Tumor angiogenesis

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Figure 1. Angiogenèse tumorale. Après le switch angiogénique, la tumeur produit plus de facteurs pro-angiogéniques que de facteurs anti-angiogéniques, ce qui induit la formation de néovaisseaux. Ce processus est le résultat de deux types de mécanismes : 1) l’angiogenèse à partir de vaisseaux préexistants et 2) la vasculogenèse à partir de progéniteurs (EPC) endothéliaux. Par ailleurs, des cellules hématopoïétiques (CH) sont aussi recrutées grâce à la stimulation du VEGFR1 qui est exprimé à la surface des cellules. La communication intravasculaire entre cellules endothéliales et péricytes est également perturbée à cause d’une augmentation de l’angiopoïétine 2 (Ang2) par rapport à l’angiopoïétine 1 (Ang1), ce qui conduit à une couverture péricytaire défectueuse et incomplète.

Figure 2. Switch angiogénique. L’hypoxie stimule l’expression des facteurs pro-angiogéniques (activateurs) et inhibe l’expression ou la production de facteurs anti-angiogéniques (inhibiteurs), grâce à la stabilisation de HIF1α, l’activation oncogénique ou certaines boucles autocrines ou paracrines de facteurs de croissance. Quand l’oxygène moléculaire augmente ou quand l’effet des oncogènes et des facteurs de croissance est inhibé, la production des inhibiteurs est supérieure à celle des activateurs. Cela entraîne un blocage de l’angiogenèse tumorale et une régression des néovaisseaux.
VEGF : vascular endothelial growth factor ; EG-VEGF : endocrine gland-vascular endothelial growth factor ; FGF : fibroblast growth factor ; TSP1 : thrombospondine 1, TSP2 : thrombospondine 2.

Figure 3. Famille des vascular endothelial growth factors (VEGF) et de leurs récepteurs. La stimulation du VEGFR2 et du VEGFR1 par les différents membres de la famille induisent l’angiogenèse, celle du VEGFR3 la lymphangiogenèse. Par ailleurs, la neuropilline 1 (NRP1) et la neuropilline 2 (NRP2) sont des co-récepteurs. Dans certains cas, une forme soluble du VEGFR1 est produite (sFLT1), ce qui a pour conséquence de limiter l’angiogenèse. Les spécificités des différentes formes de VEGF et des placental growth factors (PLGF), une famille apparentée aux VEGF, sont indiquées.

Figure 4. Mécanismes de l’inhibition de l’angiogenèse tumorale. Deux stratégies pour inhiber l’angiogenèse sont utilisées : l’anti-angiogenèse (A) et le ciblage de la vascularisation tumorale (targeting) (B). Dans l’anti-angiogenèse (A), les fonctions de régulateurs endogènes de l’angiogenèse sont bloquées, ce qui entraîne une inhibition de la prolifération, de la migration et de la survie des cellules endothéliales vasculaires. Cela peut être réalisé par blocage de la liaison du facteur angiogénique à son récepteur ou co-récepteur, par l’activation d’un récepteur « inhibiteur » ou par l’interférence avec les molécules d’adhésion. Dans le targeting (B), une molécule exprimée spécifiquement ou plus abondamment au niveau de l’endothélium vasculaire tumoral est ciblée par des anticorps ou des étiquettes d’adressage sur lesquelles une molécule cytotoxique est, par exemple, fixée. Cela entraîne la mort des cellules endothéliales vasculaires.
PI3 kinase : phospho-inositide 3 kinase ; PKB/Akt, protéine kinase B ; MAPK : mitogen-associated kinase ; FAK : focal adhesion kinase ; MHC : complexe majeur d’histocompatibilité ; ED-B : extra-domain B.