Treatment of hot flashes in women with a previous diagnosis  of breast cancer

Philippe Debourdeau; Thomas Bachelot; Christine Zammit; Marc Aletti; Cyrille Gallineau; Joseph Gligorov

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Treatment of hot flashes in women with a previous diagnosis of breast cancer

Bulletin du Cancer. Volume 91, Number 4, 339-49, Avril 2004, Synthèse

Résumé

Summary

Author(s) : Philippe Debourdeau, Thomas Bachelot, Christine Zammit, Marc Aletti, Cyrille Gallineau, Joseph Gligorov , Service de médecine interne, Hôpital Desgenettes, 108, boulevard Pinel, 69003 Lyon Centre Léon‐Bérard, 28, rue Laennec 69373 Lyon Cedex 08 UHIM, hôpital Édouard‐Herriot, 1, place d’Arsonval, 69003 Lyon Service d’oncologie médicale, Hôpital Tenon, 2, rue de la Chine, 75020 Paris .

Summary : Due to the huge prescription of adjuvant chemotherapy and hormonotherapy, the number of breast cancer survivors with hot flashes is to raise. Hormone replacement therapy is typically withheld from women with previous breast cancer. Treatment should begin with a careful patient history, with specific attention to the frequency and severity of hot flashes and their effect on the individual’s function. For mild symptoms that do not interfere with sleep or daily activity, behavioural changes or treatments like soy phyto‐oetrogens or vitamin E could be a reasonable initial approach. For more severe symptoms, several alternative substances have therefore been investigated. The use of clonidine and gabapentine should be discouraged because of their modest efficacy and adverse effects. Newer antidepressants (selective serotonin reuptake inhibitors) that are the best studied drugs to date, appear promising as therapy for women with hot flashes. The decrease in hot flashes achieved with progestational agents is similar to that seen with oestrogen therapy but there is debate about the safety of long term use of progestational agents in patients with a history of breast cancer. If hot flashes are particularly troublesome and do not respond to alternative approaches, quality of life must be balanced against theoretical risk of tumour promotion before choosing to use hormone replacement therapy to control these symptoms. ▾

Keywords : hot flashe, breast cancer, therapy

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ARTICLE

Auteur(s) : Philippe Debourdeau¹, Thomas Bachelot², Christine Zammit³, Marc Aletti¹, Cyrille Gallineau¹, Joseph Gligorov⁴

¹ Service de médecine interne, Hôpital Desgenettes, 108, boulevard Pinel, 69003 Lyon ² Centre Léon-Bérard, 28, rue Laennec 69373 Lyon Cedex 08 ³ UHIM, hôpital Édouard-Herriot, 1, place d’Arsonval, 69003 Lyon ⁴ Service d’oncologie médicale, Hôpital Tenon, 2, rue de la Chine, 75020 Paris

Article reçu le 1^er décembre 2003, accepté le 26 janvier 2004

Les bouffées de chaleur ont longtemps été un problème sous-estimé chez les femmes traitées pour cancer du sein car l’effort initial de la prise en charge s’est centré sur la diminution du risque de récidive locale et métastatique. Actuellement, alors que les indications du traitement adjuvant se sont précisées et que le dépistage systématique du cancer du sein tend à se généraliser, les praticiens sont amenés à suivre régulièrement un nombre croissant de patientes en rémission complète. Dans cette population où le traitement hormonal substitutif (THS) est classiquement contre-indiqué, l’emploi systématique de tamoxifène ou d’anti-aromatase en cas de récepteurs hormonaux positifs ainsi que le recours à la chimiothérapie adjuvante pour les tumeurs de plus de 1 cm, cela indépendamment des autres facteurs pronostiques, entraînent l’apparition de bouffées de chaleur de plus en plus fréquentes, précoces et intenses.
Le but de ce travail est d’étudier les ressources thérapeutiques disponibles contre les bouffées de chaleur chez les femmes traitées pour cancer du sein puis de préciser les indications thérapeutiques selon le retentissement fonctionnel des bouffées de chaleur et le stade évolutif du cancer du sein.
Cette revue de la littérature ne prend en compte que les études ayant inclus des patientes traitées pour cancer du sein, ce qui représente la majorité des données disponibles. En effet, les alternatives au THS, qui reste dans la population générale la référence pour contrôler les bouffées de chaleur, se sont essentiellement développées dans cette situation. Seules ont été retenues les études concernant les cancers du sein invasifs, les données sur les carcinomes in situ étant par ailleurs peu nombreuses.

Généralités et épidémiologie des bouffées de chaleur

La prévalence des bouffées de chaleur chez les femmes ménopausées après traitement adjuvant de cancer du sein localisé est de 60 à 65 %, un tiers de ces patientes ayant une traduction clinique invalidante [1-4]. Environ un quart des femmes de moins de 40 ans traitées pour cancer du sein localisé ont une ménopause induite par la chimiothérapie alors que, entre 40 et 50 ans, la fréquence de la ménopause atteint une femme sur deux dans l’année suivant la chimiothérapie [5]. Enfin, les patientes traitées pour cancer du sein ont un ménopause ayant une traduction clinique plus importante que celle de la population générale [6].
Le tamoxifène est associé à l’apparition de bouffées de chaleur dans la première année de traitement adjuvant. Ces bouffées de chaleur augmentent sur 2 à 3 mois pour se stabiliser et diminuer ensuite sur une durée variable [7]. Cet effet, bien documenté chez les femmes ménopausées, est d’autant plus net que le tamoxifène est associé à la chimiothérapie et que les patientes sont âgées ; il semble également exister chez les femmes non ménopausées mais est pratiquement inexistant chez les patientes de moins de 45 ans traitées par tamoxifène seul [8]. Le tamoxifène majore de plus la fréquence et l’intensité des bouffées de chaleur [1, 4, 7, 9]. Dans la série de Love et al. [9], les bouffées de chaleur sont notées chez 62 % des patientes sous tamoxifène contre 49 % chez celle sous placebo, la prévalence des bouffées de chaleur invalidantes étant respectivement de 13 et 3 %. L’étude cas-témoins menée par l’équipe de McPhail [4] chez 200 patientes traitées pour cancer du sein et 200 témoins montre des bouffées de chaleur plus intenses en cas de prise de tamoxifène avec un score de 1,64 contre 1,26.
Le travail de Oldenhave et Jasjmann [10] montre une augmentation de la prévalence des bouffées de chaleur à 20 ans d’intervalle dans la population générale : 63 % des femmes ménopausées avaient des bouffées de chaleur en 1967 contre 78 % en 1987. Cette tendance observée dans la population générale devrait être également constatée et amplifiée chez les femmes traitées pour cancer du sein du fait de l’augmentation des ménopauses induites par la chimiothérapie.

Physiopathologie

Peu d’études se sont intéressées à la physiopathologie des bouffées de chaleur [11, 12]. Comme les bouffées de chaleur sont systémiques et précédées d’une élévation thermique, une atteinte des centres thermorégulateurs de la portion antérieure de l’hypothalamus (aire médiane préoptique) a été évoquée. Les troubles de la régulation du centre thermorégulateur sont la conséquence de modifications à la fois endocriniennes (baisse de l’œstradiol, augmentation de la LH, de la RH, de la GH et de l’ACTH) et des neurotransmetteurs (sérotonine et noradrénaline). Pour expliquer les modifications hormonales, deux mécanismes pourraient intervenir : d’une part, la baisse du taux d’œstrogène, plutôt qu’un taux bas permanent, serait à la base du déclenchement des bouffées de chaleur ; d’autre part, les variations pulsatiles de la LH pourraient également s’accompagner de bouffées de chaleur car certains travaux retrouvent des taux de FSH et d’œstradiol peu ou non modifiés. Parmi les neurotransmetteurs, la norépinéphrine semble avoir une action prédominante. Son taux plasmatique et celui de ses métabolites sont augmentés avant et après les bouffées de chaleur. Son injection intrahypothalamique peut à la fois entraîner une élévation thermique et des bouffées du chaleur. Sa production est inhibée directement par les endorphines et les œstrogènes et indirectement par les androgènes. La sérotonine, qui aurait une action thermorégulatrice dose et temps-dépendante, est l’autre neurotransmetteur impliqué car les augmentations intrasynaptiques de sérotonine induites chez le rat ou secondaires chez l’homme à la prise de certains médicaments sont responsables d’hyperthermie. Parmi les différents récepteurs sérotoninergiques, les sous-types 5-HT2c exercent un rétrocontrôle négatif sur les récepteurs 5HT2a dont l’activation hypothalamique est responsable de bouffées de chaleur. La baisse du taux d’œstrogènes induit une baisse de la sérotonine, elle-même responsable d’une augmentation de l’expression des récepteurs 5HT2a. L’ensemble de ces stimulus hormonaux et neuroendocrines a pour conséquence un abaissement du seuil de thermorégulation. Des modifications, même infimes, de la température corporelle pourraient ensuite créer des bouffées de chaleur. La figure 1 résume les principaux mécanismes mis en jeu dans la survenue de bouffées de chaleur et les principales cibles thérapeutiques.

Problèmes méthologiques

Il n’existe actuellement aucune définition précise des bouffées de chaleur ; seule est prise en compte leur traduction clinique [13]. Les bouffées de chaleur peuvent ainsi être confondues avec les autres troubles vasomoteurs comme les flush d’origine endocrinienne, neurologique, alimentaire ou médicamenteuse [12]. Leur étude est, de plus, compliquée par le fait qu’elles sont intriquées avec d’autres manifestations fonctionnelles. Ainsi, l’étude réalisée sur 7 526 patientes de la ville hollandaise de Ede montre que les bouffées de chaleur sont statistiquement associées aux autres effets secondaires de la ménopause, comme les troubles sexuels, urinaires, les céphalées, mais également à des traductions psychosomatiques et à des plaintes non spécifiques comme des palpitations une sensation de dyspnée, des myalgies et des arthralgies [10]. De plus, même si la relation entre bouffées de chaleur et dépression n’est pas établie, l’apparition de bouffées de chaleur peut démasquer ou aggraver une dépression préexistante [2]. Il existe enfin une différence très nette entre la fréquence des bouffées de chaleur qui, selon qu’elle est appréciée par les médecins (47 %) ou les patientes (91 %), peut passer du simple au double [14].
De ce fait, la plupart des études emploient un journal d’autoévaluation. Après une phase d’adaptation de 7 jours, le score de bouffées de chaleur, mis au point par l’équipe de Sloan [15], s’obtient en multipliant la fréquence quotidienne moyenne par l’intensité quotidienne moyenne des bouffées de chaleur cotée en minime = 1, modéré = 2, sévère = 3, très sévère = 4. Sur les différentes études menées par ce groupe, ce score, corrélé à la qualité de vie, apparaît reproductible et beaucoup plus fiable que la fréquence quotidienne ou l’évaluation semi quantitative des bouffées de chaleur. Appliqué dans la majorité des travaux, il permet une comparaison indirecte entre les différentes options thérapeutiques testées. L’intensité des bouffées de chaleur est quant à elle corrélée aux traductions somatiques, psychiques, émotionnelles et comportementales qui sont d’autant plus importantes que les bouffées sont sévères ou très sévères [13]. Une échelle d’interférence des bouffées de chaleur a été développée par une autre équipe [16] en s’appuyant sur un item de qualité globale de vie et sur neuf autres items de bien-être (travail, activités sociales, ludiques, sommeil, humeur, concentration, relations avec autrui, sexualité, joie de vivre). Chaque item est coté de 0 à 10 en fonction du retentissement sur la vie quotidienne. Cette échelle a une bonne reproductibilité intra et inter-patients. Elle est bien corrélée aux échelles de bien-être psychologique ainsi qu’à l’intensité et à la fréquence des bouffées de chaleur, mais elle apparaît plus sensible pour l’étude des variations des bouffées de chaleur que ces deux derniers paramètres. Elle est beaucoup moins utilisée que le score de bouffées de chaleur auquel elle n’a jamais été comparée.
Enfin, il faut rappeler que, dans chaque étude randomisée en double aveugle, le taux de succès du placebo est globalement stable et se situe à 30 %, ce qui limite la portée des études sans groupe placebo.

Interventions non pharmacologiques

Quelques rares études ont été entreprises dans la population générale pour tester les traitements non pharmacologiques des bouffées de chaleur. Chez les femmes en rémission complète de cancer du sein, seuls des succès anecdotiques ou des séries avec de très faibles effectifs sont disponibles pour juger de l’utilité de la respiration contrôlée, de la relaxation, de l’acupuncture ou de la thérapie magnétique.
Une étude randomisée en double aveugle contre placebo avec crossover a néanmoins été menée chez 11 patientes traitées pour cancer du sein afin de tester l’utilité des aimants dans la prise en charge des bouffées de chaleur [17]. Malgré de petits effectifs qui réduisent la portée de cette série, le placebo se montre supérieur aux aimants pour diminuer la fréquence et l’intensité des bouffées de chaleur induites par le tamoxifène. Dans un autre travail, l’acupuncture a permis une diminution subjective, jugée par autoévaluation, des bouffées de chaleur induites par le tamoxifène chez 8 des 12 patientes incluses [18].
Indépendamment de ces interventions non pharmacologiques, il est toujours utile de rappeler et de préconiser les mesures hygiénodiététiques classiques que sont la diminution de la température ambiante, l’aération des pièces, le port de vêtements amples et légers, l’abstention de boisson alcoolisée et d’épices. Bien que non testées, ces différentes mesures ont l’avantage de leur innocuité et de leur simplicité de mise en œuvre.

Médicaments n’ayant pas démontré de bénéfice chez les patientes traitées pour cancer du sein

Aucune étude sur le véralipride (Agreal^®) n’est disponible chez les femmes atteintes de cancer du sein. Comme une étude a montré que le véralipride induisait une augmentation des taux sanguins de déhydroépiandrostérone et d’œstradiol [19], il n’est donc pas recommandé de le prescrire dans cette situation.
Cent quatre femmes ont été incluses dans un essai randomisé en double aveugle avec crossover contre placebo, sur l’utilité de la vitamine E dans les bouffées de chaleur après traitement de cancer du sein [20]. Pendant les deux périodes de traitement, il n’existe pas de différence d’efficacité quand les deux bras sont comparés. La seule différence mise en évidence est une baisse de la fréquence et du score de bouffées de chaleur chez les patientes entre la période où elles sont traitées par placebo et celle où elles prennent de la vitamine E. Bien que cette différence soit statistiquement significative, elle n’en demeure pas moins tout à fait modérée sur le plan clinique car équivalente à une réduction d’une bouffée de chaleur par jour.
Le cimicifuga racemosa est une plante d’Amérique du Nord utilisée traditionnellement par les Indiens pour les troubles des règles et la ménopause. Un essai en double aveugle randomisé contre placebo montre un taux de réponse de 27 %, comparable à celui du placebo. Ce travail comprend un dosage de la FSH et de la LH et une recherche des effets secondaires qui ne sont pas modifiés par la prise de cimicifuga racemosa [21].

Phyto-œstrogènes

Comme 90 % des femmes asiatiques ménopausées n’ont pas de bouffées de chaleur, le rôle de l’alimentation, et notamment des phyto-œstrogènes issus du soja, a été évoqué [22]. Plus de 300 plantes contiennent des phyto-œstrogènes mais le soja a la particularité de contenir des flavones qui ont des similitudes structurales avec les œstrogènes. Les trois isoflavones les plus abondantes dans le soja sont la génistéine, la diadzéine et la glycétéine. La parenté chimique des phyto-œstrogènes avec les œstrogènes endogènes a fait évoquer une possible stimulation tumorale et une interaction avec le tamoxifène [23]. Cet effet délétère théorique suggéré par de rares données in vitro n’a jamais été confirmé par les études cliniques menées ultérieurement.
L’étude randomisée en double aveugle avec crossover de Quella a inclus 175 patientes traitées par isoflavones 150 mg/j (40 à 45 % de génistéine, 40 à 45 % de diadzéine et 10 à 20 % de glycétéine) ou placebo [24]. Elle ne montre aucune différence entre les deux groupes quand on prend comme critère de jugement le score de bouffées de chaleur, mais le placebo entraîne une proportion plus importante de réduction de plus de 50 % de la fréquence des bouffées de chaleur (36 % contre 24 %, p = 0,01). L’autre étude randomisée en double aveugle ayant analysé l’effet des phyto-œstrogènes en cas de bouffées de chaleur après cancer du sein n’a pas utilisé de préparation magistrale d’isoflavones mais une boisson à base de soja proche de l’alimentation asiatique habituelle et contenant des isoflavones plus variés [25]. Là non plus la prescription d’isoflavone ne diminue pas le score de bouffées de chaleur mais donne plus d’effets secondaires gastro-intestinaux. Dans ce travail, les traitements complémentaires par vitamine E ou IRS, bien qu’équilibrés dans les deux groupes, étaient autorisés [25].
Les études concernant les phyto-œstrogènes et les molécules n’ayant pas montré de bénéfice clinique sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1. Molécules dont les études randomisées n’ont pas montré de bénéfice clinique

Auteurs	Molécule	Type étude	Critères de jugement	Nombre de patientes	Résultat	Effets secondaires
Barton [20]	Vitamine E 800 UI/j	Double aveugle randomisée avec crossover	Score de bouffées de chaleur	54	1^re phase traitement Score BF = – 25 % vitamine E Score BF = – 22 % placebo (p = 0,90)	Pas d’effet secondaire notable
	Placebo			54	Crossover Score BF = – 25 % placebo Score BF = – 41 % vitamine E (p = 0,24)	Pas d’effet secondaire notable
Jacobson [21]	Cimicifuga racemosa	Double aveugle randomisée	Score de bouffées de chaleur	42	Tamoxifène + score BF = 1,94 (NS) Tamoxifène – score BF = 1,97 (NS)	1 récidive cancer sein 1 hystérectomie (cause ?)
	Placebo			43	Tamoxifène + score BF = 2,06 Tamoxifène – score BF = 1,74	1 appendicectomie
Quella [24]	Isoflavone 150 mg/j	Double aveugle randomisée avec crossover	Score de bouffées de chaleur	87	Baisse > 50 % fréquence BF = 24 % Pas de différence pour le score BF	Pas de différence
	Placebo			88	Baisse > 50 % fréquence BF = 36 %	Pas de différence
Van Patten [25]	Isoflavone dose non précisée	Double aveugle randomisée	Score de bouffées de chaleur	59	Score BF = – 30 % Nbre BF = – 25 % NS	↑ NS effets gastro-intestinaux
	Placebo			64	Score BF = – 40 % Nbre BF = – 34 %	↑ NS effets gastro-intestinaux

BF : bouffées de chaleur.

Médicaments ayant démontré une efficacité clinique

Molécules d’action centrale

Parmi les produits ayant une action sur le système nerveux central, la clonidine a été la plus anciennement et la plus fréquemment étudiée. Chez la femme ménopausée sans cancer du sein, une relation dose-effet a été évoquée, la dose quotidienne nécessaire pouvant aller jusqu’à 0,40 mg pour entraîner une amélioration significative [26]. Chez les femmes traitées pour cancer du sein, la voie percutanée (0,1 mg/j) a été la première testée de manière randomisée en double aveugle contre placebo avec crossover chez 110 patientes [27]. Dans cette étude, 4 semaines de traitement par clonidine diminuent significativement le score de bouffées de chaleur (– 56 % versus – 30 %) et leur fréquence (– 44 % versus – 27 %) par rapport au placebo. Après crossover, il n’existe plus de différence significative entre les deux bras du fait d’une prolongation de l’effet de la clonidine, mais la comparaison du score de bouffées de chaleur chez les patientes initialement traitées par placebo puis par clonidine met en évidence une baisse significative de 17 % (p = 0,006) entre les deux phases de traitement. Les principaux effets secondaires constatés sont la xérostomie, la constipation et la somnolence. Per os, à la dose quotidienne de 0,1 mg en prise vespérale, la clonidine entraîne une réduction de 50 % du score et de 37 % de la fréquence des bouffées de chaleur supérieure à celle obtenue sous placebo (respectivement 26 et 17 %) [28]. Les seuls effets secondaires majorés dans cette étude sont les troubles du sommeil plus fréquents avec la clonidine (41 % versus 21 %). Ces résultats sont à interpréter avec précaution : il s’agit d’une étude randomisée sans double aveugle comportant 25 % de données manquantes dans chaque bras en fin de traitement et l’évaluation de l’efficacité n’est pas réalisée en intention de traiter.
La gabapentine (Neurontin^®) est un anti-épileptique efficace dans la population générale sur les bouffées de chaleur. Dans une étude randomisée en double aveugle de 59 femmes ménopausées, 12 semaines de traitement par 900 mg/j entraînent une baisse de 45 % de la fréquence des bouffées de chaleur et de 54 % du score contre respectivement 29 et 31 % avec le placebo [29]. Du fait de la fréquence des effets secondaires (20 % de somnolence, 13 % de sensation vertigineuse et 6 % d’éruption cutanée) et de l’absence de données spécifiques, la prescription de gabapentine ne peut donc pas s’envisager en première intention chez les femmes traitées pour cancer du sein. Cette molécule pourrait peut-être trouver sa place en cas d’échec ou de mauvaise tolérance des autres thérapeutiques chez des femmes aux antécédents de cancer du sein ayant une contre-indication au THS.
Les études sur les molécules d’action centrale et sur les progestatifs sont résumées dans le tableau 2.

Tableau 2. Molécules dont les études randomisées ont demontré un bénéfice clinique

	Placebo			55	Crossover Score BF = – 42 % placebo Score BF = – 47 % clonidine (p = 0,2)
Pandya [28]	Clonidine 0,1 mg/j	Étude randomisée	Score de bouffées de chaleur	99	↓ score BF = 45 % ↓ fréquence BF = 38 % (p < 0,05)	Trouble sommeil 41 % Pas d’effet sur TA Trouble sommeil 21 %
	Placebo			99	↓ score BF = 27 % ↓ fréquence BF = 14 %
Loprinzi [38]	Acétate mégestrol 40 mg/j	Double aveugle randomisée avec crossover	Score de bouffées de chaleur	48	Score BF = – 83 % acétate mégestrol Score BF = – 27 % placebo p < 0,001)	↑ métrorragie acétate mégestrol
	Placebo			49	Fréquence BF = – 83 % acétate mégestrol Fréquence BF = – 27 % placebo (p < 0,001)	↑ métrorragie acétate mégestrol
Bertelli [40]	Acétate mégestrol 40 mg/j	Étude randomisée	Score de bouffées de chaleur	34	Score BF = – 89 % Fréquence BF = – 85 %	6 arrêts (2 dyspnées, 2 éruptions, 1 HTA, 1 épigastralgie)
	Médroxyprogestérone IM 500 mg J1-J14-J28			37	Score BF = – 89 % Fréquence BF = – 85 %	Aucun arrêt

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

D’un point de vue physiopathologique, l’utilisation des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) est fondée sur le rôle de la sérotonine dans la thermorégulation et la modulation des récepteurs sérotoninergiques par les œstroprogestatifs. Leur utilité a été initialement évoquée devant la constatation d’une amélioration des bouffées de chaleur de certaines femmes traitées pour dépression par IRS (tableau 3)

Tableau 3. Études sur les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

Auteurs	Molécule	Type étude	Critères de jugement	Nombre de patientes	Résultats	Effets secondaires
Weitzer [30]	Paroxétine 20 mg/j	Ouverte phase II	Intensité des bouffées de chaleur	13	↓ intensité BF de 42 %	Pas d’effet secondaire notable
Stearns [31]	Paroxétine 20 mg/j	Ouverte phase II	Score de bouffées de chaleur	27	↓ fréquence BF de 67 % ↓ score BF de 75 %	2 arrêts pour somnolence 1 ↓ posologie pour somnolence 1 arrêt pour anxiété
Loprinzi [32]	Venlafaxine 25 mg	Ouverte phase II	Score de bouffées de chaleur	23	↓ BF invalidantes de 1,4 à 0,1/j ↓ score BF de 55 %	↓ trouble du sommeil ↓ asthénie
Loprinzi [33]	Venlafaxine 37,5 mg	Double aveugle randomisée	Score de bouffées de chaleur	49	↓ score BF = 37 % ↓ fréquence BF = 30 %	↑ xérostomie
	Venlafaxine 75 mg			43	↓ score BF = 46 % ↓ fréquence BF = 61 %	↑ xérostomie, ↑ nausée ↓ appétit
	Venlafaxine 150 mg			49	↓ score BF = 58 % ↓ fréquence BF = 61 %	↑ xérostomie, ↑ nausée ↓ appétit, ↑ constipation
	Placebo			50	↓ score BF = 19 % ↓ fréquence BF = 27 %
Loprinzi [35]	Fluoxétine 20 mg/j	Double aveugle randomisée avec crossover	Score de bouffées de chaleur	41	1^re phase traitement Score BF = – 6,4 fluoxétine Score BF = – 4,7 placebo (p = 0, 35)	↑ NS xérostomie fluoxétine ↓ trouble sommeil fluoxétine
	Placebo			40	Crossover Score BF = – 1,5 placebo Score BF = – 3,1 fluoxétine (p = 0,01)	↑ NS xérostomie fluoxétine ↓ trouble sommeil fluoxétine
Kimmick [36]	Sertraline 20 mg/j	Double aveugle randomisée avec crossover	Score de bouffées de chaleur	25	Réduction BF > 50 % = 36 % Score BF non précisé NS	Non précisés
	Placebo			22	Réduction BF > 50 % = 27 % Score BF non précisé	Non précisés

La paroxétine (Deroxat^®) a été testée dans deux petites études ouvertes non randomisées. Le premier travail portant sur 13 patientes montre une diminution significative de 42 % de l’intensité des bouffées de chaleur, sans effet secondaire et avec amélioration des échelles de dépression, de sommeil et de qualité de vie [30]. La seconde série de 27 patientes enregistre une diminution moyenne de la fréquence et du score de bouffées de chaleur de 67 % et 75 % au prix d’une toxicité non négligeable ayant conduit à l’arrêt du traitement dans trois cas (2 pour somnolence et 1 pour anxiété) et à la diminution des doses dans un cas [31].

La venlafaxine (Effexor^®) semble également efficace dans les bouffées de chaleur. Dans une étude pilote de phase II, 23 femmes ont été traitées par venlafaxine 25 mg/j [32]. L’incidence des bouffées de chaleur invalidantes passe de 1,4 à 0,1/j et le score de bouffées est diminué de 55 % par rapport au début du traitement (p < 0,002). Il n’y pas de groupe placebo mais ces résultats apparaissent pour les auteurs supérieurs à ceux obtenus antérieurement dans les études ayant testé contre placebo la clonidine et la vitamine E [32]. Ces données préliminaires sont confirmées par une étude randomisée en double aveugle comparant, chez 229 patientes, la venlafaxine 37,5, 75 et 150 mg à un placebo [33]. Le score et la fréquence des bouffées de chaleur sont diminués dans les trois groupes traités mais il n’y a pas de différence significative d’efficacité entre les doses de 75 et 150 mg/j. Les auteurs préconisent la dose de 75 mg/j de venlafaxine qui apportent le meilleur rapport efficacité/effet secondaire car, à cette posologie, les nausées sont non invalidantes et la xérostomie comparable à celle observée avec 37,5 mg [33]. Il existe une diminution du score de dépression dans les groupes venlafaxine non corrélée à l’amélioration des bouffées de chaleur [33]. Après levée du double aveugle, 102 patientes ont choisi de continuer à prendre la venlafaxine à la dose optimale pour obtenir le maximum d’efficacité pour une toxicité minimale [34]. L’auto-titration effectuée par ces patientes aboutit à une dose journalière moyenne de 75 mg/j, quelle que soit la posologie initiale (nulle, 37,5, 75 ou 150 mg). Cette dose quotidienne de venlafaxine améliore les scores de bouffées de chaleur de 60 à 68 %. Les effets secondaires sont identiques à ceux rencontrés durant la phase de double aveugle avec cependant des nausées maximales à la deuxième semaine qui s’estompent après 3 semaines de traitement [34].
La fluoxétine (Prozac^®), étudiée en double aveugle de manière randomisée avec crossover chez 81 patientes, apporte un bénéfice modeste sur le score de bouffées de chaleur (fluoxétine = – 6,4 ; placebo = – 4,7) mais 24 % des patientes traitées par fluoxétine contre 11 % sous le placebo ont une baisse du score de plus de 75 % [35]. L’amélioration n’apparaît pas pendant la première phase de 4 semaines, elle ne devient significative qu’après le crossover, cela indépendamment des autres facteurs de risque (âge, tamoxifène) et du score de dépression [35]. La fluoxétine entraîne un peu plus de xérostomie (p = 0,07) mais améliore les troubles du sommeil. Ce travail comporte un quart de perdues de vue car seulement 66 des 81 patientes incluses sont évaluables après le crossover. De plus, il n’est pas précisé si l’évaluation de l’efficacité est faite en intention de traiter [35].
Parmi les autres IRS, la sertraline (Zoloft^®) n’a pas montré de bénéfice dans une étude de phase III en double aveugle ayant inclus 62 patientes. Elle n’apparaît pas statistiquement supérieure au placebo dans la réduction de la fréquence et du score de bouffées de chaleur même si, après crossover, les patientes émettent nettement une préférence pour la sertraline [36].
Les IRS apparaissent donc comme la classe thérapeutique la plus prometteuse mais aucune donnée ne permet de dire actuellement lequel est le plus efficace. Plusieurs autres IRS sont en cours d’étude. Sur de petits effectifs, la mirtazapine (n = 13), le citalopram (n = 14) et la néfazadone (n = 6) diminuent le score de bouffées de chaleur respectivement de 62, 60 et 63 %, résultats superposables à ceux obtenus dans une étude pilote sur la venlafaxine (53 % d’amélioration sur 47 sujets) [37].

Progestatifs

L’acétate de mégestrol (20 mg 2 fois par jour) a été comparé au placebo dans un travail randomisé en double aveugle avec crossover [38]. Quatre-vingt-dix-sept femmes ont été incluses. Durant la première phase thérapeutique, l’acétate de mégestrol se montre nettement supérieur avec 83 % de réduction du score de bouffées de chaleur contre 27 % pour le placebo. L’effet thérapeutique obtenu en 2 à 3 semaines persiste pendant la prise de placebo. À l’inverse, les patientes initialement sous placebo voient leur score de bouffées de chaleur s’effondrer d’environ 80 % avec les progestatifs. Chez les femmes traitées par tamoxifène, une augmentation inexpliquée et transitoire des bouffées de chaleur est notée au début du traitement par acétate de mégestrol. Le seul effet secondaire favorisé par l’acétate de mégestrol est l’apparition de métrorragies. La prise de poids, les thromboses veineuses profondes, les modifications du profil lipidique ne sont pas plus fréquentes, peut-être à cause des petites doses de progestatifs employées, plus vraisemblablement en raison de la durée de traitement limitée à 4 semaines. Ces données sont confirmées par le suivi à long terme des patientes ayant continué l’acétate de mégestrol après la levée du double aveugle [39]. Ainsi, les progestatifs doivent être arrêtés chez deux femmes sur trois pour métrorragie et prise de poids. Chez les sujets ayant pu continuer le traitement, la dose d’acétate de mégestrol doit de plus être diminuée dans 75 % des cas. Malgré ces posologies adaptées, l’acétate de mégestrol est responsable d’une fréquence non négligeable de frissons (17 %), de prise de poids (27 % dont la moitié supérieure à 5 kg) et de métrorragie (28 %). Aucun accident thromboembolique n’est noté sur ce suivi.
L’acétate de mégestrol per os (40 mg/j pendant 6 semaines) a ensuite été comparé à l’acétate de médroxyprogestérone (MPA) intramusculaire (500 mg IM à J1, J14 et J28). Leurs efficacités sur le nombre de bouffées de chaleur (– 86 % pour chaque groupe) et le score de bouffées de chaleur (– 89 % pour chaque traitement) sont remarquablement superposables [40]. L’injection de progestatif retard a une efficacité prolongée supérieure à celle de la voie orale avec 89 % de réponses durables pour la MPA contre seulement 45 % avec l’acétate de mégestrol. Les effets secondaires classiques des progestatifs sont comparables dans les deux groupes ; il existe cependant plus d’arrêts de l’acétate de mégestrol (17 %) pour d’autres causes (éruption cutanée, dyspnée, HTA et épigastralgies) [40].
L’emploi des progestatifs au long cours reste discuté. Bien que les progestatifs soient employés en cas de cancer du sein métastatique hormonodépendant [41], il n’existe aucune donnée concluante quant à leur rôle sur la mortalité en cas de prise prolongée à plus faible dose chez les patientes en rémission complète. Certaines données expérimentales in vitro semblent même suggérer qu’ils pourraient stimuler la croissance des cellules mammaires des femmes ménopausées [42].

Place des œstrogènes et du traitement hormonal substitutif

Initialement individualisé par une quarantaine d’études réalisées dans les trente dernières années [43, 44], le bénéfice cardiovasculaire du traitement hormonal substitutif (THS) est actuellement fortement remis en cause. En prévention secondaire, l’étude HERS [45] montre une augmentation du risque d’événement coronarien. En prévention primaire, la méta-analyse de 1997 [46] ne retrouve pas de bénéfice sur les événements cardiovasculaires alors que l’étude WHI [47] met en évidence une augmentation des infarctus (RR = 1,32 ; 1,02-1,72) et des accidents vasculaires cérébraux non mortels (RR = 1,5 ; 1,08-2,08).

Tableau 4. Études concernant le traitement hormonal substitutif après cancer du sein

Référence	Type d’étude	Traitement	Nombre de patientes	Nombre de RO+	Nombre de N+	Délai cancer- THS (mois)	Durée THS (mois)	Nombre de récidives	Délai THS-récidive (mois)	Autre
Wile [53]	Rétrospective	0,625 mg conjugué équin + 50 mg MPA	25	13 (42 %)	2 (4 %)	26	35	3 (12 %)	36
Powles [54]	Rétrospective	0,625 mg conjugué équin + 20 mg tamoxifène	35	NF	10 (28 %)	31	14	2 (5 %)	28
DiSaia [55]	Rétrospective	THS	77	28 (36 %)	58 (75 %)	24	27	7 (9 %)	45
		conjugué équin + progestatif	64
		autre traitement NP	13
Peters [56]	Rétrospective	conjugué équin ou estradiol patch ou contraception OP	56	24 (43 %)	0	57	37	0	NP
Decker [57]	Rétrospective	THS	61	19 (31 %)	22 (36 %)	44	26	6 (2M + 4L) (10 %)	NP
		œstrogène seul PO	26
		œstroprogestatif PO	32
		œstrogène vaginal	3
Espie [58]	Rétrospective	œstroprogestatif PO	120	80 (67 %)	48 (40 %)	96	29	5 (2M + 3L) (4 %)	53
Bluming [59]	Prospective non contrôlée	THS non précisé	211	NP	31 (15 %)	57	63	28 (18L + 10M) (13 %)	NP
Dew [60]	Rétrospective	THS	167	104 (62 %)	27 (16 %)	36	19	RR = 0,4-2,47	NP
		0,625 mg conjugué équin associés à 50 mg MPA	152
		pas de THS	1 305	718 (55 %)	587 (45 %)
Eden [61]	Cas-témoins	THS	90	22 (24 %)	NP	60	36	6 (7 %)	NP
		0,625 mg conjugué équin associés à 50 mg MPA	82
		pas de THS	180	42 (23 %)	NP			30 (16 %)
Beckmann [62]	Cas-témoins	THS non précisé	64	31 (48 %)	20 (31 %)	0	15	6 (9 %)
Ursic-Vrscaj [63]	Cas-témoins	THS	21	5 (24 %)	7 (33 %)	62	28	n = 4 (19 %)	41	DCD = 0
		estradiol + progestatif PO	20
		estradiol seul PO	1
		pas de THS	42	18 (43 %)	14 (33 %)			5 (12 %)		DCD = 1
Vassilopoulou- Sellin [64]	Cas-témoins	0,625 mg conjugué équin	39	RO inconnu > 10 ans = 15 RO < 0 = 24	23 (59 %)	114	55	1 (3 %)	27
		pas de THS	280	RO inconnu > 10 ans = 87 RO < 0 = 193	106 (38 %)	114	36	14 (12L + 2M) (5 %)	26
O’Meara [65]	Cas-témoins	THS	174	84 (48 %)	31 (18 %)	NP	15	SR = 0,30-0,85	NP	Survie globale
		THS oral	71							RR = 0,29-0,78
		THS vaginal	75
		THS oral + vaginal	28
		pas de THS	695	409 (59 %)	175 (25 %)	NP			NP

La prévention de l’ostéoporose est le bénéfice des œstrogènes le plus clairement démontré mais il ne persiste que durant la période de traitement [43, 44]. Le risque de cancer de l’endomètre est le fait des œstrogènes employés seuls ; la survenue de thrombose veineuse est multiplié par 2,7 [43, 44]. L’augmentation par 1,4 du risque de cancer du sein ne devient significative que pour une utilisation de plus de 5 ans des œstrogènes [43, 44].
En dehors de ces actions préventives, les œstrogènes restent dans la population générale le traitement de référence des symptômes de la ménopause car ils entraînent une disparition des bouffées de chaleur dans 90 % des cas et permettent également d’avoir un effet symptomatique net sur les troubles trophiques vaginaux, les céphalées et l’incontinence urinaire [43, 48].
Leur rôle après cancer du sein reste controversé et fondé sur des données indirectes. Les arguments avancés pour et contre l’emploi des œstrogènes sont résumés dans l’encadré [49] :

Pour ou contre l’emploi des œstrogènes

Arguments contre l’emploi des œstrogènes

• Stimulation de la croissance de certaines lignées cellulaires de cancer du sein par l’œstradiol
• Augmentation de la survie globale et sans récidive par la suppression ovarienne (induite ou non par chimiothérapie) et la prescription de tamoxifène
• Corrélation entre le risque de développer un cancer du sein et l’âge de survenue des règles et de la ménopause
• L’arrêt du THS peut entraîner la régression de certains cancers du sein
• L’emploi prolongé d’œstrogènes augmente le risque de cancer du sein
• Les taux sériques d’œstradiol sont prédictifs de risque de cancer du sein

Arguments pour l’absence de rôle délétère du THS après cancer du sein

• Les taux tissulaires mammaires d’œstradiol avant et après ménopause sont 20 fois plus élevés que les taux sériques
• Les taux tissulaires et sériques d’œstradiol ne sont pas corrélés
• Le tissu adipeux péritumoral produit beaucoup plus d’œstradiol que le reste du tissu adipeux mammaire
• Les catécholœstrogènes produits in situ se lient de manière réversible aux récepteurs œstrogéniques mais les activent de manière permanente
• Le silbestrol à haute dose a une action antitumorale sur le cancer du sein
• La grossesse n’a que peu ou pas d’effet sur le risque de récidive de cancer du sein.

En dehors de ces arguments indirects, peu de données objectives sont exploitables car la réalisation d’essais se heurte à des problèmes éthiques et à des difficultés de recrutement. En effet, parmi les candidates potentielles à un tel essai, un tiers est catégoriquement opposé à la prise d’œstrogènes, 20 à 25 % seraient prêtes à prendre un THS pour diminuer les bouffées de chaleur, 10 % voulant à tout prix le THS et refusant le placebo [50, 51]. Ainsi, jusqu’en 1997, faute de données, une conférence de consensus nord-américaine concluait que le THS devait être évité autant que possible chez les femmes en rémission complète d’un cancer du sein [52].
L’ensemble des travaux disponibles semble au contraire montrer l’absence d’augmentation du risque de récidive de cancer du sein après THS. L’évaluation initiale provient de séries rétrospectives (résumées dans le tableau 4) où la fréquence des récidives sous THS varie de 2 à 13 % [50, 53-60]. Ces chiffres ne font l’objet d’aucune étude statistique mais les différents auteurs les jugent comparables à ceux observés chez les patientes traitées pour cancer du sein mais n’ayant pas de THS à la ménopause. La plus importante série rétrospective de 211 patientes met en évidence un risque de récidive croissant avec le stade initial du cancer du sein : 6 % pour les tumeurs T0-1 N0 contre 18 % pour les tumeurs T2-3 ou N+ [59]. Sur de plus petits effectifs, Wile et al. [53] notent que le risque de rechute sous THS est le fait des patientes traitées moins de 24 mois après le diagnostic de cancer du sein. L’efficacité sur les bouffées de chaleur et le risque de rechute ne semblent pas modifiés lorsque le THS est associé au tamoxifène [54].
Les cinq études cas-témoins disponibles, résumées dans le tableau 4, estiment le risque de récidive après THS entre 3 et 19 % [61-65]. Dans chaque série, les patientes sont appariées avec des sujets témoins ayant les mêmes facteurs de rechute de cancer du sein. Même si les modalités de prescription du THS sont extrêmement variables au sein de chaque série et entre les différentes études, aucun travail ne retrouve d’augmentation significative du risque de rechute du cancer du sein en cas de THS. Au contraire, l’équipe de O’Meara [65] retrouve une diminution significative à la fois du risque de récidive (RR = 0,50 ; 0,30-0,85), de la mortalité par cancer du sein (RR = 0,34 ; 0,13-0,91) et de la mortalité globale (RR = 0,48 ; 0,29-0,78). Cette différence persiste en analyse multivariée après ajustement sur le type et la durée du traitement hormonal substitutif et sur les différents facteurs pronostiques, dont la chimiothérapie et le tamoxifène qui sont moins employés chez les patientes sous THS. Une analyse par sous-groupe montre même un gain bien plus net sur les récidives et la mortalité globale et spécifique en cas de THS chez les patientes ayant des récepteurs œstrogéniques positifs.
L’ensemble des données disponibles, à l’exception de celles de l’étude de O’Meara, a été colligé par Col et al. [66]. Il s’agit dans la majorité des cas de patientes atteintes d’un carcinome mammaire invasif, le plus souvent sans atteinte ganglionnaire, ayant bénéficié d’un THS en moyenne 5 ans après le diagnostic initial pour des bouffées de chaleur rebelles aux autres traitements. Pour les sept séries rétrospectives, des groupes témoins ont été construits a posteriori et appariés sur le statut ganglionnaire et sur la durée d’évolution au moment de la prescription du THS. Le risque de récidive n’est pas augmenté ; il est estimé à 0,82 (0,58-1,15) pour les séries rétrospectives et à 0,64 (0,36-1,15) pour les études cas-témoins pour des durées de traitement hormonal substitutif respectivement de 30 et 22 mois. Le risque de développer une récidive est cependant inversement proportionnel au délai de mise en route du THS après cancer du sein. L’influence de la positivité des récepteurs hormonaux n’est pas étudiée. Les auteurs recommandent d’interpréter ces résultats avec prudence : la durée de traitement est courte et il est possible que seules les patientes de bon pronostic aient bénéficié de THS. Les essais randomisés actuellement en cours (Habits, Ecog, Tibolone), dont les résultats seront disponibles dans quelques années, permettront de mieux estimer les risques réels et surtout de mieux préciser quelles patientes pourraient bénéficier d’un THS après cancer du sein.
Dans les dernières recommandations du comité canadien pour la prise en charge et le traitement du cancer du sein, ces éléments ne justifient cependant pas la prescription d’un THS après cancer du sein [67]. Néanmoins, après discussion et information des risques potentiels, il apparaît possible de prescrire, pour lutter contre les bouffées de chaleur invalidantes, un traitement hormonal substitutif en cas d’échec des autres thérapeutiques [67]. Au vu des résultats précédemment mentionnés, ce THS ne devrait pas excéder 2 ans et pourrait s’appliquer à des patientes en rémission complète depuis plus de 5 ans d’un cancer du sein invasif T1-2 N0, cela indépendamment de la positivité des récepteurs hormonaux.

Conclusion

Avec l’augmentation de la chimiothérapie adjuvante, les bouffées de chaleur vont devenir de plus en plus fréquentes et concerner des patientes de plus en plus jeunes. Leur prise en charge thérapeutique (figure 2) repose sur une évaluation de leur répercussion grâce au score de bouffées de chaleur afin de déterminer les indications thérapeutiques. De nombreuses molécules sont disponibles mais le choix repose avant tout sur une estimation du rapport bénéfice attendu/effets secondaires. Il faut ainsi toujours rappeler les règles hygiéno-diététiques. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine semblent la classe thérapeutique la plus prometteuse. La classique clonidine voit son emploi limité par ses effets secondaires. À défaut d’efficacité prouvée, les phyto-œstrogènes et la vitamine E ont l’avantage de leur excellente tolérance tout en s’avérant utiles chez un tiers des patientes par leur effet placebo. En cas d’échec, le traitement hormonal substitutif est une alternative à discuter avec les patientes après estimation de la gêne fonctionnelle due aux bouffées de chaleur et des facteurs de risque de récidive de cancer du sein. n

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Auteurs	Molécule	Type étude	Critères de jugement	Nombre de patientes	Résultats	Effets secondaires
Golberg [27]	Clonidine patch 0,1 mg/j	Double aveugle randomisée avec crossover	Score de bouffées de chaleur	55	1^re phase traitement Score BF = – 56 % clonidine Score BF = – 30 % placebo (p = 0,04)	↑ xérostomie clonidine ↑ constipation clonidine ↑ somnolence clonidine