ARTICLE
Auteur(s) :, Thierry Petit
Département d’oncologie médicale, Centre Paul-Strauss, 3, rue de
la Porte de l’Hôpital, BP 42, 6706 Strasbourg Cedex
Le premier agent de la famille des anthracyclines, appelé
daunorubicine, a été isolé initialement en 1963 à partir de la
levure Streptomyces caeruleorubidus par les laboratoires
Rhône-Poulenc, puis secondairement à partir de la levure
Streptomyces peucetius par le laboratoire Farmitalia [1]. Cette
famille comprend maintenant huit anthracyclines utilisées en
pratique clinique : la daunorubicine (Cérubidine®)
la doxorubicine (Adriblastine®), l’épirubicine
(Farmorubicine®), l’idarubicine (Zavedos®),
la pirarubicine (Théprubicine®), la daunorubicine
liposomale (Daunoxome®) et deux doxorubicines
liposomales (Caelyx® et Myocet®) [2].Les
anthracyclines sont des agents intercalants dont l’activité
cytotoxique passe principalement par l’inhibition de l’enzyme
topo-isomérase II [3]. Leur toxicité dose-limitante initialement
décrite était hématologique, mais leurs premières toxicités
cardiaques ont été décrites dès 1967 chez des enfants traités pour
leucémie [4]. Ces toxicités cardiaques se partagent classiquement
en toxicités aiguës, subaiguës et chroniques [5]
Manifestations cliniques
Toxicité aiguë et subaiguë
Cette toxicité apparaît dans les heures qui suivent la perfusion de
l’anthracycline [6]. Les anomalies décrites sur l’ECG et constatées
chez près de 30 % des patients sont fréquemment transitoires
et asymptomatiques [6]. Des troubles de la repolarisation, un
microvoltage du complexe QRS, une tachycardie sinusale, des
extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires et une
augmentation de l’intervalle QT peuvent être mis en évidence [7].
Les fibrillations auriculaires, les flutters et les blocs
atrioventriculaires sont plus rares [7]. Ces anomalies régressent
habituellement spontanément. Des décès secondaires à des troubles
du rythme dans les suites immédiates d’une perfusion
d’anthracycline ont été très rarement rapportés et associés à des
troubles électrolytiques concomitants [8]. Cette toxicité aiguë ne
semble pas être dose-dépendante et n’est pas une contre-indication
à la poursuite du traitement par anthracycline. Pour diminuer les
risques de son apparition, il est conseillé de corriger d’éventuels
troubles métaboliques avant la perfusion, notamment toute
dyskaliémie.
La toxicité subaiguë est d’installation plus insidieuse sur
plusieurs mois avec apparition d’une péricardite ou d’une
myocardite [9], rare mais qui peut entraîner une insuffisance aiguë
ventriculaire gauche fatale.
Toxicité chronique
La toxicité chronique peut se manifester lors de la première année
de traitement ou apparaître des années après la fin du traitement
[10]. Elle se présente cliniquement sous la forme d’une
insuffisance ventriculaire gauche. Son risque d’apparition est
dépendant de la dose cumulée d’anthracycline reçue par le patient.
Pour la doxorubicine, la fréquence d’insuffisance cardiaque
congestive est évaluée classiquement à 0,14 % pour une dose
cumulée de 400 mg/m2, 7 % pour une dose
cumulée de 550 mg/m2, 18 % pour une dose
cumulée de 700 mg/m2 et jusqu’à 50 % pour une
dose totale de 1 000 mg/m2[11]. Une étude
récente a montré une fréquence plus élevée pour des doses
équivalentes [12]. Dans cette étude portant sur 630 patientes, le
risque était de 26 % pour une dose cumulée de
550 mg/m2 et 48 % pour une dose cumulée de
700 mg/m2. Le tableau 1( Tableau 1 ) montre la fréquence des
insuffisances cardiaques constatées lors du suivi des
chimiothérapies adjuvantes à base d’anthracycline du cancer du sein
[13-19].
L’apparition de cette toxicité chronique se majore aussi avec le
temps. Dans une série rétrospective portant sur 201 enfants traités
par anthracycline, une diminution de la fonction ventriculaire
gauche était constatée chez 14 % des patients avec un recul
inférieur à 6 ans, chez 24 % avec un recul compris entre 7 et
9 ans et chez 38 % avec un recul supérieur à 10 ans [20].
D’autres facteurs peuvent favoriser cette toxicité chronique. Un
pic sérique élevé de l’anthracycline lors de perfusions courtes
majore son risque d’apparition [21]. L’agression du myocarde dans
d’autres situations comme le diabète, l’hypertension ou une
irradiation favorise l’apparition d’une insuffisance cardiaque
après traitement par anthracycline [22,23]. Cette irradiation
myocardique est notamment possible lors du traitement adjuvant du
cancer du sein avec une irradiation mammaire gauche. Dans l’étude
de l’Institut national des tumeurs de Milan portant sur 637
patientes traitées par chimiothérapie adjuvante à base
d’adriamycine, la fréquence de l’insuffisance cardiaque était de
0,4 % sans irradiation mammaire gauche et de 3 % avec
irradiation mammaire gauche avec un recul médian de 11 ans
[24].
Les femmes seraient plus vulnérables à la toxicité cardiaque des
anthracyclines, avec un risque multiplié par deux par rapport aux
hommes [25, 26]. Cette différence serait liée à des variations
métaboliques constatées chez les femmes entraînant un stockage de
l’anthracycline dans une masse lipidique plus importante et une
diminution de la clairance de l’anthracycline [27].
Les âges extrêmes (< 15 ans et > 65 ans) sont aussi
classiquement des facteurs favorisants [27]. Le nombre de myocytes
cardiaques est définitif à l’âge de 6 mois et ceux qui sont
détruits ne sont pas remplacés. Le traitement par anthracycline
d’un enfant perturbe la croissance du myocarde avec apparition
d’une atrophie ventriculaire [28]. Dans une étude portant sur 115
enfants traités pour leucémie aiguë par anthracycline, 57 %
des patients présentaient des anomalies de contractibilité du
ventricule gauche et 10 % souffraient d’insuffisance cardiaque
congestive lors de la première année suivant la fin du traitement
[28]. Enfin, deux études rétrospectives ont montré, avec une étude
multivariée portant respectivement sur 630 et 2 553 patients,
que l’âge supérieur à 65 ans est un facteur de risque de
l’insuffisance cardiaque secondaire aux anthracyclines [12,
29].
L’association simultanée d’une anthracycline avec d’autres
cytotoxiques majore cette toxicité cardiaque en modifiant le
métabolisme de l’anthracycline. Cela a été notamment décrit avec le
paclitaxel, le cyclophosphamide, l’actinomycine D, la mitomycine,
la dacarbazine, la bléomycine, l’étoposide, le cisplatine, le
méthotrexate et la vincristine [30]. L’Institut national des
tumeurs de Milan a traité 35 patientes souffrant d’un cancer du
sein métastatique par l’association doxorubicine + paclitaxel [31].
La doxorubicine était prescrite à la dose de 60 mg/m2 et
perfusée en 5 minutes. Sa dose cumulée médiane était de 480
mg/m2. La posologie de paclitaxel augmentait par palier
de 125 à 200 mg/m2, avec une perfusion de 3 heures.
Les administrations des deux produits étaient séparées par 15
minutes. Le taux de réponse était élevé à 94 % avec 41 %
de réponses complètes. Toutes les patientes avaient une baisse de
la fraction d’éjection ventriculaire à partir de la dose cumulée
d’adriamycine de 180 mg/m2 et 18 % souffraient
secondairement d’une insuffisance cardiaque congestive. Le
crémophor, solvant du paclitaxel, était responsable d’une
diminution de la clairance de la doxorubicine et de ses métabolites
cardiotoxiques [32]. En association avec le paclitaxel, il est
maintenant conseillé d’éviter une dose cumulée de doxorubicine
supérieure à 360 mg/m2 et de respecter un délai
d’au moins 4 heures entre les deux perfusions [33].
Tableau 1 Insuffisance cardiaque congestive dans
les études de chimiothérapie adjuvante à base d’anthracycline pour
le cancer du sein
|
Référence
|
Anthracycline
|
Dose par cycle (mg/m2)
|
Dose cumulée (mg/m2)
|
Nombre de patients
|
Suivi médian (mois)
|
Insuffisance cardiaque congestive(%)
|
Mortalité d’origine cardiaque (%)
|
|
Shapiro et al. [13]
|
Doxorubicine
|
45, J1
|
225
|
140
|
72
|
4,3
|
0,7
|
|
450
|
136
|
|
11,7
|
3,7
|
|
Zambetti et al. [14]
|
Doxorubicine
|
75, J1
|
300
|
637
|
132
|
1,0
|
0,6
|
|
Levine et al. [15]
|
Épirubicine
|
60, J1 et J8
|
720
|
351
|
120
|
1,1
|
0
|
|
Basser et al. [16]
|
Épirubicine
|
200, J1
|
600
|
99
|
39
|
2
|
0
|
|
Wils et al. [17]
|
Épirubicine
|
50, J1 et J8
|
600
|
303
|
58
|
0,7
|
0
|
|
Piccart et al. [18]
|
Épirubicine
|
60, J1
|
480
|
267
|
74
|
0,4
|
0
|
|
100, J1
|
800
|
255
|
|
1,2
|
0
|
|
Bonneterre et al. [19]
|
Épirubicine
|
50, J1
|
300
|
271
|
120
|
0
|
0,4
|
|
100, J1
|
600
|
266
|
|
2,4
|
0
|
Physiopathologie
Toxicité aiguë et troubles du rythme
Plusieurs mécanismes peuvent expliquer l’apparition de troubles du
rythme lors des traitements par anthracycline : la toxicité
directe de l’anthracycline ou de ses métabolites sur le myocarde
[30] ; la libération de catécholamines et d’histamine
induite par l’anthracycline [30] ; la perturbation de la
circulation transmembranaire du potassium, du calcium et du sodium
[30]. Les modifications de l’auscultation cardiaque parfois
observées lors de la perfusion d’anthracycline sont secondaires à
la stimulation de la sécrétion de noradrénaline ainsi qu’à
l’augmentation des résistances périphériques et de la tachycardie
induite par l’histamine [34].
Toxicité retardée
La pathogénie de la toxicité cardiaque chronique des anthracyclines
n’est pas clairement définie et est probablement multifactorielle,
avec principalement production de radicaux libres, perturbation de
l’homéostasie calcique et modulation de l’expression de certains
gènes.
Le métabolisme de la doxorubicine entraîne l’apparition de
radicaux libres, principalement l’anion superoxyde
O2- et le radical hydroxyle
OH-[35]. Ces molécules chargées négativement sont très
instables et responsables de l’oxydation des lipides polyinsaturés,
avec désorganisation membranaire et dysfonctionnement de la
respiration mitochondriale [36]. Les cellules myocardiques sont
particulièrement sensibles aux radicaux libres car elles sont
pauvres en agents anti-oxydants comme la catalase et la superoxyde
dismutase [37]. Ces radicaux libres sont créés par deux voies
différentes : la voie de la réduction par les flavine
réductases placées au niveau de la membrane mitochondriale avec
transformation de l’anthracycline en dérivé semi-quinone puis
hydroquinone en cédant des électrons [37] ; la voie non
enzymatique par la réaction d’Haber-Weiss avec liaison du cation
Fe3+ avec trois molécules de doxorubicine puis réduction
du Fe3+ en Fe2+ avec transfert d’électrons
[37].
Les anthracyclines sont aussi responsables d’un largage
intracellulaire de Ca2+ à partir du réticulum
endoplasmique [38]. Cette augmentation de la concentration de
Ca2+ intracytoplasmique permet l’activation d’enzymes
lytiques protéases et lipases Ca2+-dépendantes [36].
Il est aussi constaté une inhibition par les anthracyclines de
l’expression des gènes actine, troponine et myosine codant des
protéines qui participent à la contraction du myocarde [36].
D’autres mécanismes ont été proposés pour expliquer la
cardiotoxicité des anthracyclines et s’ajoutent probablement aux
précédents, avec notamment rupture de l’homéostasie du fer
cardiaque [39], inhibition de la topo-isomérase II [37], largage de
cytokines cardiotoxiques tels le TNF (tumor necrosis factor) ou
l’interleukine 2 [37], dysfonctionnement des neurones adrénergiques
[40].
Diagnostic et suivi
Les lésions myocardiques restent longtemps infracliniques mais un
amincissement de la paroi ventriculaire, un accroissement de la
post-charge ventriculaire et une diminution de la contractibilité
ventriculaire apparaissent. Le premier symptôme se manifeste
habituellement à l’effort.
Biopsie du tissu myocardique
La biopsie du tissu myocardique du ventricule droit est le seul
test spécifique et sensible pour diagnostiquer précocement une
toxicité cardiaque induite par une anthracycline. Elle montre des
lésions spécifiques, avec initialement dilatation du réticulum
endoplasmique puis vacuolisation, épaississement des membranes
mitochondriales, perte de myofibrilles puis installation d’une
fibrose [41]. Un score a été créé par Billingham et al. d’après ces
constatations histologiques [42]. Il s’élève de 1 à 3 selon
l’extension des lésions constatée à la biopsie myocardique. Il
existe une corrélation linéaire entre le score de Billingham et la
dose d’anthracycline. Le risque d’apparition d’une insuffisance
cardiaque symptomatique est inférieur à 10 % pour un score de
2, compris entre 10 et 25 % pour un score de 2,5, supérieur à
25 % pour un score de 3. Cette technique a l’inconvénient
d’être invasive et de pouvoir sous-estimer une atteinte cardiaque
principalement développée sur le ventricule gauche.
Échographie cardiaque et ventriculographie isotopique
L’échographie cardiaque et la ventriculographie isotopique
permettent d’évaluer la contractilité du myocarde. Ces examens
peuvent déceler une dégradation de la fraction d’éjection
ventriculaire, mais sans spécificité [43]. Des règles de
prescription de la doxorubicine ont été proposées par Schwartz et
al. selon la valeur de la fraction d’éjection ventriculaire
(tableau 2)( Tableau 2 )[44].
Le suivi strict de ces règles permettrait de diviser les risques
d’insuffisance cardiaque par quatre [44]. D’autres équipes ont
conseillé des règles plus restrictives. Un âge d’au moins 50 ans et
une fraction d’éjection ventriculaire initiale de 60 % au plus
avec une baisse en cours de traitement à 50 % prédiraient,
dans 70 % des cas, l’apparition d’une insuffisance cardiaque
[45]. Il faut remarquer que ces recommandations ne reposent sur
aucune étude prospective validée. La pratique de l’échographie ou
de la ventriculographie isotopique lors d’un effort permet le
diagnostic plus précoce d’une toxicité cardiaque [46].
L’impossibilité de majorer d’au moins 5 % la fraction
d’éjection ventriculaire lors de l’effort serait le signe d’une
toxicité cardiaque débutante. Enfin, la détérioration de paramètres
de la fonction diastolique semble plus précoce que l’atteinte
ventriculaire [47]. L’allongement de la période de relaxation
isovolémique précéderait la dégradation de la fraction d’éjection
ventriculaire [48].
Néanmoins, l’apparition d’une baisse de la fraction d’éjection
ventriculaire est déjà le signe d’une dégradation importante de la
fonction cardiaque et « le mal est déjà fait ».
Tableau 2 Règles de prescription des
anthracyclines d’après les résultats de la FEV. D’après Schwarts et
al. [44]
|
FEV < 30 %
|
30 % ≤ FEV ≤ 50 %
|
FEV > 50 %
|
|
Contre-indication aux anthracyclines
|
Réévaluation de la FEV
|
Réévaluation de la FEV
|
|
- à chaque cure
|
- à la dose cumulée de 300 mg/m2
|
|
- à la dose cumulée de 450 mg/m2
|
|
Arrêt du traitement
|
Arrêt du traitement
|
|
- si baisse de la FEV de 10 %
|
- si baisse de la FEV de 10 %
|
|
- si FEV < 30 %
|
- si FEV < 50 %
|
Dosage sérique des protéines cardiaques
La libération de protéines par les cellules myocardiques altérées
est un reflet précoce de lésions myocardiques [49]. L’isoforme de
la créatinine kinase spécifique du myocarde (CK-MB) est une
protéine cytosolique rapidement libérée lors de la nécrose de la
cellule myocardique avec un pic sérique en moins de 24 heures et
une élimination sérique rapide en 3 jours [49]. L’isoforme
cardiaque de la troponine est fixée sur les protéines contractiles
actine et myosine. Sa libération après la nécrose du myocyte est
plus lente, avec un pic sérique en 12 à 48 heures et une
élimination sérique en 5 à 15 jours [50]. Des études préliminaires
ont montré qu’une élévation de la concentration sérique de
l’isoforme cardiaque de la troponine pendant un traitement par
anthracycline permettrait de sélectionner des patients avec risque
élevé de développer une toxicité cardiaque [51, 52]. La libération
de peptides natriurétiques, l’atrial natriuretic peptide (ANP) et
le brain natriuretic peptide (BNP), est aussi un signe précoce
d’agression myocardique [49, 53]. L’élévation de la concentration
sérique de ces protéines myocardiques n’est pas spécifique de la
toxicité induite par les anthracyclines et leur dosage reste encore
du domaine de la recherche clinique.
Réduction de la toxicité cardiaque des anthracyclines
Respect de la dose-cumulée maximale et suivi de la fraction
d’éjection ventriculaire
Une dose cumulée maximale a été définie pour chaque anthracycline.
Cette dose est de 450 mg/m2 pour la doxorubicine,
900 mg/m2 pour la daunorubicine,
950 mg/m2 pour l’épirubicine et
225 mg/m2 pour l’idarubicine [54] ;
Le risque d’apparition d’une insuffisance cardiaque congestive
est supérieur à 5 % au-delà de cette limite.
Modification du schéma d’administration
La cardiotoxicité étant notamment liée au pic de la concentration
sérique de l’anthracycline [47], deux modalités d’administration
permettent de diminuer ce pic sérique : l’administration
fractionnée de petites doses à la place de l’administration unique
de la dose totale et la perfusion prolongée en remplacement de la
perfusion courte [55]. Un schéma hebdomadaire
(20 mg/m2) a été comparé à un schéma classique de 3
semaines (60 mg/m2), de manière randomisée, chez
100 patients traités pour un cancer bronchique non à petites
cellules [56]. Chez les patients traités avec un schéma
hebdomadaire, le taux de réponse et la survie étaient supérieurs
alors que, parallèlement, la toxicité cardiaque était plus faible.
De manière rétrospective, la toxicité cardiaque a été étudiée chez
274 patientes traitées pour cancer du sein métastatique par
chimiothérapie à base d’adriamycine (protocole FAC) [57]. Deux
schémas d’administration de l’adriamycine étaient étudiés : la
perfusion bolus ou la perfusion continue de 48 heures. La fréquence
de l’insuffisance cardiaque était significativement plus élevée
pour les patientes traitées en bolus. Une étude randomisée a
comparé, chez 62 patientes avec un adénocarcinome mammaire ou
ovarien, une administration de doxorubicine en 15 minutes ou
en 6 heures [58]. Une moindre réduction de la fraction d’éjection
ventriculaire était constatée de manière significative chez les
patientes traitées avec une perfusion de 6 heures. La protection
cardiaque offerte par une perfusion longue des anthracyclines n’a
toutefois pas été démontrée chez les enfants [59].
Anthracyclines moins cardiotoxiques
Épirubicine
L’épirubicine est un isomère de la doxorubicine avec un profil de
tolérance plus favorable que celui de la doxorubicine [60].
L’efficacité équivalente d’une même dose de doxorubicine et
d’épirubicine a été démontrée dans le cancer du sein métastatique
grâce à deux études randomisées regroupant 673 patientes [61,
62]. À la dose de 50 mg/m2, la doxorubicine et
l’épirubicine (FAC50 ou FEC50) permettaient d’obtenir des taux de
réponse et des survies identiques. La toxicité cardiaque était
significativement plus faible chez les patientes traitées par
épirubicine. De ce fait, un ratio d’équicardiotoxicité entre
doxorubicine et épirubicine a été établi à 1/1,8 [63].
La toxicité moindre de l’épirubicine a permis d’augmenter la
dose-intensité et la survie en doublant la dose d’épirubicine dans
le traitement adjuvant du cancer du sein. Le doublement de la
posologie de l’épirubicine chez 565 malades de mauvais pronostic
(fluoro-uracile 500 mg/m2-épirubicine
50 mg/m2-cyclophosphamide 500 mg/m2
versus fluoro-uracile 500 mg/m2-épirubicine
100 mg/m2-cyclophosphamide
500 mg/m2) permettait une augmentation
significative à 10 ans de la survie sans récidive (45,3 versus
50,7 %, p = 0,036) et de la survie globale (50 versus
54,8 %, p = 0,038) [19]. Cette amélioration de la survie était
accompagnée par 21 % d’altérations asymptomatiques de la
fonction ventriculaire et 2,4 % d’insuffisance cardiaque
congestive pour les patientes traitées avec
100 mg/m2 d’épirubicine.
Le Groupe français d’études adjuvantes (GFEA) a étudié de
manière rétrospective les anomalies symptomatiques de la fonction
ventriculaire gauche chez 2553 patientes atteintes de cancer du
sein et traitées par épirubicine entre 1986 et 2001 dans 8 études
adjuvantes randomisées [29]. Trente-trois patientes (1,3 %)
ont développé un dysfonctionnement ventriculaire gauche
symptomatique. Chez 27 (82 %) d’entre elles, ce
dysfonctionnement s’est normalisé ou n’a pas nécessité de suivi
cardiologique ultérieur. Un décès toxique cardiaque a été
enregistré. Par analyse multivariée, les deux facteurs de risque de
développer un dysfonctionnement ventriculaire gauche étaient l’âge
d’au moins 65 ans et l’indice de masse corporelle élevé, pour des
doses cumulées n’excédant pas 628 mg/m2. La dose
cumulée et la dose-intensité d’épirubicine n’apparaissaient pas
comme facteur de risque.
Anthracyclines liposomales
Les liposomes, initialement décrits dans les années 1960, sont des
vésicules lipidiques capables d’envelopper des molécules
hydrosolubles [64]. Après injection intraveineuse, ils ne peuvent
pas traverser la paroi capillaire normale mais leur extravasation
est possible par les lacunes existant entre les cellules
endothéliales des néovaisseaux tumoraux. En servant de véhicule
pour des agents cytotoxiques, ils favorisent leur distribution dans
la tumeur en limitant leur diffusion dans les tissus sains [65].
Ils sont partagés en deux grands groupes selon leur reconnaissance
par le système monomacrophagique [66]. Dans un premier groupe, les
liposomes sont phagocytés par les monomacrophages, après avoir été
recouverts par des protéines plasmatiques. Cela entraîne une
exposition courte dans les tissus sains et donc une toxicité
réduite, mais aussi une diffusion rapide dans les tissus
pulmonaires, hépatiques, spléniques et médullaires [67]. Le
liposome TLC D99 contenant de la doxorubicine (Myocet®),
de 150 à 250 nm de diamètre, est un membre de cette classe. Dans le
deuxième groupe, les liposomes évitent la reconnaissance par les
monomacrophages en étant de plus petite taille. Cela permettrait
une meilleure diffusion intratumorale [68]. La daunorubicine
liposomale (Daunoxome®) avec un diamètre de 45 nm
et la doxorubicine liposomale pégylée (Caelyx®) avec un
diamètre de 85 à 100 nm font partie de ce groupe. Les
liposomes de ce groupe ont un faible volume de distribution et une
demi-vie prolongée.
Le TLC D99 et la doxorubicine liposomale pégylée ont été
comparés dans des études de phase III à la doxorubicine non
liposomale en monothérapie (tableau 3)( Tableau 3 ). Par rapport à la doxorubicine non
liposomale, les deux doxorubicines liposomales offraient un taux de
réponse et une survie identiques, mais une cardiotoxicité
significativement diminuée [69, 70]. Le TLC D99 associé au
cyclophosphamide a été comparé de manière randomisée aux
associations doxorubicine–cyclophosphamide et
épirubicine-cyclophosphamide (tableau 3). La toxicité
cardiaque de l’association TLC D99–cyclophosphamide était plus
faible que celle de l’association avec la doxorubicine mais
identique à celle de l’association avec l’épirubicine [71, 72].
Tableau 3 Études de phase III comparant
doxorubicine non liposomale et doxorubicine liposomale
|
Référence
|
Protocole
|
Nombre de patients
|
TR(%)
|
SSP (mois)
|
SG (mois)
|
ICC(%)
|
|
O’Brien et al. [69]
|
Caelyx® 50 mg/m2, J1 = J28
|
254
|
33
|
6,9
|
21
|
0,8
|
|
doxorubicine 60 mg/m2, J1 = J21
|
255
|
38
|
7,8
|
22
|
4,7*
|
|
Harris et al. [70]
|
Myocet® 75 mg/m2, J1 = J21
|
108
|
26
|
2,9
|
16
|
1,8
|
|
Doxorubicine 75 mg/m2, J1 = J21
|
116
|
26
|
3,1
|
20
|
7,7*
|
|
Batist et al. [71]
|
Cyclophosphamide + Myocet® 60 mg/m2, J1
= J21
|
142
|
43
|
5,2
|
21,2
|
0
|
|
Cyclophosphamide + doxorubicine 60 mg/m2, J1 =
J21
|
155
|
43
|
5,5
|
16,4
|
4*
|
|
Erdkamp et al. [72]
|
Cyclophosphamide + Myocet® 75 mg/m2, J1
= J21
|
80
|
46
|
7,6*
|
18,5
|
4
|
|
Cyclophosphamide + épirubicine 75 mg/m2, J1 =
J21
|
80
|
39
|
6,0
|
16,0
|
4
|
Cardioprotecteurs
La cardioprotection et l’utilisation particulière du dexrazoxane
dans cette indication seront abordées spécifiquement dans un autre
article de ce numéro [73].
Conclusion
Lorsque la cardiotoxicité des anthracyclines a été initialement
étudiée dans les années 1970, les anthracyclines étaient
principalement utilisées en phase métastatique. La survie des
patients était courte et la cardiotoxicité induite par les
anthracyclines n’avait souvent pas le temps d’apparaître. Grâce au
dépistage et aux progrès thérapeutiques, le nombre de survivants à
long terme augmente. Un grand nombre de ces survivants a été traité
par anthracyclines. Les anthracyclines se trouvent maintenant
installées en phase adjuvante avec une ambition curatrice. Les
études de suivi évaluent à environ 5 % les patients traités
par anthracycline développant une insuffisance cardiaque plusieurs
années après le traitement. Il est donc nécessaire d’anticiper le
risque de cardiotoxicité dès le début du traitement, en choisissant
un schéma d’administration optimal, en respectant la dose cumulée
maximale, en favorisant l’emploi des anthracyclines moins
cardiotoxiques ou en prescrivant un cardioprotecteur. Il faut
également avoir présent à l’esprit que la cardiotoxicité
potentielle de l’anthracycline pourra être majorée par les
thérapies concomitantes. La surveillance attentive en cours de
traitement et lors du suivi post-thérapeutique permet le diagnostic
précoce de la cardiotoxicité et la nécessaire adaptation
thérapeutique.
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