Safety of the selective inhibitors the inducible cyclooxygenase-2 taken for long period

ARTICLE

Auteur(s) : Dominique Lamarque*

* Unité d’hépato-gastroentérologie et service de chirurgie générale, Hôtel-Dieu, 1 place du Parvis de Notre-Dame, 75004 Paris 
E-mail : dominique.lamarque@htd.ap-hop-paris.fr

Tolérance digestive

Les AINS inhibent la cyclo-oxygénase [13] qui transforme les phospholipides membranaires en prostaglandines. Les AINS non spécifiques inhibent les deux iso-enzymes de la cyclo-oxygénase. La Cox1 est l’iso-enzyme constitutionnelle. Elle intervient au niveau du tube digestif dans la synthèse de mucus et l’accroissement du débit sanguin muqueux qui permettent le maintien de l’intégrité des muqueuses gastroduodénales face à des agents érosifs [14]. La Cox2 est une enzyme inductible exprimée dans les sites inflammatoires au niveau des macrophages et des synoviocytes. Dans le processus inflammatoire digestif, elle est exprimée dans les monocytes, les macrophages, les fibroblastes et les cellules endothéliales et épithéliales, tandis que la Cox1 n’est plus exprimée [15, 16]. Les prostaglandines et les thromboxanes générés par les deux isoformes de la cyclo-oxygénase sont identiques. La plupart des AINS tendent à inhiber plutôt Cox1, à l’exception du meloxicam et du nimesulide. Des inhibiteurs spécifiques de la Cox2 ont été développés dans le but d’inhiber sélectivement la production de prostaglandines au niveau du site inflammatoire en respectant la production des prostaglandines qui protègent la muqueuse digestive [13].
La prise d’AINS non sélectif augmente le risque d’ulcère gastroduodénal d’un facteur 3 à 5 [17, 18] et l’incidence des ulcères symptomatiques est de 1 pour 100 patients traités par an [19]. Au Royaume Uni et aux États-Unis, de larges études épidémiologiques ont montré qu’il existait un excès de séjours hospitaliers pour ulcères gastroduodénaux chez les malades traités par AINS par rapport à des sujets non traités. Ce surcroît de l’incidence des hospitalisations était de 1,25 % par an [20-23].
Les inhibiteurs spécifiques de Cox2 induisent moins de lésions gastroduodénales que les AINS classiques. Encore faut-il distinguer les lésions ulcéreuses asymptomatiques, aisément diagnostiquées par une endoscopie systématique après quelques semaines de traitement, et celles révélées par des complications symptomatiques. Les lésions asymptomatiques recherchées 12 semaines après un traitement par rofecoxib ou celecoxib sont réduites (7,3 % ou 6 %) avec des posologies de 50 mg/j de rofecoxib ou 800 mg/j de celecoxib par rapport à un traitement par AINS non sélectif (29 %) [24, 25].
Le risque de complication hémorragique ou de perforation ulcéreuse a été évalué chez plus de 6 300 patients recevant du celecoxib pendant plusieurs mois. La fréquence annuelle des complications était plus faible (0,20 %) avec le celecoxib qu’avec le naproxène (1,68 %) dans un groupe de 2 700 malades comparables [26]. Il faut cependant noter que les complications relevées dans cet essai ne correspondaient pas à la pratique quotidienne puisque les hémorragies étaient diagnostiquées par une recherche de sang dans les selles sans endoscopie. Les complications hémorragiques que les gastro-entérologues connaissent sont plus rares. Une étude (Class) incluant 8 059 patients a déterminé que le risque annuel de complications symptomatiques était significativement plus faible (0,44 %) chez des malades traités par celecoxib que (1,27 %) chez des malades traités par AINS non spécifiques [27]. Une étude ayant porté sur 13 274 malades a confirmé ces résultats en trouvant 7 fois moins d’ulcères compliqués en cas de traitement de 12 semaines par celecoxib par rapport à un AINS non spécifique [28]. Cette diminution des accidents digestifs est également trouvée avec les traitements au long cours. Afin de recueillir suffisamment de complications graves, une étude prospective d’échelle mondiale a porté sur une population de malades atteints de polyarthrite rhumatoïde dont le risque d’ulcère était majeur puisqu’ils avaient une moyenne d’âge élevée (58 ans) et que plus de la moitié d’entre eux recevait un traitement concomitant par corticoïdes connu pour accroître les lésions digestives des AINS. Chez plus de 8 000 patients suivis pendant 9 mois, le risque d’hémorragie digestive cliniquement évidente ou de perforation était réduit de 60 % par la prise de rofecoxib (15 cas) par rapport à celle de naproxène (36 cas) [29]. Globalement, l’incidence des ulcères compliqués était de 0,6 % par an avec le rofecoxib et de 1,4 % avec le naproxène. Ce résultat montre clairement que l’usage des AINS sélectifs de la Cox2 limite l’incidence des complications graves.
La diminution des complications ne signifie pas leur absence et il persiste un risque d’ulcère compliqué, particulièrement chez les patients à risque. Une analyse de l’étude Vigor a montré que la réduction du risque d’ulcère symptomatique était de deux tiers avec la prise de rofecoxib par rapport au naproxène, quel que soit le nombre de facteurs de risque [30].
Même si la réduction des complications est substantielle, leur nombre reste non négligeable du fait de la prescription très large des inhibiteurs spécifiques de Cox2. En 2001et 2002, il y avait en France 3 millions de prescriptions mensuelles d’AINS, dont 500 000 de celecoxib ou de rofecoxib (données Credes). Si ces chiffres correspondaient à des individus traités, on observerait 22 000 ulcères symptomatiques par an induits en France par les AINS inhibiteurs spécifiques de Cox2, sur la base d’une incidence annuelle de 0,44 % selon l’étude Class [27]. Il n’existe pas de données épidémiologiques françaises permettant de vérifier ce chiffre.
Par ailleurs, l’incidence annuelle des ulcères gastriques ou duodénaux hémorragiques a été évaluée en France à 143 pour 100 000 habitants/an [31], ce qui correspondrait à un nombre de 10 300 ulcères hémorragiques chaque année en France liés à la prise d’AINS puisqu’elle représente 12 % des étiologies. Sur la base des résultats de l’étude Vigor, le nombre de ces complications serait diminué de 60 %, soit 4 120 ulcères hémorragiques, en cas de prise exclusive d’inhibiteurs spécifiques de Cox2. Ce chiffre ne peut être négligé car l’ulcère hémorragique reste une complication grave dont la mortalité est restée stable ces 15 dernières années, comprise entre 6 et 14 % [32].

Facteurs de risque d’ulcère gastroduodénal hémorragique

Antécédents

Les antécédents d’ulcères gastroduodénaux sont couramment décrits comme facteur de risque majeur d’une récidive sous AINS. En fait, l’importance de ce facteur est apparue depuis que le principal facteur confondant, la maladie ulcéreuse associée à l’infection par H. pylori, a été pris en compte indépendamment. Ainsi, on a pu établir que les antécédents d’ulcère étaient un facteur de risque majeur de récidive sous AINS avec un odds-ratio de 14 à 17 par rapport à des patients sans antécédents [33]. Globalement, l’incidence des ulcères symptomatiques serait de 6-7 % par an chez les malades ayant des antécédents d’ulcère et traités par AINS [34]. La survenue antérieure d’un ulcère compliqué prédispose fortement à la récidive avec une incidence qui a été évaluée à 19 % en 6 mois dans une étude prospective chez des patients traités au long cours par AINS [35]. Ce risque de récidive a été évalué dans une étude prospective ayant comparé le traitement par celecoxib à l’association AINS non sélectif-inhibiteur de la pompe à protons (IPP) chez des malades H. pylori – négatifs ayant eu récemment une hémorragie digestive sous AINS non sélectif [36]. Après 6 mois de traitement, l’incidence des ulcères hémorragiques était similaire dans les deux groupes : 4,9 % dans le groupe celecoxib et 6,4 % dans le groupe AINS non sélectif et IPP. Ces résultats doivent être confirmés par d’autres travaux prospectifs en situations pragmatiques car les critères d’inclusion sélectionnaient par endoscopie des patients n’ayant plus d’ulcère gastroduodénal, ce qui ne correspond pas à la pratique et minore l’incidence des ulcères dans le groupe celecoxib.

Âge

Les AINS non sélectifs augmentent faiblement [17] le risque de lésions ulcérées chez les sujets âgés. Dans l’étude Mucosa, la recherche systématique d’une lésion endoscopique sous AINS déterminait un odds-ratio de 2,5 chez les sujets de plus de 75 ans par rapport aux plus jeunes [37]. En revanche, le recours à l’hospitalisation est beaucoup plus fréquent que chez les sujets plus jeunes car les ulcères sont plus sévères et la co-morbidité plus marquée. Dans une étude cas-témoins danoise, l’incidence des ulcères symptomatiques était estimée à 1,26 cas pour 100 patients de plus de 75 ans traités [38], soit presque 10 fois plus forte que chez les sujets de 20-34 ans.
La sévérité de l’ulcère chez les sujets âgés est probablement induite par les AINS, car l’ulcère provoqué par un AINS entraîne plus fréquemment l’hospitalisation que l’ulcère non lié aux AINS [39]. D’après plusieurs études épidémiologiques américaines, l’incidence annuelle des hospitalisations pour ulcère augmenterait d’un facteur 2 à 6 chez les sujets de plus de 65 ans par rapport aux plus jeunes [40-42]. Il a été calculé que l’incidence annuelle des hospitalisations pour ulcères liés aux AINS était de 12 pour 1 000, voire 42 pour 1 000 pour les plus âgés [34, 39].

Durée et dose du traitement par AINS

La durée de la prise ne modifie pas le risque qui est constant, même après plusieurs années de traitement [43-45]. La constance du risque avec le temps a été également trouvée avec le rofecoxib dans l’étude Vigor [30]. Puisque la prévalence des accidents augmente avec le temps, il a été suggéré que la prolongation du traitement au-delà de quelques mois devenait la principale cause des complications [46].

Interactions de ces facteurs de risque avec les inhibiteurs spécifiques de Cox2

L’analyse de l’étude Vigor a comparé les facteurs de risque de complications digestives hautes chez des patients traités par rofecoxib et naproxène [30]. La plupart des facteurs connus avec les AINS non sélectifs ont été retrouvés avec le rofecoxib (tableau 1). De même qu’avec les AINS, l’augmentation du risque d’ulcère augmentait avec le nombre de facteurs de risque [30]. Un patient ayant plus de 65 ans avait un risque d’avoir un ulcère en prenant du rofecoxib mesuré à 0,69 % par an. S’il existait des antécédents d’ulcère, ce risque atteignait théoriquement 16 % par an.

Lésions gastroduodénales et statut H. pylori

L’efficacité du traitement préventif et curatif des ulcères gastroduodénaux dépend du statut de H. pylori. Une méta-analyse a permis de préciser les interactions entre H. pylori et les ulcères sous AINS, à travers 16 essais randomisés totalisant 1 625 patients. L’infection par H. pylori augmentait le risque d’ulcère gastroduodénal d’un ratio de 3,53 chez les patients prenant des AINS. Le risque d’avoir un ulcère hémorragique était accru indépendamment avec la prise d’AINS (× 4,58) et par l’infection par H. pylori (× 1,79). Le cumul des deux facteurs accroissait le risque de 6,13. Avant un traitement de plusieurs semaines par naproxène, l’éradication de H. pylori diminue l’incidence des ulcères gastroduodénaux compliqués ou non (de 27 % à 7 %) chez des patients traités de novo [47].
Chez les malades déjà traités au long cours par AINS, la prévention de la récidive est-elle mieux assurée par l’éradication que par la poursuite de l’inhibiteur ? Très probablement oui, mais l’éradication ne prévient pas la survenue de tous les ulcères hémorragiques comme l’a montré une étude réalisée chez 102 malades H. pylori-positifs traités au long cours par AINS et ayant des antécédents dyspeptiques [48]. Après éradication, 4 % des malades avaient un ulcère hémorragique dans les 6 mois (versus 27 % en l’absence d’éradication). L’interaction de H. pylori avec les antagonistes spécifiques de Cox2 reste controversée [49]. Selon l’étude de Bombardier et al. [29], l’infection n’augmenterait pas le risque de complication grave alors que, selon l’étude Class, elle le doublerait [50]. Quoi qu’il en soit, l’incidence des complications liées à ces AINS étant plus faible qu’avec un AINS non sélectif, l’éradication systématique de H. pylori ou la co-prescription d’un inhibiteur la pompe à protons n’est pas justifiée par la prévention primaire des complications chez des malades H. pylori-positifs n’ayant pas d’antécédents ulcéreux ou dyspeptiques. Dans le cas de la prévention de la récidive d’un ulcère apparu sous AINS chez des malades H. pylori-positifs, le risque de récidive après éradication et en cas de poursuite du traitement AINS avec des antagonistes spécifiques de Cox2 a été évalué par l’étude de Chan et al. déjà citée [36]. Après 6 mois de traitement, l’incidence des ulcères hémorragiques était de 4,9 % dans le groupe celecoxib sans IPP. On ne sait pas encore si l’adjonction d’un IPP à un traitement AINS par un inhibiteur spécifique de Cox2 réduirait plus encore l’incidence des ulcères. En revanche, si le traitement par AINS (et par IPP) doit être interrompu, l’intérêt de l’éradication ne se discute plus dans l’éventualité d’une maladie ulcéreuse dépendante de H. pylori.

Traitements concomitants

Les traitements concomitants par les anticoagulants ou l’aspirine accroissent le risque d’accident digestif sous AINS d’un facteur 2 à 3 [42, 43]. La prise de corticoïdes n’est pas un facteur de risque. En revanche, leurs prises associées à celle d’un AINS augmentent le risque d’hospitalisation pour hémorragie digestive d’un facteur 2,8, selon une surveillance prospective de 13 années réalisée chez 9 621 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde [51]. Cet accroissement du risque n’était pas noté chez les malades atteints d’arthropathies d’autre nature, qui prenaient probablement des doses d’AINS plus faibles [46]. Dans l’étude Vigor réalisée chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, le risque d’ulcère compliqué chez les malades traités par rofecoxib n’était pas accru par la prise de corticostéroïdes alors qu’il était presque doublé chez ceux traités par naproxène [30].
Les inhibiteurs spécifiques de Cox2, et particulièrement le celecoxib, interagissent avec les cytochromes hépatiques CYP2C9 et CYP2D6 et peuvent théoriquement modifier l’élimination des anticoagulants oraux [52]. Cependant, ces interactions ne semblent pas à l’origine de complications hémorragiques. Une étude cas-témoins prospective a montré que les hémorragies digestives survenant chez des malades traités par anticoagulants étaient plus fréquentes après la prise d’AINS qu’après la prise d’inhibiteurs spécifiques de Cox2 [53]. En pratique, l’instauration d’un traitement par inhibiteurs spécifiques de Cox2 doit s’accompagner d’un contrôle accru des paramètres de la coagulation chez un patient traité par antagonistes de la vitamine K [52].
L’adjonction de l’aspirine comme anti-agrégant plaquettaire réduit le bénéfice obtenu avec les antagonistes spécifiques de Cox2. Les études Class et Sucess1 ont montré que les malades traités par celecoxib et aspirine avaient un risque annuel d’ulcère compliqué (2,01 % et 0,8 %) non significativement différent de celui des malades traités par AINS non sélectifs (2,12 % et 0,8 % respectivement) [27, 54]. Aucune autre étude étudiant l’impact de la co-prescription d’aspirine avec les inhibiteurs spécifiques de la Cox2 n’est disponible.

Ulcères compliqués

Un observatoire de surveillance des pathologies rhumatologiques créé dans les années 1980 aux États-Unis (Aramis) a permis de colliger en 1998 les événements survenus chez 36 000 malades. Les complications digestives liées aux AINS ont été plus particulièrement relevées dans deux cohortes de 4 000 et 1 921 patients suivis en moyenne 4 et 2,5 ans respectivement [46, 55]. Les incidences de ces complications étaient similaires de 1,46 % et de 2,2 % par an, respectivement. Dans le groupe de patients atteints de complications digestives, les symptômes dyspeptiques dans les semaines précédentes n’avaient pas été plus fréquents que dans le groupe indemne de complication digestive et 81 % des malades n’avaient ni symptôme ni facteur de risque. Ces résultats confirment des études antérieures ayant montré l’absence de symptôme dyspeptique prémonitoire chez 60 % des malades développant une complication digestive [56-58].

Prévention des lésions par un inhibiteur de la pompe à protons

Une analyse statistique effectuée à partir de l’étude Class montrait que l’âge supérieur à 75 ans, les antécédents d’ulcère hémorragique et la prise d’aspirine étaient les facteurs de risque prépondérants des complications digestives graves sous AINS [50]. En conséquence, le traitement préventif adjuvant ne se justifie que chez les patients dont la complication digestive est redoutée (sujets âgés ou ayant des antécédents d’ulcères gastroduodénaux ou nécessitant une coprescription d’aspirine à visée anti-agrégante ou d’anticoagulants). Les facteurs de risque de ces complications ont été confirmés, avec les AINS non sélectifs, par l’analyse de l’étude Vigor et leurs combinaisons ont un effet multiplicatif [30]. L’incidence des ulcères symptomatiques augmentait de 40 à 50 fois chez les sujets ayant trois facteurs de risque (âge supérieur à 65 ans, prise de corticoïdes et antécédents d’ulcères) par rapport à ceux n’ayant aucun facteur de risque [30]. Cette incidence devient non négligeable chez les malades cumulant au moins deux facteurs et traités par antagonistes spécifiques des Cox2 (de 5 à 16 % par an), ce qui justifie une co-prescription avec un inhibiteur de la pompe à protons.

Complications digestives basses

Les études épidémiologiques montrent que les AINS non sélectifs exposent à des complications digestives basses, telles que des ulcérations parfois hémorragiques, des perforations des sténoses en diaphragme ou en défilé [59-63]. L’étude de cohorte Aramis, qui a suivi près de 2 000 patients nord-américains pendant au moins 2 ans, a montré que les pathologies digestives motivant une hospitalisation étaient de localisation basse dans 32 % des cas chez les patients ayant une arthrose et dans 13 % chez ceux ayant une polyarthrite rhumatoïde [46]. L’analyse de l’étude Vigor a montré que 40 % des complications sévères induites par les AINS sélectifs ou non sélectifs de Cox2 étaient localisées dans le grêle ou le côlon [64]. L’incidence annuelle des complications induites par les inhibiteurs spécifiques de Cox2 était de 0,41 %, c’est-à-dire 2 fois moins que celle des complications observées avec le naproxène.
Le détail montre que 4 des 5 complications digestives dont la cause avait été mise en évidence par endoscopie correspondaient à 2 cas d’inflammation diverticulaire et 2 cas de colites. Des cas cliniques suggèrent que les inhibiteurs spécifiques de Cox2 pourraient causer des colites aiguës ou aggraver des colites inflammatoires. Un cas d’exacerbation de maladie de Crohn colique avec hémorragie sévère après prise de rofecoxib a été rapporté [65], ainsi qu’un cas de colite aiguë hémorragique après prise de rofecoxib pendant 5 jours chez une patiente ayant eu une colostomie après résection d’une tumeur colique [66]. Des travaux expérimentaux soutiennent ces observations puisqu’il a été montré que les inhibiteurs spécifiques de Cox2 ralentissaient la cicatrisation des ulcères chez l’animal [67-71]. Ils agissent en diminuant la prolifération épithéliale et l’angiogenèse stimulée par des facteurs de croissance : epidermal growth factor (EGF), fibroblast growth factor (FGF) [72-74]. La colite inflammatoire provoquée par le sulfate de dextran est plus sévère chez la souris dont le gène de Cox2 a été invalidé que chez la souris invalidée pour Cox1 [75]. L’inhibition de Cox2 pendant 2 semaines aggrave la colite expérimentale induite par l’acide acétique ou l’acide trinitro-benzène sulfonique [76]. En fait, d’autres travaux fondamentaux sur lignées cellulaires montrent que l’inhibition de la réparation épithéliale ne dépend pas que de Cox2 et qu’elle est plus importante avec les AINS non sélectifs [77]. Le délai de réparation de lésions d’ischémie-reperfusion n’est pas modifié par l’inhibition spécifique de la Cox2 [78]. Globalement, les inhibiteurs spécifiques de Cox2 ne semblent pas induire plus de colites que les AINS non sélectifs puisque, dans l’étude Vigor, l’incidence des colites ou des ulcérations digestives symptomatiques était rare (5 pour 10 000 patients traités pendant 6 mois) et identique dans les deux groupes [64].

Complications cardiovasculaires et rénales

Thrombose coronaire

Plus encore que pour la toxicité gastro-intestinale, les inhibiteurs spécifiques de Cox2 font l’objet d’un débat contradictoire dans lequel il est difficile de faire la part par défaut d’études prospectives centrées sur les effets cardiovasculaires. Ces effets sont les infarctus du myocarde et l’hypertension artérielle. Dans l’étude Vigor, une incidence excessive d’infarctus avait été observée dans le groupe rofecoxib (0,4 %) par rapport au groupe naproxène (0,1 %) [79]. Le rofecoxib avait été administré à dose élevée, 50 mg/j, ce qui correspond à 2 fois la posologie maximale préconisée par les autorités françaises. Ce surcroît d’accidents coronariens a été confirmé dans une étude cas-témoins réalisée à partir d’une vaste cohorte de patients suivis par le Tennessee Medicaid programme (TennCare) dont 24 132 prenaient du rofecoxib et 151 728 un autre AINS [80]. La survenue d’accidents coronariens avait tendance à être plus fréquente chez les patients prenant du rofecoxib à plus de 25 mg/j que chez les 202 916 témoins non traités par AINS (odds ratio : 1,70, intervalle de confiance : 0,98-2,95, p = 0,058). Ce surcroît de risque, qui n’était pas trouvé avec des doses inférieures ou d’autres AINS, a été attribué à l’absence d’inhibition de la synthèse de thromboxane A2 et donc de l’agrégation plaquettaire par les inhibiteurs spécifiques de la Cox2. Il a également été évoqué l’activité anti-agrégante particulièrement marquée du naproxène utilisé comme comparatif dans l’étude Vigor [81]. Cette hypothèse n’a pas été confirmée par les résultats d’une large étude cas-témoins ne montrant aucune protection des risques coronariens chez 181 441 malades prenant des AINS non sélectifs dont le naproxène par rapport à 532 634 patients témoins [82].

Tolérance rénale

Les prostaglandines modulent la réabsorption tubulaire du sodium, accroissent la sécrétion de potassium en activant le système rénine-angiotensine et maintiennent le débit sanguin rénal et la filtration glomérulaire en cas de baisse de la perfusion rénale [83]. L’administration d’AINS provoque une rétention hydrosodée avec des œdèmes et parfois de l’hypertension artérielle chez les patients dont le débit sanguin rénal dépend des prostaglandines comme en cas d’insuffisance cardiaque, de cirrhose décompensée ou de prise de diurétiques. Le grand âge et le diabète sont également des facteurs de risque. Dans de rares cas, une insuffisance rénale, voire une nécrose papillaire, peut survenir [84].
La Cox2 intervient dans la régulation de l’excrétion du sodium. Elle est exprimée dans la médullaire du rein en cas d’hypertonicité du milieu interstitiel. Il s’agirait d’une réponse des cellules de la médullaire au stress osmotique aboutissant à une augmentation du débit sanguin et de l’excrétion sodée [85]. La Cox2 est également exprimée dans la corticale en cas de déplétion sodée. La libération de prostaglandines qui en résulte augmente l’activité rénine-angiotensine [86] et la réabsorption du sodium. La survenu d’œdèmes des membres inférieurs est l’effet indésirable d’origine rénale le plus souvent noté avec les inhibiteurs spécifiques de la Cox2, particulièrement à forte posologie.
Chez les patients sans altération hémodynamique ou de la fonction rénale, une diminution modérée et transitoire de l’excrétion rénale du sodium a été observée avec le rofecoxib ou le celecoxib, ce dernier administré à dose de 800 mg/j [87]. Chez des patients insuffisants rénaux ou en déplétion hydro-sodée, les inhibiteurs spécifiques de Cox2 provoquent une réduction de la filtration glomérulaire similaire à celle provoquée par les AINS non spécifiques [88, 89].

Augmentation de la pression artérielle

La rétention hydro-sodée est également responsable d’une augmentation de la pression artérielle évaluée de 3 à 5 mmHg dans une large méta-analyse [90]. Cette augmentation est plus marquée en cas d’hypertension artérielle, particulièrement en cas de traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion ou bêtabloqueurs [91]. Une étude a comparé, chez 1 090 patients hypertendus et ayant de l’arthrose, l’effet du rofecoxib (50 mg/j) par rapport au celecoxib (200 mg/j) sur la pression artérielle et la rétention hydrosodée [91, 92]. Une augmentation de plus de 20 mmHg de la pression artérielle systolique était observée plus fréquemment avec le rofecoxib (14,9 %) qu’avec le celecoxib (6,9 % ; p < 0,01). De même, la rétention hydrosodée était plus fréquemment observée en cas de prise de rofecoxib (7,7 %) que de celecoxib (4,7 %) (p < 0,05). Cette différence pouvait être expliquée par les posologies plus fortes de rofecoxib que de celecoxib. Les auteurs concluaient à la nécessité de surveiller la pression artérielle des patients hypertendus traités par inhibiteurs spécifiques de la Cox2.

Conclusion

Le traitement au long cours par inhibiteurs spécifiques de la Cox2 expose les patients à des complications digestives et rénales, certes rares, mais qui, dans le cadre d’une prescription prolongée, ne peuvent être négligées. Quelques recommandations peuvent être énoncées. Les ulcères gastroduodénaux peuvent être prévenus par la réduction des prescriptions chez les patients à risque ou éventuellement la co-prescription d’un inhibiteur de la pompe à protons. Les inhibiteurs spécifiques n’ont aucun pouvoir anti-agrégant et leur co-prescription avec de l’aspirine à faible posologie expose à un accroissement de l’incidence des complications digestives. Une exacerbation de colite inflammatoire pourrait apparaître sous traitement par inhibiteurs spécifiques de la Cox2. Des études complémentaires devraient préciser l’importance de ce risque ; en attendant d’autres résultats, il est prudent d’éviter la prescription des inhibiteurs spécifiques de la Cox2 dans ce cas. Enfin, il convient également de surveiller la pression artérielle des patients hypertendus. n

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