Role of adrenomedullin in glioblastomas growth

ARTICLE

Auteur(s) :, Françoise Boudouresque^1,*, Yolande Berthois¹, Pierre-Marie Martin^1,3, Dominique Figarella-Branger⁴, Oliver Chinot^1,2, L’Houcine Ouafik¹

¹Laboratoire de cancérologie expérimentale, Inserm E0359, Faculté de médecine Nord, boulevard Pierre-Dramard, 13916 Marseille Cedex 20
²Unité de neuro-oncologie, CHU Timone, Marseille
³Laboratoire de transfert d’oncologie biologique, Assistance publique Hôpitaux de Marseille, Faculté de médecine Nord, Marseille
⁴Laboratoire de biopathologie nerveuse et musculaire, EA328, Faculté de médecine Timone, 27 bd Jean-Moulin, 13005 Marseille

Invasivité des gliomes

Le phénotype malin des gliomes est caractérisé par une forte invasivité locale qui fait en grande partie le pronostic de ces tumeurs. Ce caractère invasif est reflété par les données neuroradiologiques. Ce mécanisme invasif emprunte par ailleurs des voies anatomiques préférentielles le long des fibres blanches, en particulier via le corps calleux, suggérant une permissivité variable du stroma vis-à-vis du processus tumoral. Cette infiltration tumorale gliale explique qu’il n’existe pas, en neuro-oncologie, d’acte chirurgical à visée curatrice comme cela est connu dans d’autres organes.

Ces données soulignent donc l’intérêt que doit susciter l’étude des mécanismes biologiques et moléculaires impliqués dans l’invasion gliale. Les travaux portant sur ce sujet sont récents et bénéficient des progrès faits dans la connaissance des mécanismes protéolytiques de l’adhésion intracellulaire (cellule tumorale-cellule endothéliale ou cellule tumorale-membrane basale) et de migration cellulaire influencée par des facteurs chimiotactiques. De plus, des éléments communs aux phénomènes d’invasion et de néo-angiogenèse ont été décrits. L’invasion tumorale d’un tissu hôte suppose la rupture de deux barrières physiologiques, la membrane basale et le stroma. Les protéases, impliquées dans certains phénomènes physiologiques de remodelage-réparation tissulaire, semblent exercer un rôle clé dans le phénomène d’invasion tumorale. Parmi celles-ci, on distingue les activateurs du plasminogène (PA), de type tissulaire (tPA) ou urokinase (uPA), les cathepsines (B, D, L) et les métalloprotéases. Mettant en jeu une cascade d’activations analogue à celle observée dans la fibrinolyse, ces protéases exercent leur activité de façon plus ou moins spécifique sur les différents composants de la membrane basale et de la matrice extracellulaire. L’activité protéolytique in fine résulte de nombreux mécanismes de régulation/dysrégulation : activation irréversible d’une pro-enzyme, sécrétée sous forme latente, liaison de la forme active à un récepteur membranaire, inhibition par un ou plusieurs inhibiteurs spécifiques, modulation de ces étapes par les facteurs de croissance et les cytokines.

Dans les gliomes malins, les données plaident en faveur du rôle clé qu’exercent ces protéases dans le phénomène invasif. Cependant, des études doivent être développées afin de mieux cerner les mécanismes communs à la néo-angiogenèse, de mieux évaluer la valeur pronostique des facteurs biologiques mis en jeu et, de ce fait, de dégager des cibles thérapeutiques potentiellement innovantes.

En effet, les glioblastomes sont des tumeurs très vascularisées dans lesquelles le concept établi par Folkman [2] d’une relation étroite entre croissance tumorale et néo-angiogenèse s’est vérifié. Ces tumeurs, qui présentent un index mitotique élevé, sont également caractérisées par la présence de foyers nécrotiques qui correspondent à des régions souffrant d’hypoxie. Les observations histologiques font de la nécrose un caractère discriminant caractéristique des glioblastomes.

De nombreux éléments régulent le développement des cellules gliales mais aussi leur prolifération. Parmi les facteurs de régulation, les peptides bioactifs présentent un intérêt particulier en tant qu’hormones et transmetteurs dans le système endocrine et nerveux, mais aussi comme facteurs trophiques agissant sur la prolifération cellulaire et la maturation. Plusieurs études ont démontré une augmentation des taux d’expression des peptides bioactifs dans une variété de tumeurs. La mise en évidence d’une stimulation de la prolifération de cellules endothéliales in vitro sous l’influence de cellules gliales tumorales suggère que ces dernières sécrètent des facteurs de croissance et d’angiogenèse. De fait, la néovascularisation caractérise particulièrement les gliomes malins par rapport aux gliomes de grade II et se révèle en neuroradiologie (artériographie, prise de contraste en résonance magnétique nucléaire) et sur examen histopathologique avec la présence d’une prolifération endothélio-capillaire.

Il est courant d’observer une discordance de la prolifération cellulaire des gliomes si on compare la prolifération des cellules in vitro dans un milieu appauvri en sérum ou en facteurs de croissance avec la croissance des tumeurs in situ. Cette observation suppose que les cellules gliales tumorales dépendent de facteurs paracrines indispensables à leur prolifération. Le mécanisme majeur qui contrôle la croissance des gliomes n’est pas le fait d’un seul facteur ou d’un seul type cellulaire : il est plutôt le résultat d’interactions réciproques entre les cellules tumorales elles-mêmes et les cellules du micro-environnement. Trois types cellulaires sont présents dans les gliomes : les cellules tumorales, les cellules normales (astrocytes) et les cellules endothéliales. On peut raisonnablement penser qu’il existe des interactions réciproques entre ces trois types cellulaires. Dans ce contexte, l’adrénomédulline serait un des maillons impliqués dans ces communications intercellulaires.

Angiogenèse

Mécanismes généraux

Les études au cours du développement embryonnaire ont mis en évidence deux mécanismes différents qui président à la formation des vaisseaux sanguins [2, 3] : la vasculogenèse, qui consiste en la différenciation in situ des précurseurs des cellules endothéliales et en leur association pour former les vaisseaux sanguins, et l’angiogenèse, qui correspond au développement de l’arbre vasculaire à partir de vaisseaux préexistants (sprouting).

On observe classiquement deux phases dans le processus d’angiogenèse, au cours desquelles plusieurs étapes sont nécessaires et correspondent à une cascade d’événements interconnectés mais régulés différemment. La première phase est une phase d’induction qui implique la destruction de la membrane basale entourant les vaisseaux préexistants. Les cellules endothéliales s’allongent, prolifèrent et migrent dans les espaces de la membrane basale, formant ainsi des extensions qui envahissent la matrice. Cette phase est suivie d’une phase de maturation au cours de laquelle des cellules périvasculaires (péricytes) sont recrutées, aboutissant à la stabilisation des nouveaux capillaires et à l’élaboration d’une nouvelle membrane basale [3]. Si la phase d’induction mettant en jeu des facteurs de croissance n’est pas suivie d’une phase de maturation, les cellules endothéliales stimulées enclenchent le programme d’apoptose.

Si la formation de nouveaux vaisseaux, et plus particulièrement de vaisseaux intratumoraux, est une étape qui dépend de façon cruciale de la capacité qu’ont les cellules endothéliales de migrer au travers de la matrice extracellulaire, en revanche, la stabilité de ces vaisseaux dépend des cellules endothéliales intraluminales quiescentes.

Facteurs de régulation

La dégradation et le remodelage de la matrice extracellulaire sont essentiels aux premiers stades de l’angiogenèse. La matrice extracellulaire se présente comme une mince couche limitant entièrement les structures épithéliales et vasculaires, formant ainsi une frontière avec le tissu conjonctif. Parmi les facteurs impliqués dans les phénomènes d’invasion et de néo-angiogenèse, les protéases semblent exercer un rôle clé. On distingue plusieurs familles de protéases, dont les principales sont la plasmine, les activateurs du plasminogène (uPA, tPA), les cathepsines et les métalloprotéases (MMP). Ces protéases exercent leur activité de façon plus ou moins spécifique sur les différents composants de la membrane basale et de la matrice extracellulaire par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques localisant l’activité protéolytique. Les protéases, activateurs du plasminogène de type urokinase (uPA) et métalloprotéases, sont sécrétées par les cellules tumorales. Leur expression élevée dans les gliomes a pu être localisée par hybridation in situ dans les cellules tumorales, en particulier à proximité des foyers de néo-angiogenèse et de nécrose tumorale. De fait, il semble donc que les cellules endothéliales utilisent pour leur migration des protéases synthétisées par les cellules tumorales et/ou stockées dans la matrice extracellulaire, régulées positivement par des facteurs de croissance.

Le mouvement des cellules endothéliales est soumis à l’influence de facteurs chimiotactiques ou attirants exerçant leur contrôle soit à distance, soit localement. Au cours des étapes de l’angiogenèse, la perméabilité et la mobilité des cellules endothéliales augmentent. Certaines molécules d’adhésion, qui sont responsables de l’étanchéité des vaisseaux sanguins, ont été identifiées : il s’agit notamment de la VE-cadhérine et de PECAM1 — qui participent spécifiquement aux contacts entre les cellules endothéliales — et des intégrines (αVβ₃, αVβ₅) qui sont, à la surface des cellules endothéliales, les récepteurs pour les protéines de la matrice extracellulaire.

Si, pendant longtemps, on pensait que les molécules d’adhésion n’avaient qu’un rôle d’attachement des cellules, il est aujourd’hui prouvé qu’elles exercent des activités dans les événements de la signalisation intracellulaire [4].

Dans les gliomes, ces molécules interviennent essentiellement dans l’invasion du parenchyme cérébral mais également dans la prolifération tumorale, par activation de certains gènes, ou encore dans les phénomènes de réponse immunitaire. Certaines molécules d’adhésion ou isoformes sont caractéristiques des gliomes malins.

Mécanismes dans les glioblastomes

• – vascularisation périphérique associée à des vaisseaux qui pénètrent à l’intérieur de la tumeur ;
• – vascularisation centrale de type hilaire constitutée de vaisseaux de type sinusoïde.

Dans les gliomes de bas grade, la microcirculation tumorale est essentiellement composée de vaisseaux cérébraux préexistants alors que, dans les tumeurs malignes gliales, gliomes anaplasiques et glioblastomes, on assiste à un réarrangement de l’architecture vasculaire.

La capacité des tumeurs à élaborer de nouveaux vaisseaux est une étape essentielle à la progression tumorale. Un mécanisme important, dans le contrôle de ce processus, est la production de facteurs diffusibles qui activent directement la migration et la prolifération des cellules endothéliales. De nombreux facteurs angiogéniques ont été identifiés, isolés et caractérisés, parmi lesquels des cytokines et des facteurs de croissance dont les plus importants sont la famille VEGF, FGF et les angiopoïétines [3]. À l’état normal, les cellules endothéliales sont normalement quiescentes et l’action des facteurs angiogéniques est contrebalancée par celle de facteurs anti-angiogéniques. Ce serait le déséquilibre de la balance entre les facteurs angiogéniques et anti-angiogéniques qui favoriserait le développement de l’angiogenèse tumorale [5].

L’origine de ces facteurs de croissance est habituellement locale : les cellules tumorales, notamment sous l’influence de l’hypoxie, sont capables de les synthétiser et de les sécréter. Les cellules endothéliales, au voisinage des foyers tumoraux, expriment les récepteurs de ces facteurs de croissance. La stimulation de ces récepteurs entraîne la reprise de la prolifération cellulaire et l’acquisition de propriétés nouvelles facilitant la migration cellulaire.

Dans les gliomes, une expression élevée de FGF basique a été établie dans les cellules tumorales et dans la membrane basale des cellules endothéliales des zones de prolifération endothélio-capillaire, suggérant un rôle dans la néo-angiogenèse tumorale. Dans les astrocytomes, l’expression du VEGF est reliée au grade histologique [6]. Des études par hybridation in situ et analyses histologiques montrent une augmentation de l’expression du VEGF dans les gliomes malins avec une localisation préférentielle dans une population de cellules palissadiques, adjacente aux zones de nécrose et à proximité des capillaires, et régulée principalement par l’hypoxie. La forte expression du VEGF dans les cellules palissadiques pourrait expliquer la prolifération des cellules endothéliales dans les foyers nécrotiques caractéristiques des glioblastomes [7].

Chacune des étapes de l’activation des cellules endothéliales est susceptible d’offrir un créneau pour inhiber l’angiogenèse [8, 9]. Au cours de ces dernières années, certaines études ont montré l’efficacité de molécules comme agents anti-angiogéniques pour le traitement de nombreuses pathologies (cancers, pathologies ischémiques, rétinopathie diabétique). C’est pourquoi la modulation thérapeutique de l’angiogenèse a suscité et suscite encore beaucoup d’espoir. Compte tenu de l’importance de la néovascularisation dans les gliomes malins, la recherche de molécules spécifiques de cette vascularisation semble un challenge important. Plusieurs stratégies ont été développées ciblant les cellules endothéliales (immunotoxines, peptides proapoptotiques), les facteurs angiogéniques [10, 11] ou leur récepteur [12].

Neuropeptides et angiogenèse

En effet, depuis la mise en évidence de la bombésine dans le cancer du poumon à petites cellules [13], plusieurs études ont démontré une augmentation de l’expression des peptides bioactifs dans une variété de tumeurs [14-16]. Dans leur majorité, ces peptides exercent des effets sur la prolifération cellulaire à l’état physiologique et physiopathologique [17] selon le mode autocrine/paracrine. C’est le cas par exemple de la bombésine [15], du vasoactive instestinal peptide (VIP) [18], du PACAP et de la gastrine et aussi du neuropeptide Y (NPY) [19] et des peptides appartenant à la famille du CGRP, parmi lesquels l’adrénomédulline. Par la suite, il a été mis en évidence une expression de l’adrénomédulline dans plusieurs lignées cellulaires tumorales humaines telles les lignées prostatiques hormono-indépendantes DU145 [20, 21], les cellules tumorales du plexus choroïde [22] et les glioblastomes [23]. L’ARNm de l’adrénomédulline a été mis en évidence dans des tumeurs non hypophysaires sécrétant de l’ACTH [24]. Dans la lignée 3T3, l’adrénomédulline augmente la synthèse d’ADN de manière dose-dépendante [25], suggérant un effet sur la croissance tumorale. L’induction de son gène par le tamoxifène dans les cellules stromales de l’endomètre suppose qu’elle exerce un rôle dans la croissance et la vascularisation [26].

L’adrénomédulline peut être un facteur d’adaptation pour les tumeurs en augmentant le flux sanguin dans la tumeur à travers ses fonctions [27, 28]. De ce fait, l’inhibition de sa synthèse et de sa sécrétion pourrait bloquer la prolifération et la néovascularisation tumorale et ainsi empêcher la progression tumorale.

Expression de l’adrénomédulline associée au glioblastome

Structure et fonctions

Une certaine confusion a régné quant à la nature exacte du récepteur de l’adrénomédulline. À l’origine de cette confusion, l’homologie de l’adrénomédulline avec le CGRP et son appartenance à la famille des peptides calcitonine-CGRP-amyline. En 1998, McLatchie et al. ont mis en évidence une famille de protéines dont l’association avec le calcitonin receptor like receptor (CRLR) va déterminer le type de récepteur (CGRP, adrénomédulline, amyline) [31]. Ils ont, par la suite, caractérisé ces différents récepteurs. Le rôle fondamental des protéines RAMP dans la spécialisation du récepteur pour chacun des neuropeptides (CGRP, adrénomédulline, amyline) a été démontré par des expériences de transfection à l’aide de constructions chimères [32]. Depuis, d’autres protéines ont été mises en évidence comme la CRP (receptor component protein) servant de relais entre le complexe ligand-CRLR-RAMP et les voies de signalisation intracellulaires [33]. Le récepteur CRLR est une protéine de 7 domaines transmembranaires, alors que les protéines RAMP sont constituées d’un seul domaine transmembranaire, d’une extrémité C-terminale cytoplasmique courte et d’une extrémité N-terminale extracellulaire relativement longue jouant un rôle important dans la spécialisation et la fonctionnalité du récepteur (CGRP versus adrénomédulline) [34]. Les protéines RAMP jouent un rôle dans la détermination du récepteur pour les neuropeptides de la famille calcitonine-CGRP-adrénomédulline-amyline, mais également dans le transport du CRLR à la surface cellulaire [35]. Ainsi, la nature des protéines RAMP présentes dans un type cellulaire et les interactions protéiques qui s’établissent entre les différents partenaires (CRLR, RAMP1, RAMP2, RAMP3) représentent un nouveau mécanisme permettant aux cellules de répondre spécifiquement à des neuropeptides apparentés.

Chez les mammifères, l’adrénomédulline est largement distribuée dans de nombreux tissus parmi lesquels la moelle épinière, les glandes surrénales, le rein, le poumon, le cœur, l’hypophyse, le thalamus et l’hypothalamus [36-38]. Plusieurs études ont montré que des sites de liaison de l’adrénomédulline sont présents dans les cellules de la plupart des tissus [39].

Si la distribution tissulaire de ce facteur est ubiquitaire, une forte expression est cependant observée dans le système cardiovasculaire, le rein, le poumon et la glande surrénale [40]. Les concentrations plasmatiques d’adrénomédulline sont augmentées dans certaines pathologies comme l’hypertension artérielle, l’insuffisance rénale [29, 40], suggérant qu’elle joue un rôle dans la régulation de la pression artérielle et de l’équilibre hydroélectrique.

Les modifications de l’expression du gène de l’adrénomédulline ont été étudiées dans différentes conditions physiologiques et pharmacologiques, in vivo et in vitro [41, 42]. Parmi les activateurs de l’expression de l’adrénomédulline, les mieux caractérisés ont été les cytokines et les facteurs de croissance. Des études in vitro sur les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses de vaisseaux ont montré que des molécules de la famille des cytokines, comme le tumor necrosis factor (TNFα) et l’interleukine 1 (IL1), stimulent la production et la libération d’adrénomédulline [43, 44]. Plusieurs études montrent une augmentation de la synthèse d’adrénomédulline par l’hypoxie [45, 46]. Cette régulation ferait intervenir, entre autres, le facteur HIF1 [47].

L’adrénomédulline exerce de multiples actions physiologiques et s’est avérée être un peptide vaso-relaxant efficace et durable. Plusieurs études réalisées chez l’homme montrent qu’elle est un agent vasodilatateur avec des effets différents sur la fréquence cardiaque et la diurèse selon la dose administrée et selon son mode d’administration [48-50]. Au niveau des cellules vasculaires des fibres musculaires lisses, l’adrénomédulline est un agent stimulateur de la prolifération lorsque les cellules sont maintenues quiescentes [51] ou, à l’inverse, un inhibiteur de la prolifération et de la migration de ces mêmes cellules lorsqu’elles sont activées [52].

Les taux plasmatiques d’adrénomédulline sont élevés dans diverses pathologies comme l’hypertension artérielle, l’infarctus aigu du myocarde, l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance rénale, le diabète, mais aussi les chocs septiques et certaines pathologies cancéreuses [53, 54]. L’adrénomédulline est un peptide vasoactif récemment caractérisé qui agit localement comme une hormone autocrine/paracrine et possède des effets vasodilatateurs et natriurétiques ainsi que des effets angiogéniques.

Rôle dans les glioblastomes

Dans le modèle tumoral de souris xénogreffées, après injection sous-cutanée de lignées cellulaires, l’administration intratumorale de l’anticorps anti-adrénomédulline induit une inhibition de la croissance tumorale de 70 % après 24 jours de traitement et une disparition quasi totale de la tumeur après 7 semaines de traitement, s’accompagnant d’une augmentation significative de la survie. À l’arrêt du traitement, aucune reprise de la croissance tumorale n’est apparue et ce pendant 70 jours [56]. En complément des résultats obtenus in vitro, l’effet majeur observé in vivo laisse penser que, outre une action sur la prolifération des cellules tumorales, le traitement avec l’anticorps anti-adrénomédulline perturbe aussi un mécanisme fondamental indispensable au développement tumoral. Les glioblastomes sont des tumeurs très vascularisées dans lesquelles une relation étroite entre croissance tumorale et néo-angiogenèse s’est vérifiée. Des preuves de l’effet de l’adrénomédulline sur la vascularisation tumorale ont été apportées par l’étude immunocytochimique avec un anticorps anti-facteur VIII spécifique des cellules endothéliales. L’immunomarquage du facteur VIII dans les tumeurs traitées avec l’anticorps anti-adrénomédulline montre que les structures vasculaires sont profondément modifiées (( figure 2 )). En effet, une désorganisation, voire une déstabilisation, de l’architecture vasculaire se traduit par une diminution de la taille des vaisseaux. De façon intéressante, on n’observe pas de modification significative du nombre de cellules endothéliales, alors que l’index de prolifération cellulaire (KI67) diminue et que, à l’inverse, l’index apoptotique augmente [56].

Régulation par l’hypoxie

Récemment, Garayoa et al. [64] ont démontré, dans une variété de lignées cellulaires humaines, que l’expression de l’ARNm de l’adrénomédulline était fortement induite par l’hypoxie. Kitamuro et al. ont confirmé cette induction par l’hypoxie dans la lignée gliale T98G [65]. Des études antérieures ont montré que la réduction de la tension en oxygène induisait une élévation de l’adrénomédulline (messager et protéine) chez différents types d’animaux et dans des systèmes cellulaires. Dans ce sens, l’hypoxie est un facteur de régulation du gène de l’adrénomédulline et de sa sécrétion dans les cellules endothéliales humaines HUVEC [66].

Propriétés angiogéniques

Les facteurs angiogéniques ne sont pas spécifiques des cellules endothéliales. Ils sont sécrétés par les cellules cancéreuses en hypoxie, mais aussi par les cellules inflammatoires.

Jusqu’à ces dernières années, parmi les nombreuses fonctions attribuées à l’adrénomédulline, son implication dans les différentes étapes du processus angiogénique n’était pas clairement établie bien qu’elle ait été décrite comme facteur angiogénique sur la membrane chorioallantoïde de poulet [26].

Dans un tissu, les cellules sont maintenues dans un état stationnaire mais, sous l’influence de facteurs chimiotactiques, certaines cellules peuvent migrer. C’est le cas des cellules endothéliales qui associent des propriétés de prolifération, de migration et d’organisation au cours de la néoangiogenèse tumorale [68].

En accord avec les travaux de Zhao et al., Sauze et al. ont mis en évidence un rôle stimulant de l’adrénomédulline sur la prolifération des cellules endothéliales HUVEC, mais qui reste modeste par rapport à l’action du VEGF, confirmant ainsi les résultats histologiques obtenus in vivo [56, 68].

Une autre étape importante de la néovascularisation est la migration des cellules endothéliales vers la source du stimulus angiogénique. Les auteurs montrent que l’adrénomédulline stimule la migration des cellules endothéliales HUVEC à travers une membrane poreuse, avec une efficacité supérieure à celle du bFGF, démontrant qu’elle agit comme un facteur chimiotactique en induisant la migration des cellules endothéliales.

Le test d’angiogenèse in vivo et in vitro montre que l’adrénomédulline agit sur une des dernières étapes de la néovascularisation qui consiste en la réorganisation des cellules endothéliales en tubules et ce indépendamment du VEGF (( figure 4 )).

Ainsi, l’effet majeur observé in vivo dans les tumeurs xénogreffées traitées par l’anticorps anti-adrénomédulline associé aux actions propres de l’adrénomédulline sur la cellule endothéliale permet d’identifier l’adrénomédulline comme un maillon impliqué dans les communications cellulaires entre la cellule tumorale et l’environnement péritumoral, plus particulièrement dans le processus angiogénique. Dans le même sens, le blocage de l’action de l’adrénomédulline par un antagoniste (AM_22-52-NH₂) inhibe la croissance de tumeurs pancréatiques xénogreffées en perturbant la taille et la fonction des vaisseaux [69].

Dans un contexte plus général, Shindo et al. [70] ont montré que l’invalidation du gène de l’adrénomédulline avait des conséquences dramatiques sur l’organisation du réseau vasculaire des fœtus in utero. Si l’absence d’adrénomédulline n’empêche pas la maturation des cellules endothéliales et des cellules musculaires qui constituent l’arbre vasculaire, en revanche, celui-ci est considérablement fragilisé du fait d’une rupture des phénomènes d’adhésion des cellules endothéliales à la membrane basale [56, 70].

Perspectives thérapeutiques

Les neuropeptides, dont les récepteurs sont exprimés par les cellules tumorales, ont surtout été étudiés pour leurs effets stimulants ou inhibiteurs de la prolifération cellulaire. Les données montrant un rôle potentiel de ces peptides dans le contrôle de phénomènes biologiques impliqués dans la migration des cellules et dans leur capacité d’invasion pourraient déboucher sur des approches thérapeutiques originales dans le cas de cancers particulièrement agressifs tels les glioblastomes. La poursuite de l’étude des effets de l’adrénomédulline sur les cellules endothéliales et, par voie de conséquence, sur l’angiogenèse tumorale représente une voie de recherche stimulante pour élaborer les meilleures stratégies pour neutraliser l’adrénomédulline, à des fins antiprolifératives et anti-angiogéniques.

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