ARTICLE
Auteur(s) : Jean Bénard
Département de biologie clinique, Unité des marqueurs génétiques
des cancers, Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins,
94805 Villejuif Cedex.
E-mail : benard@igr.fr
Alors que nous étions sur les routes des vacances, une synthèse et
un article original sont parus, très incitatifs à écrire un
éditorial de rentrée. La synthèse de Bert Vogelstein et Kenneth
Kinzler [1] donne, en effet, un vrai coup de rétroviseur sur les
montagnes franchies en matière d’oncogenèse ; quant au travail
original du groupe de Kornelia Polyak [2], il offre une vision
panoramique sur l’effet du micro-environnement de la tumeur sur sa
progression [3], un vaste océan à découvrir !
Les découvertes, dans les cellules transformées, d’altérations
portant successivement sur les oncogènes, les gènes suppresseurs de
tumeur et les gènes assurant la stabilité génomique, ont
révolutionné notre conception du cancer. En 30 ans, elles
aboutissent à une quasi-certitude : le passage du normal au
malin est marqué par un dérèglement profond et progressif du génome
selon un processus multigénique et multi-étapes. La dernière
décennie nous a permis de réaliser que le nombre de gènes
appartenant aux trois classes citées excédait très largement celui
des voies de signalisation affectées. Les gènes incriminés qui,
dans leur version normale, participent à l’expression d’une voie
donnée, répondent en effet à un principe de globalité : il
suffit de la mutation d’un seul d’entre eux abolissant la fonction
protéique correspondante, pour que toute la voie de signalisation
en soit altérée. Ces données générales, émaillées de quelques
exemples marquants, font l’objet d’une synthèse rédigée par le duo
célèbre de Baltimore [1], dans le numéro d’août 2004 de Nature
Medicine qui célèbre sa dixième année de parution.
S’agissant de la progression tumorale, si cette remarquable revue
rapporte l’état de l’art de la génomique fonctionnelle de la
cellule maligne, elle ne considère pas l’influence qu’exerce, dans
la tumeur, le stroma et son micro-environnement sur ces cellules
malignes pour leur prolifération, voire leurs propriétés invasives.
On peut, en effet, considérer le phénomène d’acquisition de la
malignité aussi bien comme l’accumulation progressive de mutations
dans les cellules malignes de la tumeur que comme le dérèglement
d’une organisation tissulaire ; ce dernier concept, qui
devient de plus en plus prégnant dans le champ de nos
connaissances, fait l’objet d’un travail princeps de l’équipe de
Kornelia Polyak paru dans Cancer Cell de juillet
2004 [2].
La tumeur naît à partir d’un organe composé d’un ensemble de
cellules spécialisées dont les relations mutuelles font appel à un
haut degré de coordination. Le maintien de l’organisation
architecturale et fonctionnelle d’un tissu normal requiert un
courant constant et dynamique de communications intercellulaires.
Cet échange d’informations organisées est la condition sine qua
non de l’état différencié de l’organe et de sa fonction. C’est
bien sûr le cas des tissus épithéliaux (source de près de 80 %
des cancers humains) dont l’homéostasie est dérégulée lors de
l’acquisition de la malignité. Il nous a fallu plus de trois
décennies aussi pour que nous fassions nôtre cette
lapalissade ! La perte de l’homéostasie originelle du tissu
épithélial d’origine conduit à la mise en place dans la tumeur d’un
nouvel « ordre » homéostatique. Interagissent, en effet,
non seulement les cellules stromales qui entourent et soutiennent
les cellules épithéliales malignes – en tant que sources
d’oxygène, d’apport alimentaire, de stimuli de croissance
additionnels – mais aussi le micro-environnement,
c’est-à-dire l’ensemble suivant : médiateurs moléculaires et
structures protéiques intermédiaires des fonctions de tous ces
types cellulaires, en particulier la membrane basale (MB) et la
matrice extracellulaire (MEC). Depuis le début du troisième
millénaire, cette évidence aboutit donc à considérer un cancer
comme un organe dérégulé et, désormais, dans chaque meeting
de l’American Association of Cancer Research (AACR), nombre de
sessions se fédèrent sous le thème « The tumor as an
organ ».
Parmi les pionniers du micro-environnement tumoral, Minna Bissell
du Lawrence Berkeley National Laboratory occupe une place
prééminente. Dès 1980, elle faisait l’hypothèse que l’interaction
existant entre les cellules malignes, les tissus environnants et
les protéines de la MEC pourrait gouverner leur expression génique
et les conduire à se maintenir (ou non), à proliférer dans une
tumeur localisée, voire à disséminer. Pour aborder la
transformation maligne mammaire, Minna Bissell a développé un
système de culture tri-dimensionnel dans lequel les cellules
épithéliales mammaires « poussent » sur une MEC qui mime
les interactions propres au tissu mammaire normal [4]. Dans un tel
environnement, les cellules épithéliales se différencient en acini
et ressemblent étrangement à un épithélium ductal normal,
produisant même certaines protéines du lait, ce qui, rappelons-le,
est la fonction principale du tissu mammaire. Pour illustrer le
maintien de l’homéostasie du tissu mammaire, M. Bissell, dans ses
« grands messes » dites à l’AACR, se plaît à utiliser la
parabole de la vie sociale où l’harmonie existante entre les
différents membres est essentielle aux fonctions de cette société,
selon une règle de « réciprocité dynamique ». Pour que le
lait, fabriqué par la couche de cellules épithéliales
ductulobulaires et stocké dans le lobule, puisse être secrété dans
la lumière du canal, puis transféré tout le long de ce canal,
encore faut-il que les cellules myoépithéliales soient
opérationnelles, l’ensemble de ces structures épithéliales étant en
fait « encapsulé » par une membrane basale. Le
compartiment extérieur à l’ensemble lobules-ductes se compose de
molécules de la MEC de type stromal, telles les protéines collagène
1 et élastine, celles des adipocytes, celles de fibroblastes,
celles des cellules immunes (leucocytes et mastocytes) et celles
des vaisseaux sanguins. La nature confinée de cette structure
« en tube à deux couches » avec sa membrane basale
environnante, les interactions chorégraphiées entre les cellules
épithéliales qui constituent l’« arbre » galactophore, la
membrane basale elle-même et le stroma périphérique sont les
pré-requis de l’organisation et de l’architecture du tissu
mammaire ; elles garantissent aussi sa fonction. Pour
reprendre la parabole, dans une société, la perte des valeurs qui
maintiennent les interactions de manière cohérente peut conduire à
l’effraction de l’infrastructure et à l’échappement d’éléments hors
des frontières établies par la dite société. Cette image reflète
bien les perturbations des interactions stroma-épithélium,
épithélium-MEC, les changements des taux hormonaux et de cytokines
dans le milieu, qui peuvent initier des cascades d’événements et de
réponses pour finalement conduire à une perte de polarité et à une
effraction du compartiment épithélial au sein de la membrane
basale. Ce dernier événement constitue, rappelons-le, la clé du
diagnostic histopathologique et la signature du processus malin.
La progression d’un tissu mammaire normal vers un tissu malin
est définie, on le sait, par des étapes identifiées par
l’histologie : hyperplasie (typique ou atypique), carcinome
canalaire in situ (CCIS) et carcinome invasif (CI) ;
cette progression implique, au plan cellulaire, des changements
morphologiques importants (transition épithélio-mésenchymateuse,
conversion fibroblastes-myofibroblastes), au plan génétique, des
gains et des pertes fonctionnels. Une tumeur maligne serait ainsi
une masse cellulaire hétérogène baignant dans un
micro-environnement qui se réinvente perpétuellement en un
« nouvel organe » [5] ; pour exemple, l’expression
des récepteurs aux estrogènes (RE), un élément crucial pour le
développement de la glande et la progression tumorale mammaire. En
pratiquant des cultures tri-dimensionnelles sur MEC, il apparaît
que, pour les cellules épithéliales mammaires normales, la laminine
1 et le collagène IV sont essentiels au maintien de l’expression du
REα ; en revanche, les cellules malignes mammaires, capables
de dégrader la MEC, acquièrent une indépendance vis-à-vis du
contexte extracellulaire pour la régulation des REα [6].
Comme la majorité des cancers du sein exprime des marqueurs
épithéliaux, la plupart des travaux jusqu’alors ont recherché les
déterminants moléculaires du contingent épithélial transformé pour
comprendre la progression tumorale. Cependant, compte tenu des
éléments présentés, il est maintenant nécessaire d’analyser, à un
niveau moléculaire, les fonctions de chaque type cellulaire
(épithélium, stroma, myoépithélium) et leurs interactions
réciproques, et ce dans leur micro-environnement, normal et
tumoral. C’est le travail présenté par le groupe de Kornelia Polyak
du Dana Farber à Boston [2] qui apporte des éléments déterminants à
notre compréhension de la pathogenèse moléculaire mammaire. Les
auteurs ont tout d’abord purifié les types cellulaires (épithélial,
myoépithélial et stromal) à partir du tissu normal et des
différents types de tumeurs (CCIS et CI) par une méthode
immunomagnétique sur colonne. Puis, une approche technologique et
multidisciplinaire combinant successivement l’analyse de
l’expression génique (par SAGE, RT-PCR, hybridation d’ARNm in
situ et immunohistochimie), l’analyse génomique (par
hybridation génomique comparative sur microarrays et
analyse de polymorphismes) de chaque type cellulaire a permis
d’aboutir aux découvertes suivantes :
– la progression tumorale mammaire est marquée par des variations
d’expression génique significatives dans chaque type
cellulaire ;
– en dépit de ces variations d’expression, seules les cellules
épithéliales malignes présentent des altérations génétiques
identifiables ;
– les chimiokines CXCL14 ainsi que CXCL12 – dont le
récepteur est le fameux CXCR4 [7] – sont hyperexprimées
dans les cellules myoépithéliales et les myofibroblastes des CCIS
et CI ; de plus, ces chimiokines se fixent à leur récepteurs
présents sur les cellules épithéliales malignes et accroissent
prolifération, migration et invasion. Ces résultats indiquent donc
l’activité paracrine de ces chimiokines sur la progression tumorale
mammaire.
Ces données étendent celles d’un travail récent utilisant les mêmes
techniques [8] et montrant que, pour interpréter les profils
d’expression globaux des tumeurs mammaires [9], il est nécessaire
de distinguer le profil d’expression des deux types de cellules,
épithéliales et myoépithéliales ; au vu de leur profil
moléculaire, elles apparaissent critiques pour la transition
CIS-CCI. Les myofibroblastes qui pourraient être les producteurs de
« gènes suppresseurs de tumeurs mammaires » représentent
des acteurs incontournables de la transformation du tissu mammaire.
Au plan cognitif, l’ensemble de ces données apporte la
« preuve du concept » du rôle joué par le
micro-environnement dans la carcinogenèse mammaire. De plus, elles
permettent d’intégrer les deux concepts avancés pour expliquer la
transition normal-malin : une accumulation progressive de
mutations dans les cellules épithéliales malignes, corrélée à des
modifications des cellules stromales et de leur signalisation
tissulaire.
L’article de l’équipe de Sonneschein à la Tufs University School
of Medicine à Boston, paru en juin 2004 dans J Cell Sci
[10], va encore plus loin en recherchant la causalité existante
entre altérations génomiques des cellules épithéliales et
modifications du micro-environnement tissulaire lors de la
carcinogenèse. En effet, en rapportant que la N-nitrosométhylurée
(NMU), un carcinogène chimique bien connu, induit chez le rat la
transformation maligne en ciblant non pas les cellules épithéliales
mais les cellules stromales, les auteurs proposent que le stroma
soit la cible critique de la carcinogenèse de la glande mammaire.
Jusqu’alors, il était communément accepté que le NMU induise des
cancers par mutations dans le génome des cellules épithéliales, en
particulier par mutation du gène HaRas, cet événement étant
considéré comme initiateur de la carcinogenèse. Expérimentalement,
les cellules épithéliales mammaires ont été traitées in
vitro par le NMU – et contrôlées pour la présence de
mutation – avant d’être transplantées dans les graisses
de la glande mammaire de rat. Ces cellules épithéliales mutées sont
incapables d’induire des tumeurs dans un stroma lorsqu’il n’est pas
traité lui-même par le carcinogène. L’expérience inverse consistant
à traiter d’abord le stroma avec le NMU puis à implanter les
cellules épithéliales mammaires vierges de tout traitement dans les
ductes mammaires conduit au développement d’une tumeur. Des
résultats de même nature ont été obtenus par d’autres laboratoires,
tel celui de l’équipe d’Harold Moses au Vanderbilt-Ingram Cancer
Center à Nashville, dans un article paru dans Science
[11] : des souris transgéniques déficientes dans leurs
fibroblastes pour la production du transforming growth
factor β (TGFβ), une molécule essentielle au tissu stromal,
développent des lésions prostatiques pré-cancéreuses et des cancers
invasifs de l’estomac antérieur. Ces données suggèrent que, lorsque
la voie de signalisation de TGFβ est active, la croissance des
cellules épithéliales adjacentes est contrôlée ; autrement
dit, des fibroblastes normaux protègent les épithélia de la
tumorigenèse. Mais, lorsque les fibroblastes n’expriment plus le
TGFβ, nonobstant le statut génomique des cellules
épithéliales, ces signaux sont interrompus, la croissance n’est
plus contrôlée et des tumeurs se forment.
Les observations de l’équipe de Sonneschein [10] s’accordent bien
avec le concept – cher aux oncologues traitant les
tumeurs de la tête et du cou – du « champ de
cancérisation » de la muqueuse épidermoïde soumise à une
intoxication alcoolo-tabagique permanente.
Clairement, les processus qui gouvernent la formation des tumeurs
peuvent être repensés. Aux plans cognitif et thérapeutique, les
altérations génomiques des cellules épithéliales ne peuvent plus
être nos seules cibles d’intérêt ; il nous faut considérer la
« tumeur comme un organe » en définissant le
micro-environnement tumoral et sa signalisation vis-à-vis des
cellules épithéliales malignes. Aussi lourds que soient les moyens
technologiques nécessaires pour définir ce micro-environnement
tumoral, ces travaux permettent d’envisager de nouvelles voies
thérapeutiques. En bloquant les fonctions aberrantes du stroma
tumoral et du dialogue du micro-environnement tumoral, on pourrait
aussi, avec raison, envisager de traiter le cancer. n
Références
1. Vogelstein B, Kinzler KW. Cancer genes and the
pathways they control. Nature Medicine 2004 ; 10 :
789-99.
2. Allinen M, et al. Molecular
characterization of the tumor micro-environment in breast cancer.
Cancer Cell 2004 ; 6 : 17-32.
3. Rizki A, Bissell MJ. Homeostasis in the
breast : it takes a village. Cancer Cell 2004 ;
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4. Bissell M, Barcellos-Hoff MH. The influence of
extracellular matrix on gene expression : is structure the
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5. Bissell MJ, Rizki A. Putting tumors in context.
Nature Rev 2001 ; 1 : 46-54.
6. Novaro V, et al. Malignant mammary cells
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7. Muller A, et al. Involvement of chemokine
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8. Jones C, et al. Expression profiling of
purified normal human luminal and myoepithelial breast cells :
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Cancer Res 2004 ; 64 : 3037-45.
9. Bertucci, et al. Typage moléculaire du
cancer du sein : transcriptome et puces à ADN. Bull Cancer
2001 ; 88 : 277-86.
10. Maffini MV, et al. The stroma as a
crucial target in rat mammary gland carcinogenesis. J Cell Sci
2004 ; 117 : 1495-502.
11. Bhowmick NA, et al. TGF-beta signaling in
fibroblasts modulates the oncogenic potential of adjacent
epithelia. Science 2004 ; 303 : 848-51.
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