Auteur(s) : Philippe Jeanteur
Un récent Point sur du Bulletin du Cancer [1] a
présenté de façon très claire les différents modèles théoriques du
caractère métastatique des tumeurs primitives et souligné l’apport
de la génomique fonctionnelle dans l’approche expérimentale de ce
processus dans les travaux du groupe de Ramaswany et Golub [2].
Ceux-ci mettaient en évidence une signature moléculaire
métastatique au travers d’un panel de gènes sur ou sous-exprimés
dans les métastases mais sans pour autant leur assigner un rôle
causal dans les différentes étapes du processus métastatique. Dans
un travail tout récent d’une remarquable clarté, le groupe de
Weinberg (incluant Ramaswany) franchit maintenant un pas très
important dans cette direction par une dissection fine de ces
différentes étapes d’où il ressort une rôle majeur pour un gène
particulier, le facteur de transcription Twist impliqué dans la
morphogenèse [3].
Ces auteurs ont utilisé un modèle animal idéalement adapté
puisqu’il consiste en un panel de lignées isogéniques de tumeurs
mammaires de souris, chacune capable d’aboutir à un stade
caractéristique du processus métastatique lorsqu’elles sont
greffées dans les glandes mammaires. Chacune des quatre lignées
utilisées dérive d’une tumeur spontanée unique apparue chez une
souris Balb/c sauvage : 1) la première (67NR) représente la
tumeur primaire sans aucun caractère métastatique ; 2) la
deuxième (168FARN) ne peut produire que des micrométastases
ganglionnaires et s’arrête donc avant l’étape
d’extravasation ; 3) la troisième (4T07) peut disséminer
jusqu’au poumon mais sans y produire de nodules métastatiques faute
de pouvoir y manifester un potentiel clonogénique ; 4) seule
la quatrième (4T1) est capable de franchir toutes les étapes et
donc de produire des nodules métastatiques.
Les auteurs ont alors établi les profils d’expression
(transcriptomes) de ces quatre lignées, non pas en culture in
vitro, mais après les avoir greffées dans la glande mammaire
afin de les étudier dans leur contexte physiologique. Toute cette
étude est fondée sur l’hypothèse que les propriétés métastatiques
de chacune de ces lignées résultent de l’altération de l’expression
d’un groupe spécifique de gènes. Ainsi les modifications dans les
gènes impliqués dans l’étape la plus précoce d’intravasion (groupe
de gènes X) seront présentes dans les cellules 168FARN, 4T07 et
4T1, celles correspondant à l’extravasion dans 4T07 et 4T1 (groupe
de gènes Y) et celles manifestant le plein potentiel métastatique
seulement dans 4T1 (groupe de gènes Z). Parmi ces différents gènes,
le facteur de transcription Twist paraît particulièrement
intéressant pour les raisons suivantes : 1) le messager et la
protéine Twist sont fortement surexprimés dans les cellules
168FARN, 4T07 et 4T1 mais ni dans les cellules primaires 67NR, ni
dans des cellules mammaires ou même immortalisées ; 2) Twist
est un régulateur de la morphogenèse embryonnaire où il joue un
rôle majeur dans l’induction des mouvements cellulaires et la
réorganisation tissulaire qui sont des phénomènes déterminants du
processus métastatique.
L’implication de Twist dans ce processus a été testée directement
en bloquant son expression par des siARN dans les cellules 4T1. Ces
cellules ont effectivement perdu leur aptitude à générer des
métastases alors qu’elles ont conservé tout leur potentiel à
proliférer ainsi qu’à former des tumeurs primaires, d’où la
conclusion que l’expression continue de Twist est essentielle pour
l’exécution correcte du programme métastatique. L’effet de Twist
semble se situer au début de ce processus, à l’étape
d’intravasation, puisque son inhibition dans les cellules 4T1par
siARN ne permet plus leur présence continue dans le sang.
Conformément à son rôle connu dans le développement chez la
drosophile, Twist induit la transition épithélio-mésenchymateuse et
la motilité cellulaire, ce que confirme la disparition de la
cadhérine E et des caténines α, β et γ qui en sont les marqueurs
moléculaires. Le messager Twist est surexprimé dans plusieurs
lignées de tumeurs invasives et métastatiques mais il est absent
dans des lignées non métastatiques, de même que dans le tissu
mammaire sain. Sa surexpression semble préférentiellement associée
aux carcinomes lobulaires invasifs où elle est observée dans
70 % des cas.
Quelle que soit la remarquable qualité de ce travail, il reste
cependant encore un long chemin avant que cette observation puisse
trouver une application clinique en termes de marqueur pronostique
fiable. Il faudra pour cela évaluer non seulement la quantité de
messager mais celle de la protéine et s’assurer aussi de sa
localisation cellulaire, ce qui bute sur l’absence à ce jour
d’anticorps utilisables à cette fin sur des échantillons humains.
Références
1. Raguenez G, Blanc E, Bénard J. Potentiel
métastatique, caractère générique de la tumeur primitive ?
Bull Cancer 2004 ; 91 : 129-32.
2. Ramaswany S, Ross KN, Lander ES, Golub TR. A molecular
signature of metastasis in primary solid tumors. Nature Gen
2003 ; 33 : 49-54.
3. Yang J, et al. Twist, a master regulator
of morphogenesis, plays an essential role in tumor metastasis.
Cell 2004 ; 117 : 927-39.
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