ARTICLE
Auteur(s) : Anne‐Sophie Michallet*, F. Nicolini*,
Mauricette Michallet*
*Service d‘hématologie clinique, Pavillon E, Hôpital
Edouard‐Herriot, 5, place d‘Arsonval, 69437 Lyon cedex 03
Le contrôle antitumoral nécessite un système immunologique complexe
dont les acteurs principaux restent les lymphocytes, plus
particulièrement les lymphocytes T. Il s‘agit de la théorie
d‘immunosurveillance suggérant que les cellules tumorales sont
reconnues comme étrangères et éliminées par le système immunitaire.
Un cancer survient en cas d‘échappement des cellules tumorales au
système immunitaire ou bien du fait de l‘installation d‘un état de
tolérance vis‐à‐vis des cellules qui ont acquis des
caractéristiques anormales. Les mécanismes impliqués dans
l‘élimination des tumeurs et le rôle majeur de la réponse immune
lymphocytaire T ont été largement décrits [1]. En hématologie,
l‘existence d‘un effet anti‐leucémique médié par les lymphocytes T
allogéniques matures présents dans le greffon a été observée après
allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) témoignant
d‘une immunité de type cellulaire. Le transfert de cellules
immunocompétentes lors de la greffe de CSH capable de contrôler la
maladie a été appelé effet GVL (graft‐versus‐leukemia) ou
GVM (graft‐versus‐malignancy) [2]. Les premiers exemples de
l‘alloréactivité ont été mis en évidence par l‘existence de la
maladie du greffon contre l‘hôte où les cellules du donneur
agissent contre certaines cellules cibles du receveur. Cette
alloréactivité peut également concerner les cellules leucémiques
par le biais de la reconnaissance d‘antigènes mineurs
d‘histocompatibilité exprimés par ces dernières. De plus,
l‘influence positive de la maladie du greffon (GVHD ou
graft‐versus‐host‐disease) sur l‘incidence de la rechute
leucémique après greffe a été largement démontrée [3]. Se fondant
sur l‘observation que la déplétion lymphocytaire au cours des
allogreffes était corrélée à un risque de rechute accrû,
l‘importance des lymphocytes dans l‘effet GVL a été suggérée. Cette
observation a été confirmée lors de l‘utilisation avec succès de
transfusions de lymphocytes du donneur (ILD ou injections de
lymphocytes du donneur ; DLI ou donor lymphocyte
infusion) au cours des rechutes après allogreffes. En effet,
les ILD ont permis d‘obtenir des réponses complètes lors des
rechutes de leucémies aiguës ou chroniques [4] après allogreffes de
CSH, et ce sans induire systématiquement de GVHD cliniquement
détectable. Cette observation laisse supposer l‘existence d‘une
réponse immune médiée par les lymphocytes du donneur contre les
cellules leucémiques capable de rompre l‘état de tolérance sans
expression parallèle de GVHD. Les facteurs prédictifs en termes de
réponse et de complications liées aux ILD ont été également
étudiés, de même que l‘impact du type d‘administration et de la
dose de lymphocytes injectée. Cette immunothérapie cellulaire a été
largement utilisée par la suite dans le cadre du traitement des
rechutes après allogreffe de CSH et a pu s‘intégrer dans de
nouvelles stratégies de greffes que sont les allogreffes après
conditionnement à intensité réduite grâce à une connaissance plus
approfondie des effecteurs immuns présents dans le greffon.
Historique des injections de lymphocytes
Les premières données sur l‘immunothérapie adoptive grâce aux
ILD ont été obtenues chez l‘animal, et notamment chez le chien [5].
Dans ces études précliniques, il a été montré qu‘il était possible
d‘injecter des lymphocytes à un animal chimère après allogreffe de
CSH et que cette transfusion lymphocytaire était à l‘origine d‘une
conversion du chimérisme avec obtention d‘un chimérisme total
donneur. Chez l‘homme, avant les injections lymphocytaires, les
premières preuves de l‘effet GVL ont été indirectes : il a été
effectivement démontré que le risque de rechute était élevé en cas
d‘absence de maladie du greffon contre l‘hôte aiguë [6],
d‘allogreffes T déplétées [3] ou d‘allogreffes syngéniques [7] et
qu‘il était diminué en cas de présence de GVHD chronique [8]. Le
rôle des lymphocytes T dans le cadre du contrôle tumoral a été
directement par la suite démontré dans des essais
d‘immunomodulation clinique lors des allogreffes après déplétion
lymphocytaire T du greffon ou lors de l‘utilisation d‘anticorps
monoclonaux anti‐récepteur de l‘IL2 (interleukine 2) qui ont
augmenté le taux de rechutes et diminué ainsi de façon considérable
la durée de vie des patients allogreffés [9]. Enfin, l‘effet GVL a
été démontré de façon magistrale après l‘injection de lymphocytes
de donneur effectuée lors de rechutes après allogreffe avec
obtention de rémissions complètes durables sans aucune autre
intervention. Les meilleurs résultats en termes de réponse ont été
obtenus chez les patients porteurs de leucémie myéloïde chronique
(LMC) en rechute moléculaire ou cytogénétique [4, 10]. D‘autres
maladies telles que la leucémie myéloïde chronique (LLC) et
certains lymphomes sont également sensibles à l‘effet GVM [11]. Par
contre pour d‘autres hémopathies malignes, les réponses sont plus
modérées. En effet, pour les leucémies aiguës myéloïdes (LAM),
elles sont de l‘ordre de 30 % mais il est noté une
amélioration de la survie pour les patients répondeurs, et ce
également pour les patients atteints de myélome multiple (MM)
(effet GVM ou graft‐versus‐myeloma) [12] et de certaines
tumeurs solides [13]. Pour les leucémies aiguës lymphoïdes (LAL),
les résultats sont très médiocres tant en termes de réponse qu‘en
termes de survie.
L‘impact du diagnostic, du type de rechute sur la réponse et,
surtout, l‘apparition des complications graves après ILD a suggéré
l‘étude du rôle de la dose, du mode d‘administration et des
facteurs prédictifs de réponse.
Complications, mode d‘administration et effet‐dose
L‘efficacité des ILD a été largement démontrée par les études
cliniques ; néanmoins les complications telles que la GVHD
aiguë ou chronique et la myélosuppression restent non négligeables.
Les facteurs prédictifs de survenue de la GVHD sont la présence
d‘un chimérisme total donneur chez le receveur et la quantité de
lymphocytes injectés en une seule dose. L‘utilisation d‘ILD
déplétées en CD8 [14] ou l‘injection d‘un plus petit nombre de
lymphocytes de façon séquentielle ont permis de réduire l‘intensité
et la sévérité de la GVHD. Pour démontrer le rôle du mode
d‘administration des lymphocytes, des études comparatives entre
dose unique (bulk dose ou BD) et escalade de dose (ED) ont
été effectuées. L‘escalade de dose donne des résultats meilleurs en
termes d‘efficacité mais également en termes de complications avec
réduction de l‘intensité et de la sévérité de la GVHD induite.
L‘étude la plus récente [15] concerne des ILD pour rechute de LMC
après allogreffes de CSH. Il s‘agit d‘une étude séquentielle non
randomisée comparant l‘efficacité et la tolérance des deux modes
d‘administration d‘ILD chez 48 patients (29 ont reçu une dose
unique et 20 une escalade de dose). Dans cette étude, la
probabilité d‘obtenir une réponse cytogénétique est plus importante
après escalade de dose mais la différence n‘est pas significative.
En termes d‘incidence et de sévérité de GVHD, on note une
différence significative avec une incidence plus importante de GVHD
aiguë sévère et de GVHD chronique après dose unique. Les patients
qui reçoivent une escalade de dose présentent une réponse avec des
doses plus faibles, ce qui pourrait expliquer l‘incidence plus
faible de GVHD dans ce groupe. D‘autre part, l‘incidence de la GVHD
dans le groupe ayant reçu une ED est plus faible que dans deux
autres importantes études [16, 17]. L‘explication peut être donnée
par la différence de délai médian entre deux injections
lymphocytaires. La dose initiale de lymphocytes (ICD ou initial
cell dose) semble avoir un impact sur le résultat des ILD. Elle
a été étudiée chez 298 patients à partir de 51 centres
européens [18]. Tous les patients ont bénéficié d‘une escalade de
dose de lymphocytes pour rechute de LMC après allogreffe. Ils ont
été classés en trois groupes : le groupe A (n ∓ 98)
pour lequel la dose initiale était inférieure à
0,20 × 108 CD3+ par kg, le groupe B
(n ∓ 107) avec une ICD comprise entre 0,21 et
2 × 108 CD3+ par kg et enfin le
groupe C (n ∓ 93) qui ont reçu une dose supérieure à
2 × 108 CD3+ par kg. Deux cent
quarante et un (70 %) patients n‘ont bénéficié que d‘une seule
injection, des injections additionnelles ont été nécessaires pour
62 % des patients du groupe A, 20 % du groupe B et
5 % du groupe C. Une analyse multivariée a montré que les
facteurs associés à un risque accru de GVHD aiguë sévère et
chronique et de myélosuppression sont la différence de sexe entre
les donneurs et les receveurs, le statut de la maladie lors de la
greffe, la date des ILD, la déplétion T et une dose de lymphocytes
supérieure à 0,20 × 108 CD3+ par
kg. Cette étude montre également que plus la dose initiale est
petite, moins le risque de GVHD ou de myélosuppression est
important et qu‘une dose inférieure à 0,20 x 108
CD3+ par kg était associée à une meilleure survie et à
une plus faible mortalité.
Facteurs prédictifs de réponse
L‘importance de la masse tumorale reste primordiale sur la
réponse après ILD. En effet, l‘impact du type de rechute sur la
réponse après ILD a été bien démontré avec l‘absence de réponse
pour les patients en crise blastique et plus de 80 % de
réponses complètes pour les patients en rechute moléculaire dans la
LMC. Une étude récente [19] portant sur 593 injections de
lymphocytes chez 100 patients a examiné les facteurs
prédictifs en termes de réponses et de complications. Dans cette
étude, en analyse multivariée, les facteurs prédictifs de réponse
sont le diagnostic de LMC, le type de rechute, l‘apparition d‘une
GVHD et d‘une pancytopénie. La réponse est associée à une masse
tumorale minimale mais aussi à la survenue de complications comme
la GVHD et l‘aplasie. Dans cette série, la GVHD reste une des
complications chez 21 % des patients étudiés et est plus
importante pour les greffes phéno‐identiques, comme cela avait déjà
été montré dans d‘autres études [20].
Les ILD doivent être utilisés de façon spécifique sur une maladie
peu évolutive garantissant une meilleure réponse, ce qui peut
nécessiter en amont une chimiothérapie ou l‘utilisation des
anticorps monoclonaux pour réduire la masse tumorale.
Mécanismes immunologiques
Sur le plan immunologique, les mécanismes d‘action des ILD
restent encore mal connus. La connaissance des effecteurs
cellulaires (lymphocytes T CD8+ et ou CD4+,
cellules NK), des cibles antigéniques (antigènes mineurs
d‘histocompatibilité présents sur les cellules leucémiques et les
cellules tissulaires de l‘hôte ou antigènes tumoraux spécifiques)
et de la reconstitution immunologique après ILD reste encore très
limitée. Une étude immunologique récente [21] a porté sur
9 patients atteints de myélome multiple ayant bénéficié de
réinjections lymphocytaires prophylactiques 6 mois après une
allogreffe conventionnelle géno‐identique T déplétée. Les
injections lymphocytaires comportaient 3 × 107
lymphocytes CD4+ par kg CD8+ déplétés. Les
auteurs ont étudié le phénotype des lymphocytes T périphériques
circulants, le répertoire TCR, les TREC (TCR rearrangement
excision circles) et le chimérisme sur moelle, 6 mois
après la greffe et 1 an après ILD. Ils ont comparé les
résultats observés à ceux d‘un autre groupe de patients
(n ∓ 7) ayant reçu le même type de greffe mais sans ILD.
La reconstitution lymphocytaire T et NK était la même dans les deux
groupes avec une augmentation du nombre de lymphocytes B chez les
patients recevant des ILD CD4+. De plus, l‘injection de
lymphocytes CD4+ est associée à une augmentation très
importante du nombre de TREC (p < 0,001) et à une
conversion également très importante du chimérisme
(p ∓ 0,05).
L‘augmentation de la population B circulante a largement été
démontrée dans d‘autres observations indiquant que la réponse
antitumorale nécessite une coopération entre lymphocytes T et B
[22].
Il semble également que les ILD relancent la fonction thymique et
la néogenèse lymphocytaire T, et cela indépendamment de la réponse
tumorale spécifique.
ILD prophylactiques et nouvelles stratégies de greffe
La reconnaissance de l‘effet GVL, la modulation de cet effet, la
notion de chimérisme mixte et le contrôle tumoral par les ILD ont
permis l‘élaboration des premiers programmes d‘allogreffes après
conditionnement à intensité réduite (RICT ou reduced intensity
conditioning transplantation). Le chimérisme mixte
hématopoïétique est un état où coexistent les systèmes
hématopoïétiques du donneur et du receveur et crée une tolérance
entre le donneur et l‘hôte. Sa stabilité est une étape
indispensable avant l‘installation d‘un chimérisme de type total
donneur permettant l‘expression complète de l‘effet allogénique. Le
principe théorique de l‘allogreffe après conditionnement à
intensité réduite comprend deux étapes : la première consiste
à élaborer une chimère hématopoïétique créant un état de tolérance
chez le receveur après un conditionnement immunosuppresseur et non
myéloablatif, la seconde étape consiste à injecter des lymphocytes
du donneur (immunomodulation) dans le double but de permettre
l‘obtention d‘une chimère hématopoïétique totale et l‘éradication
de la maladie.
Les patients candidats pour ce type d‘allogreffe ne peuvent pas
recevoir les conditionnements classiques en raison de leur âge trop
avancé, d‘un mauvais état général ou de traitements intensifs
antérieurs (avec ou sans greffe). Des expériences préliminaires ont
été menées chez l‘animal [23], puis chez l‘homme [24]. Chez
l‘homme, plusieurs études cliniques [25‐29] utilisant des
conditionnements à intensité réduite chez des patients atteints de
diverses hémopathies malignes et\ou de tumeur solides et ayant des
donneurs HLA‐identiques dans leur famille ont montré la faisabilité
et l‘efficacité de ce type de technique. Dans l‘étude de Storb,
plus particulièrement parmi les 110 patients étudiés,
32 avaient reçu des lymphocytes du donneur après un délai
médian de 88 jours (43‐317) après la greffe. Ces ILD
(1 × 107\kg) ont été réalisées chez des
malades n‘ayant pas de GVHD, en chimérisme mixte et\ou présentant
une maladie persistante ou progressive (43 %). Quatre patients
ont eu une GVHD de grade II‐III et 10 ont présenté une GVHD
chronique. La greffe a été rejetée chez 10 sur les 15 patients
ayant moins de 50 % de cellules T du donneur au moment de
l‘ILD et chez aucun des patients qui avait plus de 50 % de
cellules T du donneur. Neuf patients sur les 14 ayant reçu les
ILD pour maladie progressive n‘ont pas répondu.
Néanmoins, actuellement la place des ILD après conditionnement
myéloablatif atténué reste controversée. Certaines équipes les
incluent pratiquement constamment, d‘autres non. Dans tous les cas,
l‘injection des lymphocytes doit être secondaire à la modulation et
à l‘arrêt de l‘immunosuppression et il semble parfaitement clair
que cette technique ne doit être utilisée que dans le cadre d‘une
maladie résiduelle.
Dans notre expérience, il semble exister une réelle différence en
termes d‘efficacité entre des ILD utilisées dans le cadre d‘une
rechute ou d‘une maladie progressive après allogreffe
conventionnelle et des ILD utilisées après RICT. Après allogreffe
conventionnelle, il est possible d‘obtenir des réponses durables à
long terme, particulièrement dans la LMC et sans aucune autre
intervention que les ILD. Nous n‘avons pas obtenu ce type de
réponses après RICT, mais les ILD ont pratiquement toujours été
utilisées pour une maladie réfractaire ou persistante avec une
grosse masse tumorale. Ces constatations soulignent l‘importance
d‘avoir une expression minimale de la maladie résiduelle après RICT
pour obtenir une réelle réponse des ILD ou bien d‘effectuer une
sensibilisation des lymphocytes du donneur vis‐à‐vis des cellules
tumorales avant l‘injection (utilisation des cytokines de type IL2
ou interféron) pour améliorer la réponse.
Conclusion
La place des ILD dans la stratégie de greffe dite
conventionnelle mais également dans les allogreffes après
conditionnement à intensité réduite est encore mal définie. Dans
certaines pathologies comme la LMC, les ILD gardent une place de
choix dans le cadre des rechutes moléculaires ou cytogénétiques
après allogreffe conventionnelle. Le STI donne des résultats
prometteurs et des études prospectives comparatives sont menées
pour déterminer la place de chacune des stratégies. Pour les autres
pathologies hématologiques, et plus particulièrement les LAM,
l‘utilisation des ILD comme seule thérapeutique dans les rechutes
après allogreffe donne des résultats décevants et la stratégie
alors proposée peut associer une chimiothérapie et l‘ILD. Le
caractère récent des allogreffes après conditionnement à intensité
réduite explique que les ILD ont une place qui reste très
controversée et que leur efficacité et leur toxicité sont encore à
évaluer. Dans cette nouvelle stratégie de greffe, elles s‘incluent
dans l‘immunomodulation après la greffe mais, si elles ne sont pas
manipulées, elles ne garantissent qu‘une réponse transitoire, ce
qui démontre toute l‘importance de leur utilisation dans le cadre
du contrôle de la maladie résiduelle. De ce fait les orientations
actuelles vont vers l‘utilisation de lymphocytes sensibilisés avec
ou sans utilisation de cytokines [30]. À côté des lymphocytes
sensibilisés, on peut également concevoir d‘utiliser des cellules
dendritiques pulsées dans un concept plus sophistiqué
d‘immunothérapie cellulaire [31]. ▾
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