Auteur(s) : Gilles L’Allemain
Il a été bien établi que les erreurs de réplication sont prises en
charge par des systèmes de réparation de l’ADN [1]. Il a été montré
que la méthylation aberrante de l’ADN, étudiée de façon intensive
depuis plusieurs années, est régulatrice du processus d’apoptose,
et par là-même du processus cancéreux [2, 3]. Récemment, un nouveau
mécanisme de réparation d’ADN méthylé a été découvert chez
Escherichia coli [4, 5]. Il s’agit de déméthylations
oxydatives des bases cytosine et adénine par la protéine AlkB. Une
analyse bio-informatique prédisant le repliement de la conformation
active de AlkB [6] a permis de l’identifier comme un membre de la
famille des dioxygénases dépendants du fer, dont certains étaient
déjà connus pour catalyser des réactions de déméthylation. Une
recherche au sein des bases de données indique la présence
d’équivalents de AlkB dans le génome humain mais aussi chez
plusieurs virus à ARN, ce qui laisse immédiatement supposer que
AlkB pourrait agir sur la déméthylation de l’ARN. En fait, vingt
ans auparavant, il avait été démontré que des bases méthylées de
l’ARN pouvaient servir in vitro de substrat aux
méthyltransférases de l’ADN [7] mais in vivo aucune
confirmation ou effet n’avait pu être relevé à l’époque.
Aujourd’hui, un groupe norvégien [8] montre que la protéine AlkB
catalyse une réaction de déméthylation oxydative sur l’ARN méthylé
mais permet aussi la survie de virus bactériens hyper-méthylés,
qu’ils aient un génome à ADN ou à ARN. La même étude montre surtout
que les protéines humaines hABH2 et hABH3 ont, in vitro et
in vivo, le même type d’activité enzymatique que AlkB [8].
Mais tandis que hABH2 cible l’ADN simple et double brin, hABH3
cible principalement l’ARN simple brin, avec également une action
sur le simple brin d’ADN. Ces deux protéines possèdent d’ailleurs
une localisation subcellulaire différente : hABH2 est
exclusivement nucléaire avec une sous-localisation nucléolaire en
interphase et une redistribution vers les sites de réplication lors
de la synthèse d’ADN. A l’inverse, hABH3 est à la fois nucléaire et
cytoplasmique, ce qui pourrait permettre un recrutement plus rapide
sur les sites d’ADN ou d’ARN endommagés.
Alors que la protéine bactérienne assure les fonctions de
réparation à la fois sur l’ADN et sur l’ARN, il semble que
l’évolution ait généré des protéines de réparation à tropisme ADN
ou ARN. La comparaison structurale de hABH2 et hABH3 va à présent
permettre de définir avec précision les motifs responsables de la
spécificité ADN ou ARN. Il sera alors possible de générer des
formes mutantes de hABH2 et hABH3 destinées à analyser les
contributions relatives in vivo d’une déméthylation sur ADN
par rapport à une déméthylation sur ARN dans ce processus de
protection contre la toxicité induite par hyper-méthylation.
Jusqu’ici, la réparation de l’ARN était rarement envisagée, du
fait en particulier du nombre très important de copies du même ARN
au sein d’une cellule, rendant donc l’existence d’un système de
réparation de l’ARN très peu vraisemblable, voire inutile.
Pourtant, aujourd’hui, la preuve vient d’être apportée de la
réparation in vivo d’un ARN endommagé. Mais quelle pourrait
être la raison d’une réparation sur ARN ? En fait, les
différents types d’ARN messager, ribosomique et de transfert sont
tous nécessaires au processus complexe de la synthèse protéique. En
outre, des petits ARN non codants sont connus pour réguler des
processus cellulaires variés [9]. Maintenir l’intégrité de ses ARN
est donc crucial pour la cellule et les réparer est largement moins
coûteux en énergie et en temps que redémarrer une synthèse, surtout
quand on sait que la copie en ARNm d’un grand gène peut prendre
plusieurs heures. Même la réparation des petits ARN de transfert a
été prouvée [10] ; elle doit donc aussi être avantageuse pour
la cellule.
La plupart de ces ARN existant sous forme de duplex, il sera à
l’avenir intéressant d’établir s’ils sont aussi la cible de ces
protéines. Mais la question la plus intrigante est de déterminer si
ces déméthylases font la distinction entre une méthylation
« biologique », c’est-à-dire nécessaire à la cellule, et
une méthylation « endommageante », c’est-à-dire
perturbatrice ? Et, si oui, quel est le déterminant
moléculaire capable de faire la différence puisque les mêmes bases
nucléotidiques sont ciblées dans les deux cas ? Par ailleurs,
les dommages à l’ADN étant connus pour générer un signal d’arrêt de
croissance et de mort cellulaire programmée, il sera donc
passionnant de voir si un dommage parallèle sur l’ARN est capable
d’initier les mêmes signaux.
Références
1. Sarasin A. DNA lesions : mechanisms of
recognition and repair. Bull Cancer 1997 ; 84 :
467-72.
2. Larsen CJ. Methylation and cancer. Bull
Cancer 1997 ; 84 : 1099-100.
3. Gerson SL. Clinical relevance of MGMT in the
treatment of cancer. J Clin Oncol 2002 ; 20 :
2388-99.
4. Falnes PO, Johansen RF, Seeberg E. AlkB-mediated
oxidative demethylation reverses DNA damage in Escherichia coli.
Nature 2002 ; 419 : 178-82.
5. Trewick SC, Henshaw TF, Hausinger RP, Lindahl T,
Sedgwick B. Oxidative demethylation by Escherichia coli AlkB
directly reverts DNA base damage. Nature 2002 ;
419 : 174-8.
6. Aravind L, Koonin EV. The DNA-repair protein
AlkB, EGL-9, and leprecan define new families of 2-oxoglutarate-
and iron-dependent dioxygenases. Genome Biol 2001 ;
2 : 1-8.
7. Karran P. Possible depletion of a DNA repair
enzyme in human lymphoma cells by subversive repair. Proc Natl
Acad Sci USA 1985 ; 82 : 5285-9.
8. Aas PA, Otterlei M, Falnes PO, Vagbo CB, Skorpen
F, Akbari M, et al. Human and bacterial oxidative
demethylases repair alkylation damage in both RNA and DNA.
Nature 2003 ; 421 : 859-63.
9. Gottesman S. Stealth regulation : biological
circuits with small RNA switches. Genes Dev 2002 ;
16 : 2829-42.
10. Reichert AS, Morl M. Repair of tRNAs in metazoan
mitochondria. Nucleic Acids Res 2000 ; 28 :
2043-8.
|
Printable version