Recommendations for medical management of hereditary breast and ovarian  cancer: the Inserm-FNCLCC ad hoc committee

François Eisinger; Nicole Alby; Alain Bremond; Jacques Dauplat; Marc Espié; Paul Janiaud; Frédérique Kuttenn; Jean-Pierre Lebrun; Jean-Pierre Lefranc; Janine Pierret; Hagay Sobol; Dominique Stoppa-Lyonnet; Dominique Thouvenin; Henri Tristant; Josué Feingold

Les recommandations présentées s'appuient sur le travail réalisé pendant 18 mois par un groupe d'experts réunis par l'Inserm à la demande de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC). Le groupe a travaillé selon la méthodologie de l'expertise collective Inserm, à partir d'une documentation internationale de plus de 3 500 articles relative à la génétique des cancers du sein et de l'ovaire, à leur prise en charge et aux modalités d'organisation de cette dernière. L'analyse de la littérature a été réalisée jusqu'en mai 1977 et le texte finalisé en septembre 1997.
Le rapport complet de plus de 600 pages est disponible aux Éditions Inserm [1]. L'Inserm et la FNCLCC désirent assurer une diffusion la plus large possible de ces recommandations. Ce document a été publié en langue anglaise [2] et soumis à plusieurs revues françaises couvrant un large champ de spécialités. Le texte publié dans le Bulletin du Cancer ne comporte que la partie prise en charge des conclusions et ne reprend ni la partie « Épidémiologie clinique et génétique » ni la partie « Consultations ».
L'ensemble des experts et les commanditaires de l'expertise ont d'emblée été conscients de la difficulté à obtenir un consensus portant sur tous les aspects de la prise en charge dès lors que l'on a affaire à une pratique médicale qui n'est pas encore évaluée. En effet, il s'agit d'un domaine encore trop neuf pour que des standards aient pu d'ores et déjà être établis. Toutefois, le travail de réflexion et d'analyse des références disponibles et la rédaction de recommandations sont apparus comme nécessaires dans le but d'éviter des pratiques médicales non homogènes, mal évaluées et sans références communes.
Ce texte est destiné essentiellement à la communauté médicale amenée à prendre en charge les personnes ayant un risque accru, d'origine génétique, de développer un cancer du sein ou de l'ovaire. De ce fait, il prend avant tout en considération les données médicales, mais entend attirer l'attention des médecins sur le fait que cette pratique qui n'est pas encore bien définie se heurte à un certain nombre d'incertitudes et de difficultés.
Celles-ci concernent tout d'abord les femmes venues consulter un oncogénéticien : si l'information pour celles d'entre elles qui ne sont pas porteuses de l'anomalie génétique incriminée peut être rassurante, tel n'est pas le cas pour celles qui ont hérité de l'anomalie. Pour ces dernières, se pose la question des possibilités qui leur sont offertes de la prise en charge non pas d'une maladie avérée [3], mais d'un risque de la développer.
En outre, la confirmation, voire l'établissement du diagnostic, nécessitent parfois la collaboration des membres de la famille ; ceux-ci vont être impliqués dans un processus médical sans en avoir eu l'initiative. Une telle collaboration ne va pas de soi dans la mesure où ils ne sont pas à l'origine de la demande. À la différence de la médecine traditionnelle centrée sur la personne soignée et/ou prise en charge, ce type de médecine, mobilisant des tiers étrangers à la relation initiale, est susceptible de mettre en jeu des intérêts contradictoires. Les médecins défendant l'intérêt de leurs patients ne peuvent pas résoudre seuls ce type de contradiction.
À ces difficultés s'ajoute le fait que les prises en charge proposées ne peuvent actuellement plus être considérées comme des activités de pure recherche, sans toutefois constituer une pratique médicale établie. Aussi les médecins doivent-ils tenir compte pour cette pratique à la fois des règles qui régissent la recherche et de celles qui concernent les soins.
Enfin, les effets psychologiques d'une telle démarche doivent être pris en considération avec la plus grande attention tant en ce qui concerne les consultantes que les membres de la famille qui peuvent être sollicités par la suite.
Les auteurs, membres du groupe d'expertise dans leur diversité de compétences, de formations et d'expérience, se sont efforcés de prendre en compte les particularités des problèmes posés par la prise en charge des risques d'origine héréditaire participant à la genèse de pathologies mettant en jeu le pronostic vital. Au sein de ce groupe, les membres ont été amenés à défendre des priorités différentes, et même parfois opposées, à titre d'exemples :
- assurer une prévention/éviter les complications de la prise en charge ;
- agir immédiatement sans certitude/attendre parfois longtemps des certitudes ;
- défendre l'intérêt de la personne qui consulte/respecter et ne pas nuire aux membres de la famille...

La résolution de ces oppositions n'a pas été toujours possible et demandera du recul sur ces pratiques.
Les recommandations qui sont issues de ce texte entendent constituer des points de repère définissant ce qui, selon ce groupe d'experts, est aujourd'hui acceptable.
Les auteurs de ce rapport d'expertise collective Inserm-FNCLCC souhaitent que tous les intervenants impliqués dans l'oncogénétique soient conscients qu'il est fondamental de respecter le choix des individus. Pour cela, il faut insister sur le rôle central qu'occupent les processus d'information des personnes concernées [4]. Les médecins doivent s'assurer de la compréhension des informations qu'ils délivrent [5] et tenir compte de leur retentissement psychologique aux niveaux personnel, familial et social.
L'incertitude sur l'efficacité des interventions médicales étant majeure, ce document n'a que partiellement répondu aux questions sur ce qu'il faut faire mais a voulu fortement détailler les critères permettant de proposer des interventions et les conditions de réalisation de ces dernières lorsqu'elles sont acceptées.

Dans le contexte d'incertitude majeure dans lequel se prennent les décisions, il convient de mettre l'accent sur :
- la prudence nécessaire qui doit accompagner toutes les communications auprès des médias non médicaux ;
- l'information des personnes susceptibles d'être impliquées dans la prise en charge du risque génétique et ce, à tous les stades (avant la consultation, avant la prise de sang, avant la transmission des résultats et lors des choix de prise en charge) ;
- la formation de tous les acteurs susceptibles d'être impliqués dans la prise en charge des personnes potentiellement à risque accru (sur des arguments épidémiologiques ou biologiques).

La distinction majeure porte sur l'état de la personne qui consulte : atteinte ou non atteinte de pathologie tumorale. Dans la mesure où les médecins sont peu formés à une relation de soins qui ne serait que préventive, il est souhaitable qu'ils intègrent les spécificités de cette relation centrée sur l'identification d'un risque plus que sur le diagnostic d'une pathologie, sur une gestion à long, voire à très long terme, sur l'information et le choix éclairé de la personne, et, dans le cadre de la génétique, sur la mobilisation indirecte de personnes non présentes lors de la consultation (enfants, parents au sens large...).
Une distinction doit également être faite entre une approche de santé publique valorisant l'analyse de l'efficacité globale et une pratique de médecine individuelle dans laquelle la prise en charge de la personne joue un rôle primordial. Dans le cadre de cette expertise, les questions les plus aiguës relèvent de la pratique individuelle.

Ces recommandations sont proposées dans l'état actuel des connaissances. Un comité de suivi sera chargé de les actualiser annuellement. Sauf précision particulière, elles concernent les femmes dont le risque génétique a été identifié au niveau individuel par des analyses de biologie moléculaire. Pour guider la décision, trois catégories sont définies à partir de deux seuils : un seuil au-delà duquel la procédure est envisagée (avec parfois un sous-groupe où l'intervention est recommandée¹), un seuil en deçà duquel l'intervention est rejetée, la troisième catégorie est une catégorie intermédiaire où les décisions seront individualisées. Ces trois groupes permettent d'éviter les effets frontières trop abrupts. Les principales recommandations sont résumées dans la figure 1.
Quelles que soient les positions ici décrites, c'est la personne intéressée qui joue le rôle le plus important dans le choix des différentes stratégies de prise en charge. Les médecins ont un devoir d'information et de conseil en s'aidant des recommandations ici présentées.

La contraception orale, dans l'état actuel des connaissances, n'est pas contre-indiquée en raison de l'existence d'un risque génétique, de même que le traitement hormonal substitutif. Une attention particulière doit être cependant apportée concernant les informations sur les avantages et les inconvénients de telles médications [6-8]. Comme pour les cancers sporadiques, il est sans doute préférable d'éviter de provoquer une hyperœstrogénie et donc de choisir à la fois la contraception orale et le traitement hormonal substitutif en tenant compte de la composition, des dosages et du type de molécules.
Il est aussi sans doute préférable de limiter le nombre des stimulations ovariennes, notamment pour la fécondation médicalement assistée, en cas de risque génétique établi de cancer de l'ovaire.

La prévention portant sur le mode de vie apparaît à ce jour à la fois illégitime (par exemple conseiller une grossesse précoce...) et sans fondement scientifique suffisant (par exemple conseiller un régime particulier...) [9]. Cependant, des informations sur les possibilités de chirurgie prophylactique ovarienne après 40 ans doivent être données aux femmes afin qu'elles puissent décider au mieux de leur projet parental avec leur conjoint ou compagnon.
L'utilisation du tamoxifène en préménopause n'est pas retenue comme outil de prévention primaire. La raison principale est la stimulation ovarienne secondaire à la prise de cette molécule en situation préménopausique [10]. Cette utilisation pourrait être envisagée après la ménopause, mais cette option n'est pas recommandée à ce jour en raison du nombre déjà important de femmes ayant une mutation, atteintes de cancer avant 50 ans (plus de 50 %), du risque non évalué de cancer iatrogénique de l'endomètre dans cette population et de l'existence d'essais internationaux en cours dont les résultats sont toujours l'objet de controverses [11].
La prévention hormonale par d'autres agents de chimioprévention n'est pas recommandée en essai clinique, car les bases scientifiques actuelles n'apparaissent pas suffisantes ou sont controversées. Une recherche préclinique est souhaitable.

L'autopalpation n'est pas recommandée à titre systématique [12] en raison à la fois de son efficacité non démontrée [13] et du report sur les femmes suivies d'une part de responsabilité dans leur prise en charge. En revanche, les femmes qui souhaitent assurer une autopalpation doivent bénéficier d'un apprentissage guidé.
Un examen clinique des seins [14] par un médecin devrait être pratiqué 2 ou 3 fois par an dès l'âge de 20 ans. Un examen clinique des seins très attentif doit également être réalisé systématiquement dès la première visite de grossesse, au cours des suivantes et en postpartum.
Les médecins devraient encourager les femmes à ne pas négliger certains symptômes (nodules, déformations...) ; cette attitude est également valable pour les femmes dont le risque héréditaire n'a pu être confirmé ou infirmé par une analyse de biologie moléculaire.
Aucun marqueur sérique ne doit être proposé à ce jour en dehors d'un protocole d'évaluation.

Concernant la prescription de dépistage mammographique systématique, aucune donnée n'existe sur une éventuelle efficacité d'une telle stratégie pour les femmes ayant un risque génétique [15] ; cependant, cette option paraît justifiée (malgré les hypothèses parfois avancées de risque de cancers radio-induits [16]) avec une préférence pour les règles suivantes :

* Planification : âge de début 30 ans et éventuellement plus tôt selon l'histoire familiale (cas très précoce) ou individuelle (anomalie clinique) ; une mammographie pourrait être pratiquée avant une grossesse si cette dernière était prévue et dans les 6 mois du postpartum ; mammographie annuelle couplée à un examen clinique ; cette surveillance doit être poursuivie tant que le gain espéré n'est pas compromis par l'espérance de vie limitée des femmes suivies (pathologie ou vieillissement).

* Organisation et techniques utilisées : comparaison des clichés antérieurement réalisés ; deux incidences par sein¹ (face et oblique externe [17]) ; première lecture immédiate permettant de décider d'une incidence supplémentaire ou d'une échographie ; l'échographie doit être systématique si la mammographie est jugée insuffisante ou chez une femme, qui n'a pas atteint l'âge du dépistage mammographique, pour évaluer une anomalie clinique ; deuxième lecture systématique [18] ; l'IRM ne peut être utilisée seule et doit faire l'objet de protocoles évaluatifs [19] ; les examens doivent être pratiqués dans des centres ayant une expérience et une pratique suffisantes des examens sénologiques et ayant adhéré à un centre assurant le contrôle de qualité ; en cas d'anomalie douteuse (catégories 3 à 5 de l'American College of Radiology), la décision d'effectuer une biopsie ou de surveiller doit être prise de manière collégiale.

* Indications : les femmes ayant une anomalie constatée par des analyses de biologie moléculaire ; en ce qui concerne les femmes pour lesquelles il n'est pas possible d'obtenir cette information, il est utile de proposer une surveillance de cette nature à celles qui ont plus de 20 % de risque de développer un cancer du sein. Il n'est pas justifié de la proposer aux femmes qui ont un risque tumoral inférieur à 10 % (moins de 5 % de risque d'avoir une anomalie génétique constitutionnelle). Ces dernières doivent se voir proposer les stratégies standard de prise en charge.

* Procédure : les femmes auxquelles cette stratégie est proposée doivent être informées : que malgré l'absence de certitude concernant son efficacité, cette procédure est jugée capable de réduire la mortalité due au cancer du sein ; que le dépistage doit être régulier pour être efficace ; qu'une anomalie clinique perçue même quelques temps après un examen de dépistage normal est une raison suffisante pour consulter un médecin qui jugera de l'opportunité de réaliser ou non à nouveau un examen d'imagerie ; que certaines équipes craignent une augmentation des cancers radio-induits.

Il est rappelé qu'il s'agit d'une mutilation (un sein reconstruit ne sera jamais un vrai sein) et que cette intervention n'est justifiée que si elle présente un intérêt thérapeutique¹. La détermination de ce dernier relève de l'appréciation du médecin et donc de sa responsabilité propre. La demande d'une patiente de procéder à une telle intervention est en soi insuffisante pour la légitimer. En revanche, les médecins doivent recueillir, préalablement à l'intervention, le consentement de la femme.
La protection apportée par la chirurgie prophylactique mammaire n'est pas absolue [20, 21]. Cette information, ainsi que la fréquence et la nature des conséquences doivent être précisées aux femmes chez qui ce geste chirurgical est envisagé. Le groupe d'experts est opposé à cette pratique dans toutes les conditions suivantes : femme de moins de 30 ans ou risque tumoral inférieur à 20 %. Cependant, la chirurgie prophylactique peut être réalisée (mais n'est jamais préconisée) uniquement chez des femmes ayant un risque tumoral supérieur ou égal à 60 % (ayant une mutation pathogène identifiée). En effet, en l'absence de protocole de chimioprévention aujourd'hui disponible, accepter uniquement une stratégie de dépistage, c'est accepter qu'environ 80 % des femmes suivies auront un cancer et que, dans l'hypothèse d'une réduction de mortalité (hypothétique) de l'ordre de 30 à 50 %² obtenue par un dépistage, tel que décrit ici, environ 20 % des femmes seraient amenées à mourir d'un cancer du sein.
Si un geste chirurgical est envisagé, il est indispensable de satisfaire aux critères suivants :
1. que la décision soit prise de façon collégiale pluridisciplinaire ;
2. qu'aucune pathologie grave associée ne réduise l'espérance de vie de la personne ;
3. qu'une information soit faite auprès de la personne sur les alternatives possibles, leur efficacité et les inconvénients attendus ;
4. qu'une consultation auprès d'un psychologue clinicien intégré dans l'équipe pluridisciplinaire soit proposée, étant donné les difficultés psychologiques liées à ce geste³, et ce d'autant plus que le risque d'avoir une mutation est faible ;
5. qu'un délai de réflexion d'au moins 6 mois soit respecté ;
6. que soient respectées les procédures techniques : mastectomie totale bilatérale avec proposition de reconstruction de bonne qualité immédiate ;
7. que soient respectées les recommandations de l'Andem concernant les implantations de prothèses mammaires [22] ;
8. qu'un suivi psychologique et d'évaluation soit proposé à la patiente.

À partir de l'âge de 35 ans : un examen pelvien clinique bi-annuel est préconisé ; une échographie endovaginale, incluant la technique de Doppler pulsé, peut être réalisée de manière annuelle (de préférence dans un cadre évaluatif), en début de cycle pour les femmes non ménopausées ; l'utilisation des marqueurs sériques comme le CA125 n'est pas préconisée en dehors d'un protocole de recherche.

Il est rappelé qu'il s'agit d'une mutilation et que cette intervention n'est justifiée que si elle présente un intérêt thérapeutique. La détermination de ce dernier relève de l'appréciation du médecin et donc de sa responsabilité propre. La demande d'une patiente de procéder à une telle intervention est en soi insuffisante pour la légitimer. En revanche, les médecins doivent recueillir, préalablement à l'intervention, le consentement de la femme.
La protection apportée par la chirurgie prophylactique ovarienne n'est pas absolue [23]. Cette information, ainsi que la fréquence et la nature des conséquences doivent être précisées aux femmes chez qui ce geste chirurgical est envisagé.
Le groupe d'experts est opposé à cette pratique dans toutes les conditions suivantes : femme de moins de 35 ans ou femme de moins de 40 ans sans enfant ou risque tumoral (cancer de l'ovaire) inférieur à 5 %.
La chirurgie prophylactique ovarienne est recommandée dans la situation suivante : personne ayant un risque tumoral supérieur à 40 % et ayant eu le nombre d'enfants qu'elle souhaitait avoir et existence d'arguments cliniques ou génétiques évoquant la possibilité d'un syndrome sein-ovaire.
Il est envisageable de réaliser ce geste dans la situation suivante : risque tumoral supérieur à 20 % et femme ayant eu le nombre d'enfants qu'elle souhaitait avoir et existence d'arguments cliniques ou génétiques évoquant la possibilité d'un syndrome sein-ovaire.
Quand un geste chirurgical est envisagé, il est indispensable de demander l'accord explicite de la personne concernée dans le respect de son autonomie et il est nécessaire que soient respectés tous les critères suivants :
1. que la décision soit prise dans un cadre pluridisciplinaire ;
2. qu'aucune pathologie grave associée ne réduise l'espérance de vie de la personne ;
3. qu'une information soit faite auprès de la personne sur les alternatives, leur efficacité et les inconvénients attendus ;
4. qu'une consultation auprès d'un psychologue clinicien intégré dans l'équipe pluridisciplinaire soit proposée, étant donné les difficultés psychologiques liées à ce geste, et ce d'autant plus que le risque d'avoir une mutation est faible ;
5. que soit respecté un délai de réflexion d'au moins 3 mois ;
6. que soient respectées les procédures techniques suivantes : cœlioscopie [24] sauf contre-indication. L'intervention doit débuter par une exploration soigneuse de toute la cavité abdominale : l'épiploon doit être exploré dans son ensemble. Le liquide souvent spontanément présent dans le cul-de-sac de Douglas doit être prélevé pour examen cytologique. Les ovaires doivent être examinés de près grâce au pouvoir grossissant de l'endoscope. L'objectif de la chirurgie est d'enlever largement l'annexe pour éviter le phénomène de l'ovaire rémanent. L'extraction doit se faire sous la protection d'un sac endoscopique afin d'éviter le contact de la surface de l'ovaire avec la paroi abdominale. Dans certains cas, une hystérectomie peut être envisagée en raison d'une pathologie utérine associée. L'examen histologique doit être fait avec une grande attention pour éliminer une néoplasie microscopique [25] ;
7. qu'un suivi psychologique et une procédure d'évaluation soient proposés à la patiente.

Par ailleurs, un traitement hormonal substitutif est préconisé en respectant les précautions décrites plus haut.

Malgré l'absence d'argument scientifique définitif sur l'efficacité des prises en charge médicales, la position du groupe est que l'absence de prise en charge spécifique des femmes à haut risque n'est pas acceptable.
Le niveau minimal doit comporter : un suivi médical fréquent, une possibilité de soutien psychologique et un suivi mammographique différent de celui des femmes sans risque génétique. Le niveau souhaitable est celui de procédures définies par un protocole écrit et bénéficiant de procédures d'évaluation régulières.

Recommandations sur la prise en charge initiale des femmes atteintes de cancer du sein

* Chirurgie. Concernant les indications respectives de mastectomie et de chirurgie conservatrice, il n'existe pas assez d'informations pour orienter les pratiques mais en tout état de cause les indications de mastectomie seront sans doute plus fréquentes dans cette situation que dans les cas sporadiques. L'ovariectomie prophylactique est recommandée selon les procédures précédemment décrites dans les situations suivantes : le cancer du sein n'a pas un mauvais pronostic ; il s'agit d'un syndrome familial sein-ovaire ou d'une mutation particulière dans un syndrome clinique sein seul.

* Traitement adjuvant. Aucune modification n'a été envisagée concernant les indications de thérapie adjuvante, ni pour la chimiothérapie, ni pour l'hormonothérapie.

* Prise en charge secondaire. On peut considérer que les indications de dépistage pour le sein controlatéral sont proches de celles retenues pour une femme à risque génétique indemne de cancer. Une mastectomie controlatérale ne peut être envisagée à titre préventif que si le traitement de la tumeur a été une mastectomie totale.

Recommandations sur la prise en charge initiale des femmes atteintes de cancer de l'ovaire

Aucune modification des pratiques existantes n'a été retenue pour ce groupe de patientes.
Les recommandations présentées ci-dessus concluent le travail d'expertise collective Inserm et s'appuient sur la littérature internationale publiée jusqu'en mai 1997.

Aux experts consultés sur des chapitres du rapport : Mme Bonaiti (généticienne, directeur de recherche Inserm U. 351, IGR, Villejuif), M. Buy (gynécologue, professeur des Universités, Hôtel-Dieu, Paris), Mme Cachelou (DIC-DOC Inserm), Mme Chenu (SC15 Inserm), Mme Demenais (généticienne, directeur de recherche Inserm U. 358, Hôpital Saint-Louis, Paris), Mme Dostatni (ingénieur de recherche Inserm, SC12, Centre de documentation sur la bioéthique, Paris), M. Duby (directeur scientifique, UAP, Paris), Mme Gabrseck (SC15 Inserm), M. Guillaumet (SC02 Inserm), Mme Julian-Reynier (épidémiologiste, chargée de recherche Inserm U. 379, Institut Paoli-Calmettes, Marseille), Mme Koeger (rhumatologue, praticien hospitalier, Hôpital de la Salpêtrière, Paris), Mme Lehmann (psychanalyste, activité libérale IGR, Paris), M. Moatti (économiste, directeur de recherche Inserm U. 379, Institut Paoli-Calmette, Marseille), M. Petit (chirurgien, European Institute of Oncology, Milan, Italie), M. Petoin (chirurgien-plasticien, praticien hospitalier Paris), M. Pujol (chirurgien, président de la FNCLCC, Clinique Val-d'Aurelle, Montpellier), Mme Sancho-Garnier (épidémiologiste, professeur des Universités, CRLCC Val-d'Aurelle, Montpellier), M. Serin (oncologue, activité libérale, Clinique Sainte-Catherine, Avignon), M. Schaffer (santé publique, professeur des Universités, Faculté de médecine, Strasbourg), M. Tosi (biologiste moléculaire, chef de laboratoire, Inserm U. 276, Institut Pasteur, Paris). Aux experts consultés sur l'ensemble du rapport : Mme Herzlich (sociologue, CNRS, Paris), M. Hoerni (cancérologue Institut Bergonié, Bordeaux), Mme Junien (pharmacien généticien, Hôpital Necker, Paris), M. Mattei (généticien, Hôpital Timone, Marseille), M. Soubrier (généticien, Hôpital Saint-Louis, Paris).

Financement de l'étude : Budget de 800 000 F, financé par l'Inserm, la FNCLCC, la Ligue nationale contre le cancer, les comités départementaux de la Ligue contre le cancer (Bouches-du-Rhône, Vaucluse, Seine-et-Marne) et le ministère des Affaires sociales (programme SOR).

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