour 42 % des
patients) ; 30 %, 47 % et 23 % des patients
étaient respectivement répartis dans les classes III, IV et V du
RTOG [27]. La faisabilité et l’efficacité de ce schéma ont conduit
à le comparer à une radiothérapie exclusive dans le cadre d’une
étude de phase III conduite par l’EORTC et le NCI Canada, et
portant sur 573 patients. Cet essai constitue le premier essai
mettant en évidence de façon indiscutable le bénéfice d’une
chimiothérapie en première ligne de traitement dans les
glioblastomes, définissant ainsi un nouveau standard thérapeutique
déjà largement admis. Il est remarquable de constater que les
résultats de cette étude de phase III sont concordants avec ceux de
la phase II [28].
La faisabilité de ce schéma, critère principal de l’étude de
phase II, s’est révélée satisfaisante puisque, sur les 64 patients
inclus dans l’étude de phase II, 60 (94 %) ont pu compléter
l’irradiation, avec dans seulement 2 cas un étalement majoré pour
toxicité, alors que 58 (90 %) patients ont pu compléter la
prise prévue de témozolomide en traitement concomitant (( figure 1 )). Le
traitement de consolidation par témozolomide selon le schéma
standard de 5 jours a pu être réalisé pour 49 patients
(77 %), mais a dû être interrompu dans 24 cas en raison d’une
progression ; il n’y a alors pas eu d’interruption de ce
schéma pour des raisons de toxicité. Ces résultats ont été
reproduits dans l’essai de phase III où 93 % des patients ont
complété la radiothérapie et 88 % le témozolomide concomitant,
alors que 76 % ont pu commencer la consolidation et 36 %
ont pu achever l’ensemble de la séquence thérapeutique (39 %
dans l’essai de phase II).
La toxicité de ce schéma était par ailleurs acceptable, en
accord avec les données connues, avec toutefois un taux élevé de
79 % de lymphopénies sévères durant la phase continue
d’administration. La survenue, lors de la phase II, de 2
pneumopathies à Pneumocystis carinii a conduit secondairement à
l’instauration d’un traitement préventif systématique. L’incidence
des thrombopénies et des neutropénies de grade 3-4 était
respectivement de 6 et 6 % pendant la phase initiale de
traitement concomitant (7 % dans la phase III) et de 2 et
6 % pendant le traitement d’entretien (16 % des patients
et 5 % des cycles lors de la phase III). Les toxicités non
hématologiques ont été modérées. Dans l’étude de phase II, une
diminution de dose ou un report de cure ont été appliqués pour
12/49 patients pendant le traitement d’entretien. Il convient enfin
de signaler une leucoencéphalopathie symptomatique observée au
17e mois, toxicité qui reste acceptable dans le contexte
pronostique considéré, mais qui justifie la poursuite du suivi
neurologique attentif de ces patients. L’ensemble de ces données
souligne donc la faisabilité et la bonne tolérance de ce schéma
appliqué au traitement des glioblastomes.
En termes de survie, les résultats de l’étude de phase III, avec
une médiane de survie de 14,6 mois, ont aussi confirmé ceux de
la phase II (médiane de survie de 15,8 mois). Cela représente
un gain de 2,5 mois en médiane par rapport au bras
radiothérapie (médiane 12,1 mois), avec un taux de survie
à 2 ans de 26 % versus 8 % dans le bras
radiothérapie. Enfin l’augmentation de la survie sans progression
médiane, de 5 mois dans le bras radiothérapie à 7,2 mois
dans le bras radiothérapie et témozolide concomitant souligne que
le bénéfice du témozolomide relève principalement de son
administration selon ce schéma en phase initiale et non de son
introduction à la récidive (en particulier dans le bras
radiothérapie).
Limites
Quelques questions ou critiques ont été soulevées par cette étude.
Ainsi, l’absence de bras radiothérapie et nitroso-urées peut être
discutée, mais trouve sa justification par l’absence d’impact de
ces nitroso-urées sur la médiane de survie dans les essais
antérieurs. Une question récurrente est de préciser l’origine du
bénéfice de ce schéma : il peut ainsi résulter, dans la phase
concomitante, d’un effet radiosensibilisant, il est vrai peu
documenté en préclinique, et/ou d’un effet cytotoxique majoré de
l’administration continue de témozolomide induisant une déplétion
de MGMT ou, enfin, de son utilisation en consolidation. Cette
question pourrait être en partie approchée par l’analyse des sites
de récidive dans les deux bras de cet essai. En cas d’équivalence
de la proportion des récidives en territoire irradié et non
irradié, l’action du témozolide en continue serait plutôt à
rapporter à sa cytotoxicité, alors qu’une diminution des récidives
en territoire irradié suggérerait plutôt l’impact d’un mécanisme de
radiosensibilisation. Par ailleurs, s’il est vrai que l’impact
financier est très significatif (coût global multiplié par huit par
rapport à une radiothérapie exclusive sans chimiothérapie à la
récidive) et également réparti entre la phase concomitante et la
phase de consolidation, il paraît hasardeux et d’un intérêt somme
toute limité de vouloir résoudre cette question qui ne se pose que
pour 36 % des patients ayant pu bénéficier de l’ensemble de la
séquence thérapeutique [29]. Il paraît en revanche plus important
de prendre en considération les résultats suggérant que le bénéfice
de ce nouveau standard est principalement observé pour les tumeurs
présentant une hyperméthylation du promoteur de MGMT, limitant son
expression et donc son impact sur la résistance au témozolide [30].
Impact sur les études futures
Certaines populations ne sont pas considérées par ce
standard :
- . Sujets âgés. Il s’agit principalement des
sujets âgés de plus de 70 ans, exclus de cette étude, comme de
la plupart des essais conduits à ce jour dans les gliomes malins.
Pourtant ces patients représentent environ 20 % des patients
atteints de glioblastome et leur incidence se majore actuellement.
Leur pronostic est particulièrement médiocre avec une médiane de
survie de l’ordre de 4 à 5 mois, rendant encore plus aiguë
l’analyse du rapport bénéfice/risque des thérapeutiques, en
particulier de la radiothérapie. Cela a conduit l’Anocef
( Association des neuro-oncologues d’expression française) à
réaliser un essai comparant une radiothérapie à l’absence de
traitement oncologique chez les patients âgés de plus de
70 ans mais présentant un bon état neurologique (IK >
60) ; les résultats sont en attente. Parallèlement, le
bénéfice potentiel d’une chimiothérapie exclusive par témozolomide
a été rapporté et pourrait constituer une alternative thérapeutique
à valider, en particulier chez les patients de profil pronostique
médiocre [31, 32].
- . Glioblastomes inopérables. L’analyse
préliminaire par sous-goupe de l’essai EORTC-NCIC suggère que les
formes inopérables ne bénéficient pas clairement de cette nouvelle
combinaison. Ce groupe de pronostic particulièrement péjoratif
(médiane de survie de l’ordre de 6 à 8 mois) peut constituer
un cadre approprié pour développer et évaluer de nouveaux schémas
de traitement. Ce cadre présente le bénéfice potentiel d’une
meilleure diffusion intratumorale des drogues et permet assurément
une meilleure analyse de la réponse thérapeutique en excluant les
remaniements induits par la radiothérapie. Ce type de stratégie
offre ainsi la possibilité de mieux sélectionner des thérapeutiques
efficaces, pouvant justifier d’une plus large évaluation dans le
traitement des gliomes. Ainsi plusieurs auteurs ont testé cette
stratégie de chimiothérapie première en utilisant différentes
combinaisons reposant principalement sur les nitroso-urées, les
sels de platine et, plus récemment, le témozolomide (tableau 3(
Tableau 3 )). On relèvera en
premier lieu que les taux de réponse objective, variant de 23 à
54 %, sont clairement supérieurs aux taux habituellement
observés en situation de récidive. Il ressort aussi que cette
stratégie est faisable sans compromettre la réalisation de la
radiothérapie et qu’elle permet donc de tester de nouveaux schémas
thérapeutiques dans le cadre d’études ciblées. En revanche, on ne
peut à travers ces résultats conclure quant au bénéfice de ce type
de stratégie sur la survie. Cela peut être illustré par l’exemple
de l’association BCNU-CDDP, associée à un taux de réponse de 20 à
50 %, mais sans impact sur la survie dans la phase III
conduite secondairement [33].
Tableau 3 Chimiothérapies réalisées en néoadjuvant
dans les glioblastomes
|
Auteurs
|
Schéma
|
Nn
|
GBM%
|
Inopérable%
|
RO %
|
PFS médiane
|
SG médiane
|
|
Chinot, 2005 [56]
|
BCNU + TMZ
|
37
|
100
|
100
|
43
|
9,2
|
12,8
|
|
Gilbert, 2002 [57]
|
TMZ
|
36
|
100
|
39
|
42
|
3,9
|
13,2
|
|
Dazzi, 2000 [58]
|
CDDP + BCNU
|
18
|
83
|
|
54
|
_
|
9
|
|
Gilbert, 2000 [59]
|
CDDP + BCNU
|
47
|
100
|
|
23
|
|
|
|
Frenay, 2000 [60]
|
|
33
|
100
|
100
|
27
|
_
|
10
|
|
Jeremic, 1999 [61]
|
CB + VP16
|
45
|
77
|
|
24
|
12
|
14
|
|
Friedman, 1998 [62]
|
TMZ
|
33
|
100
|
|
51
|
_
|
_
|
|
Grossman, 1997 [63]
|
CDDP + BCNU
|
52
|
88
|
29
|
42
|
|
13
|
|
Kirby, 1996 [64]
|
PCV
|
22
|
100
|
|
-
|
5.6
|
10
|
|
Recht, 1992 [65]
|
BCNU + CDDP
|
24
|
80
|
10
|
16
|
12
|
14
|
Impact sur les études en première ligne
L’impact des résultats du schéma défini par Stupp a un peu occulté
les résultats de l’essai de phase III testant le bénéfice du
gliadel, implant biodégradable de BCNU déposé in situ en
peropératoire. Cet essai a randomisé 240 patients, traités en
complément d’une radiothérapie standard soit par implant de
gliadel, soit par implant placebo. Le bénéfice du gliadel sur la
survie est démontré dans la population en intention de traitement
avec une médiane de survie de 13,9 mois dans le bras avec
implant de gliadel contre 11,6 mois dans le bras avec implant
placebo (p = 0,003) [34] ; cependant sa significativité est
atténuée sur la survie sans progression ou lorsque l’analyse est
restreinte aux glioblastomes, après relecture histologique (n =
207). En conséquence, et sachant que ces deux essais ont porté sur
des populations aux caractéristiques pronostiques similaires, il
nous semble nécessaire de disposer d’un essai comparatif testant le
bénéfice de l’administration du gliadel en complément du schéma de
Stupp.
De même, le développement des études à venir devra prendre en
compte ce nouveau standard. Ainsi, plusieurs combinaisons de
drogues incluant le témozolomide ont été testées en seconde ou
première ligne (tableau 4( Tableau 4
)) ; l’acide rétinoïque (13cis) a été testé en combinaison
avec le témozolomide administré sur 5 jours, en situation de
récidive pour 88 gliomes malins, incluant 40 glioblastomes. La
survie sans progression à 6 mois est de 43 %, alors que
15 % de réponses objectives ont été observées [35]. Une
combinaison avec le cisplatine ou avec le marimastat a aussi été
évaluée en récidive de glioblastome, et une survie sans progression
à 6 mois de 34 % et 39 % respectivement a été
rapportée [36, 37]. Le thalidomide, administré en continu à partir
de J7 à des doses de 200 à 1200 mg/j a ainsi été associé au
témozolomide administré de J1 à J5, sur une population de 67
patients porteurs d’un glioblastome et ce en combinaison avec la
radiothérapie en première ligne. La survie sans progression
rapportée est de 5,1 mois, donc sans bénéfice évident de cette
combinaison, avec toutefois une survie globale de 17 mois
[38]. D’autres combinaisons, avec le ZD1839 ou le PTK787/ZK, sont
en cours d’évaluation. Cependant, aucune n’a pris en compte le
schéma d’administration continue du témozolomide sur
6 semaines, ce qui peut rendre nécessaire le développement de
nouvelles études de phases I-II utilisant ce nouveau schéma.
Tableau 4 Chimiothérapies testées dans les
glioblastomes en récidive
|
Auteurs
|
Schéma
|
Nb
|
GBM (%)
|
RO (%)
|
Tx SSP 6 mois (%)
|
SSP, médiane (semaine)
|
|
Wong, 1999 [16]
|
8 essais
|
225
|
100
|
6
|
15
|
9
|
|
Monothérapies
|
|
Brandès, 2004 [39]
|
BCNU
|
40
|
100
|
|
17,5
|
13,3
|
|
Yung, 2000 [40]
|
TMZ
|
112
|
100
|
5
|
21
|
12
|
|
Brada, 2001 [66]
|
TMZ
|
138
|
100
|
8
|
18
|
9
|
|
Yung, 2000 [40]
|
Procarbazine
|
113
|
100
|
5
|
8
|
|
|
Prados, 1996 [67]
|
Paclitaxel
|
41
|
60
|
10
|
-
|
6
|
|
Friedman, 1999 [6]
|
Irinotecan
|
48
|
100
|
17
|
|
18
|
|
Fine, 2000 [9]
|
Thalidomide
|
39
|
64
|
6
|
|
10
|
|
See, 2004 [68]
|
Acide rétinoïque
|
85
|
100
|
4
|
19
|
10
|
|
Puduvalli, 2004 [69]
|
Fenretinide
|
23
|
100
|
0
|
0
|
6
|
|
Combinaisons incluant TMZ
|
|
Groves, 2002 [37]
|
TMZ-marimastat
|
44
|
100
|
13
|
39
|
17
|
|
Jaeckle, 2003 [35]
|
TMZ-13 cis RA
|
40
|
100
|
5
|
32
|
16
|
|
Spence, 2004 [70]
|
TMZ-tamoxifène
|
16
|
63
|
6
|
-
|
10
|
|
Brandès, 2004 [36]
|
TMZ-CDDP
|
50
|
100
|
20
|
34
|
18
|
|
Chang, 2004 [38]
|
TMZ-thalidomide
|
67
|
100
|
-
|
-
|
22
|
|
Autres combinaisons
|
|
Franceschi, 2004 [71]
|
Carboplatine-étoposide
|
30
|
83
|
30
|
33
|
17
|
|
Quinn, 2002 [43]
|
BCNU-O6BG
|
18
|
83
|
0
|
-
|
-
|
|
Fine, 2003 [41]
|
BCNU-thalidomide
|
40
|
95
|
24
|
-
|
14
|
|
Brandès, 2004 [36]
|
BCNU-irinotecan
|
42
|
100
|
21
|
30
|
17
|
|
Reardon, 2004 [42]
|
BCNU-irinotecan
|
76
|
74
|
13
|
-
|
11
|
|
Reardon, 2005 [72]
|
Irinotecan-celecoxib
|
37
|
92
|
16
|
25
|
11
|
Développer de nouvelles secondes lignes
Les nitroso-urées étant exclues de ce nouveau standard de première
ligne, il est intéressant de rapporter son évaluation, conduite
avec une méthodologie utilisant les standards actuels, ainsi que
l’a réalisé Brandès et al. Cette étude de phase II a évalué 40
patients porteurs d’un glioblastome en récidive, traités par BCNU
80 mg/m2, de J1 à J3, toutes les 8 semaines.
Le taux de survie sans progression à 6 mois est de
17,5 %, assez comparable à ceux des schémas présentant une
certaine efficacité, tel le témozolomide (SSP 6 mois :
21 %) [39, 40]. Par ailleurs, ont été développées des
combinaisons associant le BCNU et le cisplatine [33], le
thalidomide [41], l’irinotecan [36, 42], l’O6-benzylguanine [43]
(tableau 4).
Les gliomes anaplasiques
Les gliomes anaplasiques représentent 30 à 40 % des gliomes de
haut grade et regroupent, dans la classification de l’OMS, qui
reste la référence internationale en dépit de ses limites, trois
entités en théorie distinctes que sont les astrocytomes
anaplasiques (AA), les gliomes mixtes ou oligoastrocytomes
anaplasiques et les oligodendrogliomes anaplasiques. De nombreuses
études ont rapporté une graduation favorable du pronostic de
l’astrocytome anaplasique à l’oligodendrogliome anaplasique, les
oligoastrocytomes présentant une agressivité et un pronostic
intermédiaire, les médianes de survie variant de 2,5 à 4 ans.
Cependant, les difficultés actuelles que nous rencontrons dans la
distinction de ces trois formes, illustrées par les études
rapportant un taux de discordance diagnostique de l’ordre de
40 % entre ces formes anaplasiques, et favorisées par la
coexistence de deux classifications (OMS et Daumas-Duport),
rendent difficile notre approche diagnostique et thérapeutique.
L’intérêt que suscite légitimement la classification de
C. Daumas-Duport, notamment en raison de sa simplicité et de
la prise en compte de la macroscopie approchée par la
neuroradiologie, justifie que cette classification soit validée de
manière indépendante et comparée à celle de l’OMS pour qu’elle
puisse être retenue. Les astrocytomes anaplasiques sont observés de
novo ou sont issus de la transformation d’un astrocytome de grade
II. Ils sont associés à une médiane de survie de l’ordre de 2 à
3 ans. Pendant longtemps, les études et essais thérapeutiques
ne les ont pas clairement individualisé des glioblastomes, en dépit
de leur sensibilité thérapeutique et de leur pronostic différents.
Les oligodendrogliomes anaplasiques sont observés de novo ou sont
issus de la transformation d’un oligodendrogliome de grade II. La
médiane de survie associée à ce type histologique est de l’ordre de
3 à 5 ans. L’hyperplasie endothéliale paraît constituer, pour
les oligodendrogliomes anaplasiques, le critère pronostique
histologique le plus fort, critère que l’on peut associer à la
présence d’une prise de contraste en neuroradiologie, qui
représente en quelque sorte l’équivalent macroscopique de cette
prise de contraste. Il apparaît également que l’aspect de
rehaussement en anneau à l’IRM représente, au sein des
oligodendrogliomes anaplasiques, un facteur de mauvais pronostic.
Les oligoastrocytomes anaplasiques constituent une entité
controversée, associant sur plan histologique des foyers
oligodendrocytaires et astrocytaires, ces derniers pouvant, pour
certains auteurs, constituer une population cellulaire
réactionnelle et non tumorale. Par ailleurs les critères qui
séparent les oligodendrogliomes des oligoastrocytomes anaplasiques
sont très variables selon les centres, variant de 10 à 25, voire
50 % pour la proportion minimale d’éléments
oligodendrocytaires. Sous cette importante réserve, les
oligoastrocytomes anaplasiques semblent présenter un pronostic et
une probabilité de réponse thérapeutique intermédiaire entre les
astrocytomes et les oligodendrogliomes anaplasiques [44, 45].
Des données récentes font apparaître que les distinctions entre
gliomes anaplasiques pourraient reposer, de façon plus pertinente,
sur les données de la génétique moléculaire. Ainsi les délétions
des chromosomes 1p et 19q observées isolément dans plus de
75 % des oligodendrogliomes, et conjointement dans
60-70 % des cas, sont associées à un pronostic plus favorable
et à une plus grande probabilité de réponse à la chimiothérapie.
Ces délétions sont d’ailleurs retrouvées dans les gliomes mixtes et
les astrocytomes, mais avec une fréquence moindre (respectivement
40 % et 11 %). D’autres anomalies ont été décrites,
incluant les mutations portant sur le gène tp53, mutuellement
exclusives des délétions de 1p et 19q, et généralement observées
dans les formes astrocytaires, les délétions du gène CDKN2A ou les
délétions du chromosome 10 (observées dans les oligoastrocytomes
anaplasiques respectivement dans 40 % et 20 % des cas).
De plus, certains oligodendrogliomes ou oligoastrocytomes
anaplasiques présentent, dans 20-25 % des cas, une
amplification du récepteur de l’EGF (REGF) et/ou une délétion du
chromosome 10q, anomalies habituellement observées dans les
glioblastomes et dont la mise en évidence, mutuellement exclusive
de la perte de 1p et 19q, est associée pour les oligodendrogliomes
et les oligoastrocytomes anaplasiques, à une faible
chimiosensibilité et à un pronostic médiocre [46]. Enfin, la
description récente de l’expression des facteurs de transcription
OLIG1/2, restreinte aux gliomes oligodendrocytaires, ne semble pas
pouvoir constituer un marqueur diagnostique fiable des tumeurs
oligodendrocytaires.
L’ensemble de ces données conduit à considérer l’existence d’au
moins deux voies de transformation des gliomes anaplasiques, dont
la distinction diagnostique et pronostique pourrait reposer, dans
un avenir proche, sur l’association de caractéristiques
histologiques, neuroradiologiques et moléculaires. L’enjeu actuel
est donc de valider la valeur diagnostique, pronostique et
prédictive de réponse de ces marqueurs de manière prospective.
Standards thérapeutiques des gliomes anaplasiques
Le traitement des gliomes anaplasiques repose toujours sur la
chirurgie et la radiothérapie ; la place de la chimiothérapie,
en phase adjuvante, reste controversée et fait l’objet d’études en
cours. Pour les astrocytomes anaplasiques, l’adjonction d’une
chimiothérapie par nitroso-urée en monothérapie ou selon le schéma
PCV (il n’y a pas de différence d’efficacité clairement établie
entre ces deux schémas), pourrait améliorer la survie globale,
ainsi que le suggèrent deux méta-analyses [2, 47]. Pour les
oligodendrogliomes et oligoastrocytomes anaplasiques, le bénéfice
d’une chimiothérapie adjuvante, en complément de la radiothérapie,
n’est pas démontré, mais a été testé, pour le schéma PCV, dans le
cadre de deux études de phase III, l’une conduite par l’EORTC, et
dont les résultats sont en attente, l’autre conduite par Cairncross
et le NCIC présenté à l’Asco 2004. Dans cet essai comparant une
radiothérapie exclusive versus une radiothérapie précédée d’une
chimiothérapie PCV, 291 patients, porteurs d’un oligodendrogliome
ou d’un oligoastrocytome anaplasiques ont été randomisés. Sur le
critère principal, survie globale, cet essai s’est révélé négatif
avec des survies comparables de 4,8 et 4,5 ans dans les bras
PCV-radiothérapie et radiothérapie, respectivement (p = 0,830), et
ce alors que la très large majorité des patients du bras
radiothérapie a reçu le schéma PCV à la récidive. En termes de
survie sans progression, critère secondaire, la différence tend
vers la significativité avec une SSP respectivement de 2,6 et
1,9 ans dans les bras PCV-radiothérapie et radiothérapie (p =
0,053), toutefois au prix d’une toxicité non négligeable (33 %
des patients ont développé une toxicité de grade III-IV). Bien que
le recul paraisse insuffisant pour permettre une analyse complète,
la valeur pronostique sur la survie des délétions de 1p et 19q
semble être confirmée : quel que soit le traitement, la
médiane de survie est de 2,8 ans pour les patients présentant
une tumeur avec chromosomes 1p et 19q intacts, alors qu’elle n’a
pas été atteinte en cas de délétion (p < 0,001) [4]. L’analyse
plus complète permettra peut-être de préciser si l’impact des
délétions 1p et 19q est plus marqué en survie sans progression dans
le bras chimiothérapie, ce qui accréditerait sa valeur de marqueur
prédictif de chimiosensibilité. On retiendra de cette étude que la
chimiothérapie constitue un élément important au cours du
traitement des oligodendrogliomes anaplasiques, mais que son
introduction en adjuvant ne peut être considérée comme un standard.
En effet, depuis les travaux de Cairncross, la chimiosensibilité
des tumeurs oligodendrocytaires a été clairement établie avec un
taux de réponse objective rapporté de 60 à 80 %, incluant
30-35 % de réponses complètes, le plus souvent associées à une
amélioration du statut neurologique, en particulier si le déficit
n’est pas fixé [48, 49]. Il semble par ailleurs que cette
probabilité de réponse à la chimiothérapie soit similaire qu’elle
soit administrée avant ou après radiothérapie. Cependant, les
difficultés d’application des classifications histologiques
actuelles influencent manifestement de façon très significative la
probabilité de réponse au PCV. Dans l’expérience de nombre d’entre
nous, ce taux de réponse est actuellement de l’ordre de
40-50 %, cette discordance avec les travaux princeps de
Cairncross pouvant très vraisemblablement être expliquée par un
plus grand nombre de tumeurs classées en oligodendrogliomes ou
oligoastrocytomes anaplasiques (30-40 % actuellement versus
10-15 % antérieurement). C’est souligner l’importance de
définir des critères diagnostiques fiables pour distinguer les
oligodendrogliomes et oligoastrocytomes anaplasiques des tumeurs
astrocytaires.
Traitement des gliomes anaplasiques à la récidive
Astrocytomes anaplasiques
Le témozolomide a été évalué dans les astrocytomes anaplasiques
dans le cadre d’une large étude de phase II incluant 162 patients
porteurs d’un astrocytome anaplasique ou d’un oligoastrocytome en
première récidive, prétraités ou non par chimiothérapie [5]. Un
taux de survie sans progression à 6 mois de 46 % a été
rapporté, associé à une survie médiane de 14,2 mois. Un taux
de 35 % de réponses objectives, incluant 8 % de réponses
complètes et 27 % de réponses partielles, a pu être observé,
soulignant bien la différence de cadre pathologique entre ces
formes histologiques et les glioblastomes. Dans cette étude
comportant une revue centralisée de l’histologie, seuls 111
patients ont été retenus comme éligibles, soulignant, là aussi, les
difficultés diagnostiques des gliomes anaplasiques déjà rapportées.
Cependant, le taux de survie sans progression à 6 mois et la
survie globale ne se sont pas révélés être significativement
différents entre la population en intention de traitement
(respectivement 46 % et 13,6 mois) et la population
éligible (respectivement 48 % et 14,5 mois). Cette
observation peut aussi être faite pour le taux de réponse objective
de 35 %, identique dans les deux populations.
Oligodendrogliomes anaplasiques
Au regard de la fréquence accrue et de la chimiosensibilité
particulière des tumeurs oligodendrocytaires initialement décrite
par Cairncross, nous avons évalué le témozolomide en situation de
récidive après radiothérapie et chimiothérapie PCV. Il faut
rappeler que les données de la littérature portant sur les
traitements de deuxième ligne des oligodendrogliomes anaplasiques
étaient alors très limitées, avec une étude testant le paclitaxel
présentant une efficacité limitée (15 % de réponses
objectives) et une analyse rétrospective mentionnant 4 réponses
chez 10 patients traités par l’association cisplatine-étoposide
[50]. Notre étude prospective de phase II a donc été conduite sur
une population de 48 patients présentant un oligodendrogliome pur
ou mixte anaplasique, traités selon le schéma standard de
5 jours. La population était caractérisée par son jeune âge
(médiane 41 ans), caractéristique des tumeurs
oligodendrocytaires, mais aussi par une proportion significative
(30 %) de patients avec un IK à 60 et l’absence d’exérèse
chirurgicale à la récidive pour 47/48. Tous les patients avaient
été traités par radiothérapie et chimiothérapie, celle-ci conduite
selon le schéma PCV dans 44 cas. Un taux élevé de réponse à ce
schéma (83 % pour les 35 patients évaluables ayant reçu le PCV
caractérise aussi notre population. Le taux de réponse objective
(critère principal, analysé selon les critères de MacDonald) est
dans cette population de 44 %, incluant 17 % de réponses
complètes, 27 % de partielles. La survie sans progression
médiane est de 6,7 mois pour l’ensemble de la population et de
13 mois pour les patients répondeurs. Une réponse complète,
maintenue plus de 12 mois, a été observée chez 2 des 4
patients inclus présentant une dissémination tumorale méningée,
confortant les données précliniques en faveur d’une bonne diffusion
du témozolomide dans le liquide céphalorachidien [51]. Ces
résultats ont depuis été confirmés par d’autres études, en
particulier dans le cadre de l’EORTC mais avec des résultats
manifestement influencés par la réponse antérieure au PCV [52].
L’observance de ce schéma est bonne, avec un report de cycle et une
diminution de dose pour respectivement 10 % et 1,2 % des
cycles. Sa toxicité est limitée, principalement à type de
thrombopénie, observée pour les grades 3-4 chez 6 % des
patients (tableau 5( Tableau 5 )).
Ces données conduisent à envisager, pour le témozolomide, de
nouveaux développements dans les tumeurs oligodendrocytaires.
Ainsi, l’EORTC l’a testé à la récidive mais en première ligne de
chimiothérapie, et rapporte un taux de réponse de 50 %,
confirmant l’efficacité du témozolomide dans les oligodendrogliomes
anaplasiques [53]. Un essai de phase III croisé allemand, en cours,
recherche la séquence thérapeutique optimale en comparant la
séquence radiothérapie + PCV avec témozolide à la récidive versus
la séquence radiothérapie + témozolide avec PCV à la récidive. Par
ailleurs, la bonne tolérance de cette drogue, administrée selon le
schéma standard incite aussi à tester le bénéfice d’une majoration
de la dose ou d’associations, notamment avec les nitroso-urées ou
les sels de platine, afin d’améliorer les résultats obtenus dans
ces tumeurs particulières.
Tableau 5 Résultats du témozolomide dans les
oligodendrogliomes anaplasiques
|
Essais
|
Patients (nb)
|
Réponse PCV
|
RC+RP
|
SSP médiane
|
SS 6 mois
|
SSP 12 mois
|
|
Témozolomide 2e ligne
|
|
Chinot
|
48
|
83 %
|
44 %
|
6.7
|
51 %
|
25 %
|
|
Van den Bent
|
27
|
38 %
|
26 %
|
4
|
44 %
|
27 %
|
|
EORTC 26972
|
28
|
50 %
|
25 %
|
3,6
|
29 %
|
11 %
|
|
Témozolomide 1re ligne
|
|
EORTC 26971
|
38
|
NA
|
53 %
|
10,4
|
|
40 %
|
Gliomes de grade II
Le traitement des gliomes de grade II repose avant tout sur la
chirurgie quand elle peut réaliser une exérèse macroscopiquement
totale sans risque fonctionnel majeur pour le malade. La place de
la radiothérapie a été précisée par l’essai de l’EORTC [54]. Cet
essai comparait l’administration de la radiothérapie réalisée en
postopératoire à celle réalisée à la récidive. L’absence d’impact
d’une radiothérapie précoce sur la survie globale, avec toutefois
un bénéfice sur la survie sans progression, conduit souvent
actuellement à discuter son indication en fonction des paramètres
pronostiques connus (âge, volume résiduel postopératoire,
évolutivité volumétrique, état clinique et délétions de 1p et 19q).
Ces mêmes facteurs pronostiques péjoratifs, voire l’existence de
crises pharmacorésistantes, ont pu conduire à proposer dans ces
formes une chimiothérapie première, le plus souvent par
témozolomide. L’étude de Hoang-Xuan rapporte dans cette indication
un taux de 17 % de réponses partielles et 14 % de
réponses mineures (évaluées sur l’hypersignal T2), corrélées à la
délétion du chromosome 1p [55]. Une amélioration clinique était par
ailleurs observée chez 51 % des patients. Il importe de
souligner que le délai d’obtention de la meilleure réponse peut
être long (médiane 12 mois), sans que l’on puisse actuellement
préciser la durée optimale de traitement. Un essai comparant, pour
les gliomes de grade II agressifs, cette stratégie de
chimiothérapie à une radiothérapie conventionnelle doit être
conduite par l’EORTC ; cette question restera donc non résolue
pendant encore de nombreuses années.
Conclusion
Un nouveau standard combinant une radiothérapie à une
chimiothérapie par témozolomide vient donc d’être défini pour les
glioblastomes, avec un bénéfice clairement identifié pour les
patients de moins de 70 ans ayant pu bénéficier d’une exérèse
chirurgicale. Les essais thérapeutiques à venir doivent donc viser
à améliorer ce standard et à définir des schémas appropriés pour
les patients inopérables ou âgés. Il importe aussi de développer de
nouvelles secondes lignes de traitement, incluant les biothérapies
actuellement en cours d’évaluation. Pour les glioblastomes, et plus
encore pour les gliomes anaplasiques, la validation de la valeur
pronostique de survie et prédictive de réponse des marqueurs
biologiques (méthylation du promoteur MGMT, délétions de 1p et
19q…) pourrait permettre de mieux stratifier les patients dans les
essais à venir, voir de les intégrer comme facteurs décisionnels
dans les stratégies thérapeutiques en développement.
Remerciements
Nous remercions Claire Senay pour son aide apportée à la mise en
forme du manuscrit.
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