Stewart-Treves syndrom arising in posttraumatic lymphedema

Brigitte Laguerre; Claudia Lefeuvre; Pierre Kerbrat; Mohamed Hassel

Entité anatomoclinique rare décrite en 1948 [1], le syndrome de Stewart-Treves a été originellement défini par la survenue d'un « lymphangiosarcome sur lymphœdème chronique après mammectomie pour cancer du sein, suivie ou non d'une irradiation locorégionale ».
La controverse a persisté longtemps quant à sa nature histologique exacte, certains auteurs [2, 3] privilégiant l'hypothèse de métastases épithéliales cutanées du cancer du sein traité, modifiées par l'environnement stromal œdémateux. Certes, l'examen anatomopathologique peut parfois révéler un aspect épithéloïde, mais la présence d'une prolifération tumorale d'allure vasculaire associée à une positivité antifacteur VIII signe l'origine angiosarcomateuse. En outre, le syndrome de Stewart-Treves n'a pas seulement été décrit dans le cadre restreint des lymphœdèmes postmammectomie [4-9]. En effet, depuis la publication princeps de 1948, la littérature s'est enrichie de rares cas publiés de lymphangiosarcomes survenant sur des lymphœdèmes chroniques postradiques, sur des lymphœdèmes chroniques d'origine non tumorale [4], congénitaux [10-12], secondaires à une filariose [13], à un traumatisme ou à des brûlures [14].
L'observation rapportée ici, celle d'un lymphangiosarcome survenu sur un lymphœdème chronique post-traumatique, nous donne l'occasion d'une mise au point épidémiologique, clinique, histologique et thérapeutique sur cette complication rare.

Sans antécédents familiaux et personnels notables en dehors d'un alcoolisme chronique, M. L. signale cependant l'existence depuis l'enfance d'un lymphœdème chronique du membre supérieur gauche secondaire à une fracture traumatique mal réduite. En août 1985, alors âgé de 52 ans, il remarque l'apparition d'une tuméfaction indurée à la face dorsale de sa main gauche, mesurant près de 2 cm de diamètre. Il bénéficie alors, en septembre 1985, d'une exérèse chirurgicale complète, quoique marginale, sans fermeture cutanée en raison de l'importance de l'œdème. L'examen anatomopathologique de la lésion ne peut conclure avec précision, car bien qu'affirmant le caractère hautement malin de la prolifération cellulaire, il ne peut en préciser la nature. Deux mois plus tard, M. L. consulte de nouveau pour une récidive locale sous forme de multiples nodules cutanés violacés, justifiant une reprise chirurgicale large associée à une greffe de peau. L'examen anatomopathologique permet alors de porter le diagnostic de lymphangiosarcome assez bien différencié de haut grade, en raison d'un marquage endothélial antifacteur VIII fortement positif. En février 1986, soit 2 mois plus tard, une nouvelle récidive multinodulaire apparaît, située en périphérie de la greffe (figure 1) et restant confinée à la face dorsale de la main gauche. Après confirmation cytologique, une chirurgie radicale à type d'amputation du tiers moyen de l'avant-bras gauche est pratiquée. Depuis cette date, les consultations régulières ultérieures concluent à un état de rémission complète jusqu'en octobre 1994, date du décès en raison d'une complication aiguë secondaire à l'alcoolisme chronique.

Le faible nombre d'observations (moins de 300) rapportées dans la littérature depuis la description originelle de 1948 traduit bien la rareté du syndrome de Stewart-Treves. De plus, la plupart des publications font état d'observations isolées. En 1972, Woodward [4] a publié une revue de la littérature concernant 186 cas de lymphangiosarcomes dont 162 postmammectomie collectés dans la littérature depuis 1948 (n = 141) ou traités à la Mayo Clinic (n = 21), et 24 survenus sur lymphœdème chronique non tumoral. L'étude de l'incidence des seconds cancers dans le suivi du cancer du sein a permis de mieux préciser la fréquence du syndrome de Stewart-Treves postmammectomie. Sur 7 620 patientes traitées entre 1954 et 1983 pour un cancer du sein, l'équipe de l'institut Gustave-Roussy [15] a rapporté à 10 ans seulement 2 cas de syndrome de Stewart-Treves survenus tous deux après mastectomie et radiothérapie, l'une des patientes n'ayant pas bénéficié de curage ganglionnaire axillaire. Une étude similaire, menée à partir du registre du Connecticut [16] et portant sur 41 109 patientes traitées pour un cancer du sein entre 1935 et 1982, a retrouvé 23 sarcomes des tissus mous dont 8 cas de syndrome de Stewart-Treves. Enfin, selon Schirgen et al. [17], 0,45 % des patientes en vie 5 ans après une mammectomie pour cancer du sein développeraient un lymphangiosarcome sur lymhœdème chronique postmammectomie.

Le syndrome de Stewart-Treves est caractérisé cliniquement par la survenue, au niveau d'un membre lymphœdémateux, de lésions tumorales infiltrantes, nodulaires, volontiers multiples et violacées, indolores, rarement ulcérées en dehors de tout traumatisme. La série de Woodward et al. [4] consignant 162 cas de lymphangiosarcomes postmammectomie a permis de mieux préciser leur histoire naturelle. L'apparition est habituellement tardive, en moyenne 10 ans et 3 mois après la mammectomie, avec des extrêmes allant de 1 à 26 ans. Des données similaires ont été recueillies dans la série plus limitée de Stewart et al. en 1995 [18] portant sur 16 patientes, avec un délai médian de survenue de 10 ans et 6 mois. L'âge médian de survenue est voisin de 69 ans. Il est à noter que quelques rares cas (4/162) ont été décrits en l'absence de tout lymphœdème clinique significatif. L'implication de l'irradiation mammaire adjuvante reste à préciser dans la pathogénie du syndrome de Stewart-Treves postmammectomie. Cependant, la pratique d'une irradiation axillaire au décours d'un curage ganglionnaire axillaire est bien connue pour majorer le risque de lymphœdème post-thérapeutique, par rapport à la chirurgie seule. Parmi les 21 patientes traitées à la Mayo Clinic pour un syndrome de Stewart-Treves postmammectomie, seules 2 n'avaient pas bénéficié d'irradiation adjuvante. Ainsi, réduire l'incidence du syndrome de Stewart-Treves suppose de mieux préciser les indications de la radiothérapie adjuvante du cancer du sein. De plus, Woodward et al. [4] ont remarqué l'association fréquente (9 à 19 %) à un troisième cancer, plus fréquemment gynécologique. En effet, 4 des 21 patientes (19 %) traitées à la Mayo Clinic ont présenté un troisième cancer localisé au niveau de l'ovaire, de l'endomètre, du col utérin ou de l'estomac.
Le mérite de Woodward et al. [4] a été de collecter aussi, dans la littérature médicale publiée entre 1948 et 1972, 24 cas de lymphangiosarcomes sur lymphœdème chronique non tumoral. Le délai de latence semble plus long dans ce cadre précis, la durée moyenne du lymphœdème précédant l'apparition du lymphangiosarcome étant voisine de 20 ans [4].
En l'absence de toute thérapeutique spécifique, le pronostic du syndrome de Stewart-Treves reste sombre, avec une survie médiane de quelques mois. Son évolution spontanée est caractérisée par une agressivité tumorale majeure responsable d'une extension locorégionale par contiguïté vers la racine du membre et la paroi thoracique, associée à une extension métastatique dont le site priviliégié est, à l'instar de tout sarcome des tissus mous, représenté par les poumons.

Le syndrome de Stewart-Treves constitue la complication tumorale la plus fréquente des lymphœdèmes chroniques quelle que soit leur origine. D'autres pathologies tumorales peuvent cependant se développer sur un lymphœdème chronique, mimant ainsi parfaitement l'aspect clinique du syndrome de Stewart-Treves. L'observation d'un mélanome malin associé à des nodules en transit, survenus sur un lymphœdème 10 ans après une mammectomie a été rapportée [20]. Plusieurs cas de lymphome malin ont été décrits, apparus soit sur lymphœdème postmammectomie [21], soit sur lymphœdème postradique survenu au décours du traitement radiothérapique d'un cancer de prostate [22]. Enfin, des métastases cutanées ont été observées sur un lymphœdème secondaire à une rechute métastatique axillaire controlatérale d'un cancer du sein [23]. Des sarcomes de Kaposi ont aussi été rapportés [24].
La présentation clinique doit faire évoquer le diagnostic de syndrome de Stewart-Treves, dont la confirmation ne pourra être apportée que par l'analyse anatomopathologique.

L'examen histologique au microscope optique [5] retrouve habituellement, au sein d'un stroma œdémateux, une prolifération tumorale d'architecture nodulaire, composée d'ébauches de cavités d'allure vasculaire, constituées de cellules endothéliales porteuses de nombreuses atypies cellulaires.
Rares sont les études ultrastructurales en microscopie électronique [5, 6], dont la pratique en routine n'est pas habituelle. Elles permettent l'observation des capillaires de taille variable, bordés d'une couche de cellules endothéliales bien délimitée par une membrane basale et cernés par des péricytes. Leur noyau, volumineux à contours irréguliers, contient un ou plusieurs larges nucléoles [5, 6]. La richesse cytoplasmique en organites (réticulum endoplasmique, mitochondries, polyribosomes en rosette) est habituelle [5, 6]. Cependant, l'abondance cytoplasmique en microfilaments est variable, faible pour Pizzi et al. [5], réelle pour Unruh et al. [6]. La nature vasculaire et conjonctive de ces tumeurs est confirmée par l'immunohistochimie, en montrant l'affinité endothéliale pour l'anticorps antifacteur VIII et la positivité pour certains marqueurs des filaments intermédiaires (actine, vimentine), comme dans notre observation. La négativité des marqueurs de différenciation épithéliale (EMA, cytokératine) permet enfin d'éliminer le diagnostic différentiel principal, constitué par les métastases cutanées du cancer mammaire.
Aucun marqueur cytogénétique spécifique n'a jusqu'à présent été rapporté dans le syndrome de Stewart-Treves, à l'inverse de ceux observés dans certains sarcomes des parties molles [25, 26]. Certaines anomalies chromosomiques ont été cependant décrites [27] sous forme de délétions ou translocations du chromosome 17, ou d'anomalies numériques à type de monosomie 22, monosomie X ou trisomie 2. Les implications de ces altérations chromosomiques dans la pathogénie du syndrome de Stewart-Treves restent à préciser.

La rareté du syndrome de Stewart-Treves explique l'absence de stratégie thérapeutique.
Dans les formes localisées, les places respectives de la chirurgie, radicale ou non, de la radiothérapie locale ou de l'association des deux ne sont pas précisément déterminées. Le choix thérapeutique sera fonction principalement du pronostic de la maladie tumorale mammaire sous-jacente et des souhaits de la patiente.
Même traité, le pronostic du syndrome de Stewart-Treves reste redoutable : dans la revue de Woodward et al. [4], sur les 129 patientes porteuses d'un lymphangiosarcome sur lymphœdème postmammectomie dont on possède le suivi, seules 11 sont en vie à 5 ans !
Certains facteurs pronostiques semblent cependant se dégager [4]. D'une part, la survie paraît influencée par la stratégie thérapeutique appliquée. La chirurgie, surtout quand elle est radicale, semble offrir une survie meilleure par rapport à la radiothérapie exclusive. Sur les 11 patientes en vie à 5 ans de l'étude de Woodward et al. [4], 7 avaient bénéficié d'une amputation, 2 d'une exérèse large et une d'une radiothérapie exclusive. De plus, le risque de récidive locale paraît plus élevé en l'absence de chirurgie radicale. D'autre part, il semble que la précocité du diagnostic et de la prise en charge thérapeutique conditionne une survie meilleure [4]. Parmi les survivants à long terme de la Mayo Clinic, le délai médian séparant l'apparition des lésions et l'amputation est de 5,6 semaines (moyenne : 4-8). En revanche, ce délai médian est allongé à 24 semaines pour les 9 patientes décédées au décours de leur amputation. Enfin, il semble que la survie soit meilleure en cas d'origine non tumorale du lymphœdème chronique. Woodward et al. [4] rapportent une survie médiane de 19 mois pour les 129 cas de lymphangiosarcomes postmammectomie (pour lesquels l'équipe disposait du suivi), et de 34 mois pour les 21 cas de lymphangiosarcomes sur lymphœdème chronique non tumoral.
La chimiothérapie systémique sera réservée aux formes localement avancées non opérables et aux formes métastatiques, bien que son bénéfice thérapeutique soit peu étudié. Peu de drogues cytotoxiques ont en effet été évaluées, notamment ni les anthracyclines, ni l'ifosfamide qui sont pourtant les drogues majeures dans les sarcomes des tissus mous. L'observation d'une réponse partielle d'une durée de 6 mois a été décrite par l'administration intramusculaire de bléomycine [28].
Plus récemment, deux équipes japonaises [29, 30] ont rapporté des résultats controversés d'immunothérapie active par interleukine 2 (IL2) recombinante. Le premier cas [29] est celui d'une femme de 76 ans ayant développé un angiosarcome sur lymphœdème chronique 11 ans après une mammectomie pratiquée pour cancer du sein. Traitée par des injections locale et systémique d'IL2 recombinante, la patiente vécut 16 mois. Elle avait cependant bénéficié parallèlement d'une irradiation locale. La deuxième observation [30] est celle d'une femme de 56 ans présentant une pleurésie métastatique d'un angiosarcome postmammectomie. Des TIL (tumor infiltrating lymphocytes) pleuraux, mis en culture en présence d'IL2 recombinante et stimulés périodiquement par des anticorps anti-CD3, ont secondairement été réinjectés par voie intrapleurale en association avec l'administration systémique d'IL2 recombinante. Malheureusement, l'aggravation de la dyspnée et de la pleurésie a entraîné le décès de la patiente.
Paradoxalement, la place de l'interféron alpha n'a pas encore été évaluée dans le traitement du syndrome de Stewart-Treves, malgré son effet antiangiogène connu, suggéré devant son efficacité observée dans le traitement de l'hémangiome chez l'enfant [31] et celui du sarcome de Kaposi [32].

Complication tardive et rare des lymphœdèmes chroniques, le syndrome de Stewart-Treves ne doit pas être méconnu en raison d'un pronostic redoutable ; une prise en charge diagnostique et thérapeutique précoce peut faire espérer une survie meilleure, au prix le plus souvent d'une chirurgie mutilante.
Sa rareté devrait inciter à déclarer chaque cas auprès d'un registre national, voire européen, et à traiter les patients qui en sont atteints dans le cadre d'essais thérapeutiques.
Dans les formes survenant sur lymphœdème postmammectomie, l'approche thérapeutique sera fonction du pronostic de la maladie tumorale mammaire sous-jacente. Réduire son incidence suppose une meilleure définition des indications du curage ganglionnaire axillaire et de la radiothérapie axillaire adjuvante dans le cancer du sein, sans remettre en cause leur place respective dans la stratégie thérapeutique de ce cancer, en sachant que les techniques actuelles tendent à limiter le risque de lymphœdème post-thérapeutique.

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