High-dose melphalan in patients with multiple myeloma

Philippe Moreau; Mireille Le Bonniec; Jean-Luc Harousseau

Quinze ans se sont écoulés depuis la publication de la première série d'intensifications thérapeutiques par melphalan à haute dose (HDM) dans le myélome [1]. Le but de cette revue est de faire le point sur l'utilisation de ce traitement dans cette indication en 1998 sans aborder la question de l'allogreffe de moelle. Il ne sera pas non plus question de l'utilisation d'autres agents alkylants comme le BCNU, le cyclophosphamide ou le busulphan dont le ratio efficacité/toxicité n'est pas supérieur à celui du melphalan [2].
Bergel et Stock [3] ont synthétisé le melphalan en 1953 à partir d'une moutarde azotée, en substituant à un groupe méthyle l'acide aminé phénylalanine. Leur intention était de traiter des tumeurs utilisant largement la phénylalanine ou la tyrosine comme le mélanome malin. L'isomère lévogyre, L-PAM, considéré comme le plus actif, fut développé et fut nommé melphalan. Cet agent alkylant, initialement utilisé pour traiter des tumeurs solides, fut rapidement testé en hématologie.
En 1969, Alexanian et al. [4] rapportent que l'association MP (melphalan prednisone, per os 4 jours par mois toutes les 6 semaines) donne 50 à 60 % de réponses chez des patients porteurs de myélome. Le taux de rémissions complètes au décours de ce traitement est de 5 % avec une durée médiane de réponse inférieure à 18 mois et une survie médiane de 30 mois. Depuis, de nombreuses associations de chimiothérapie ont été comparées à l'association MP. En 1992, une méta-analyse a résumé les résultats de 18 études randomisées incluant 3 814 patients comparant des polychimiothérapies à dose conventionnelle à MP [4]. Elle montre malheureusement qu'en termes de survie aucune autre chimiothérapie conventionnelle n'est supérieure à l'association MP. En trente ans, peu de progrès ont donc été enregistrés en matière de chimiothérapie conventionnelle.
En revanche, il a été montré qu'il existe un effet dose-réponse incontestable après administration de melphalan. En 1973, un auteur japonais rapporte un cas de survie prolongée chez un patient porteur de myélome multiple traité par haute dose de melphalan seul par voie intraveineuse [5]. Dix ans plus tard, McElwain et Powles [1] publient la première série de traitements par HDM par voie intraveineuse. Ils rapportent 9 cas de myélome ou de leucémie à plasmocytes réfractaires à la chimiothérapie conventionnelle traités par HDM avec obtention de trois réponses complètes et une survie prolongée. Cette étude suggère pour la première fois que les doses de melphalan utilisées par voie intraveineuse pourraient être supérieures aux doses conventionnelles utilisées per os en induisant davantage de réponses complètes. D'autres auteurs, en Europe comme aux États-Unis, vont ensuite confirmer l'obtention de réponse après HDM chez des patients réfractaires ou en rechute après traitement conventionnel [6, 7]. Dans ces différentes études, les posologies de melphalan utilisé seul varient de 80 à 140 mg/m², et on observe des toxicités essentiellement hématologiques avec des durées de neutropénie variant de 24 à 36 jours et des thrombopénies de durées variant de 28 à 40 jours. La mortalité dans ces séries préliminaires varie de 10 à 20 %.
L'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétique de type GM-CSF [8, 9] ou G-CSF [10] au décours du traitement par HDM a permis de raccourcir la durée de neutropénie, mais sans réduction significative de la morbidité infectieuse.
Pour pallier cette toxicité, il a très vite été envisagé d'associer au HDM la réinjection de cellules souches hématopoïétiques autologues et Barlogie et al. vont rapporter successivement en 1986 et 1987 [11-13] les premiers cas de traitement intensif avec autogreffe de moelle pour myélome traité par melphalan seul, puis par melphalan en association à une irradiation corporelle totale (ICT).

Les premières séries d'autogreffes pour myélome réfractaire vont montrer une inefficacité pour les rechutes réfractaires alors que les patients réfractaires primaires semblent sensibles à l'intensification thérapeutique. Jagannath et al. [14] rapportent 0 % de réponse pour les patients porteurs de rechute réfractaire et une survie médiane de 6 mois après un conditionnement associant une ICT à 8 Gy et du melphalan à 140 mg/m² (HDM140), alors que les patients réfractaires primaires répondent à ce traitement intensif avec un taux de rémissions complètes chiffré à 30 % et une survie médiane de 53 mois. Cunningham et al. [15] rapportent également une efficacité de l'autogreffe conditionnée par du melphalan à 200 mg/m² seul (HDM200) avec 75 % de réponses pour les réfractaires primaires et une survie de 63 % à 53 mois chez des patients qui n'avaient pas répondu à 5 cures de chimiothérapie de type VAMP. Alexanian et al. [16] confirment que tout patient autogreffé tardivement pour un myélome réfractaire depuis au moins un an à une chimiothérapie conventionnelle ne tire aucun bénéfice de l'autogreffe. Ils ont comparé rétrospectivement 23 patients réfractaires au VAD depuis plus d'un an traités par autogreffe et conditionnés par HDM140 plus ICT à 8 Gy à 33 patients témoins également réfractaires mais traités uniquement par du VAD. La survie et la survie sans événement sont strictement comparables chez les patients n'ayant pas reçu de traitement intensif et chez ceux qui ont reçu une autogreffe. Le groupe de Little Rock [17] tempère ce type de résultat en montrant que même les rechutes réfractaires peuvent être rattrapées par l'intensification thérapeutique pourvu que celle-ci soit administrée sous la forme d'une double autogreffe. Vesole et al. [18] ont comparé trois groupes de patients porteurs de myélome réfractaire. Le premier est traité par melphalan à 100 mg/m² sans support d'autogreffe, le deuxième est conditionné par une ICT à 8,5 Gy plus HDM140 suivi d'une autogreffe, enfin le troisième groupe est traité par une double autogreffe conditionnée les deux fois par melphalan à 200 mg/m². Cette étude incluant 135 malades confirme que les patients réfractaires primaires ne répondent pas à du melphalan à 100 mg/m² avec un pourcentage de réponses complètes de l'ordre de 8 % et une survie médiane de 7 mois alors que les réfractaires primaires traités par une seule greffe après ICT et HDM140 ont une survie médiane de 66 mois et que ceux traités par deux greffes après HDM200 ont une médiane de survie qui n'est pas atteinte à 43 mois. D'une manière plus intéressante, les rechutes réfractaires ne répondent absolument pas au melphalan 100 mg/m² sans greffe, ni à une ICT plus HDM140 (survie médiane 7 mois), mais, lorsque les patients reçoivent une double intensification thérapeutique par HDM200, la survie médiane est à 21 mois et la survie sans événement est en médiane à 17 mois.
Ces différentes études sur les myélomes réfractaires montrent que les traitements par HDM200 ou HDM140 plus ICT suivie d'autogreffe sont une indication solide d'intensification thérapeutique pour les patients réfractaires primaires, avec des taux de réponses de l'ordre de 50 à 70 %, des taux de rémissions complètes de l'ordre de 5 à 20 % et une survie médiane supérieure à trois ans. Pour les rechutes réfractaires, il semble intéressant d'autogreffer les patients dans des programmes de double greffe en intensifiant les doses de melphalan. Cela nécessite confirmation par de nouvelles études. Il est à noter que tant pour les patients réfractaires primaires que pour ceux en rechute réfractaire nous ne disposons d'aucune étude randomisée ayant comparé l'intensification thérapeutique incluant le melphalan à haute dose à la chimiothérapie conventionnelle.

La faisabilité de l'intensification thérapeutique par HDM suivi d'autogreffe chez des patients réfractaires a conduit à son utilisation lors de phases plus précoces de la maladie en consolidation d'une première réponse. Depuis 1989, de nombreuses études monocentriques ont confirmé l'utilité de tels traitements avec un support autologue constitué soit de moelle, soit de cellules souches périphériques (CSP), et un conditionnement utilisant le melphalan à haute dose seul, 140 ou 200 mg/m², ou en association à une ICT variant de 8 à 12 Gy [14, 18-20]. L'ensemble de ces études monocentriques montre un taux de réponses variant de 75 à 80 % et un taux de rémissions complètes de l'ordre de 20 à 40 %. La survie médiane de ces patients est de l'ordre de 5 ans et la survie à 3 ans de l'ordre de 80 %. Il est à noter qu'aucune courbe de survie ou de survie sans rechute ou progression ne montre de plateau témoignant probablement de l'impossibilité de guérir des patients par intensification thérapeutique et autogreffe, même à des phases plus précoces de la maladie. Ce type de résultats a été confirmé dans des études rétrospectives multicentriques. L'une des plus importantes a été publiée par Harousseau et al. en 1995 [21]. Dans ce travail, 133 patients ont été analysés à partir du registre français d'autogreffe. Ces malades ont été traités en première ligne et 103 étaient répondeurs au moment de l'autogreffe. Le conditionnement a reposé soit sur une ICT, soit sur de la chimiothérapie seule et les greffons utilisés étaient soit de la moelle, soit des CSP. Ces données retrouvent un faible taux de décès toxiques lié à la procédure (inférieur à 4 %), 27 % de rémissions complètes et 71 % de réponses. Il semble donc qu'à la fois en mono- et en multicentrique l'intensification thérapeutique précoce avec autogreffe entraîne des taux de réponses et de rémissions très intéressants.
Il devient alors important de préciser si cette attitude est ou non supérieure à une chimiothérapie conventionnelle. Une étude française permet de répondre partiellement à cette question [22]. Dans ce travail prospectif, 200 patients porteurs de myélomes de stades II et III ont été randomisés au moment du diagnostic jusqu'à un âge de 65 ans entre un traitement par chimiothérapie conventionnelle, 18 cures de VBAP/VMCP espacées de trois semaines, soit un an de traitement (100 patients), et un traitement par intensification thérapeutique comprenant initialement 4 cures de VBAP/VMCP suivies d'un recueil d'un greffon médullaire autologue et puis d'une ICT (8 Gy sur 4 jours) plus HDM140 avec réinjection du greffon autologue (100 patients). Dans le bras autogreffe, 74 patients ont pu effectivement recevoir l'intensification thérapeutique. L'analyse de ce protocole a été faite en intention de traitement pour la totalité des malades. Les résultats montrent un taux de réponses très largement en faveur de l'autogreffe mesuré à 81 % dont 22 % de réponses complètes contre 57 % de réponses dont 5 % complètes dans le bras chimiothérapie conventionnelle. La médiane de survie sans événement est à 27 mois dans le bras autogreffe contre 18 dans le bras chimiothérapie conventionnelle et la survie médiane est à 37 mois dans le bras chimiothérapie conventionnelle et n'est pas atteinte à 60 mois dans le bras autogreffe avec 52 % de survies à 5 ans. Cette étude est la première montrant une supériorité de l'intensification thérapeutique précoce chez des malades porteurs de myélome grave jusqu'à 65 ans en comparaison à une chimiothérapie classique. Néanmoins, l'analyse plus fine des résultats montre que les patients qui bénéficient le plus de l'intensification thérapeutique sont ceux d'un âge inférieur à 60 ans ayant au moment du diagnostic un taux de ß2-microglobuline bas inférieur à 3.
Il est donc important de définir des facteurs pronostiques de réponse à l'intensification thérapeutique. L'ensemble des études dont nous disposons, tant mono- que multicentriques, retrouve globalement trois facteurs pronostiques directement corrélés à la survie et à la survie sans événement. Il s'agit premièrement de la réponse à la chimiothérapie initiale. Il est important d'obtenir une réponse avant l'autogreffe jugée sur la base d'une diminution du pic supérieure à 50 %. Les répondeurs au moment de la greffe ont des meilleures survie et survie sans événement que les non-répondeurs. La meilleure réponse à l'intensification est également importante. Les patients qui seront en rémission complète après une greffe ont une survie supérieure à ceux qui n'ont qu'une réponse partielle à l'autogreffe. Le deuxième facteur pronostique important est un paramètre biologique simple mesuré au diagnostic : le taux de ß2-microglobuline, également valable pour la chimiothérapie conventionnelle. Le troisième, plus difficile à obtenir à l'heure actuelle car réservé aux laboratoires spécialisés, est la cytogénétique. Le groupe de Little Rock a ainsi montré sur 155 patients traités de façon homogène par double autogreffe que le facteur pronostique le plus puissant était l'existence d'anomalies caryotypiques à type de délétion partielle ou complète du chromosome 13 ou d'anomalies siégeant sur le bras long du chromosome 11 [23]. La signification précise de ces caryotypes défavorables avec implication d'oncogènes ou de gènes suppresseurs de tumeur est à l'étude. D'autres facteurs pronostiques ont également été décrits identifiables dès le diagnostic : le taux de CRP supérieur à 4, l'âge supérieur à 60 ans, une plasmocytose médullaire supérieure à 50 %.
Le meilleur moment dans l'évolution de la maladie pour la réalisation de l'autogreffe reste à définir : faut-il greffer le plus vite possible, ou attendre la rechute ou la progression de la maladie ? L'étude MAG 90 tente de répondre à cette question. Les patients étaient randomisés au diagnostic entre greffe immédiate et greffe à la rechute ou à la progression. Il ne semble pas exister de différence en termes de survie globale entre les deux bras de l'étude [24]. En revanche, une analyse de la qualité de vie selon l'échelle Twist (time without symptoms and toxicity) est en faveur de la greffe précoce.
Il semblerait donc, dans l'état actuel des connaissances, que l'intensification thérapeutique avec autogreffe soit supérieure à la chimiothérapie conventionnelle, notamment pour les patients de moins de 60 ans ayant un taux de ß2-microglobuline bas au moment du diagnostic. La survie des patients étant directement corrélée à la réponse au traitement, l'amélioration des résultats de l'intensification thérapeutique doit donc passer par une augmentation du taux de rémissions complètes. Plusieurs possibilités sont actuellement explorées pour améliorer ces résultats : l'utilisation de double intensification thérapeutique, l'amélioration des conditionnements avant l'autogreffe, l'amélioration de la qualité du greffon réinjecté, l'entretien de la réponse par un traitement immunomodulateur ou l'utilisation de cures répétées de chimiothérapie semi-intensive.

Nous disposons à l'heure actuelle de deux expériences de double intensification thérapeutique. La première a été rapportée par Barlogie et al. en 1997 [25]. Dans ce travail monocentrique, 123 patients ont été traités dans un programme dit de total therapy. Ces patients ont été comparés à 116 malades traités par un traitement conventionnel. Cette comparaison n'était pas prospective ni randomisée. Les 116 patients traités par une chimiothérapie classique ont été sélectionnés parmi 1 123 patients enregistrés dans les études du groupe Swog et avaient reçu des chimiothérapies de type VBAP/VMCP hybrides ou alternées ou avaient été inclus dans une étude comparant VAD à VBAP/VMCP à dose classique ou VBAP/VMCP à dose de corticothérapie intensifiée. La comparaison entre total therapy et traitement conventionnel a été faite chez des patients sélectionnés pour leur identité en termes d'âge, de ß2-microglobuline au diagnostic et de créatininémie au diagnostic. La total therapy était réalisée jusqu'à 70 ans. La chimiothérapie reposait à l'induction sur 3 cures de VAD, suivies de cyclophosphamide à forte dose pour recueillir un greffon autologue, puis de cures d'EDAP et d'une double autogreffe : la première par deux fois 100 mg/m² de melphalan et la deuxième 3 à 6 mois après par 200 mg/m² de melphalan pour les patients répondeurs ou bien une ICT plus HDM140 pour les patients mauvais répondeurs. Cette total therapy a pu être réalisée d'une manière complète avec induction et double autogreffe chez 83 patients sur 123. L'analyse des résultats en intention de traitement montre une médiane de survie sans événement à 49 mois dans le bras traitement intensif contre 22 mois dans le bras traitement conventionnel et une survie médiane à 48 mois dans le bras traitement conventionnel et non atteinte dans le bras lourd avec 60 % des malades survivant à 5 ans. Ces résultats assez spectaculaires sont pour Barlogie très en faveur de la double intensification thérapeutique.
Le groupe français IFM [26] explore également l'utilité de l'intensification thérapeutique double. Il mène depuis 1994 une étude prospective randomisée au diagnostic de simple greffe versus double greffe. La chimiothérapie d'induction repose sur du VAD. Dans le bras une greffe, le conditionnement repose sur une ICT à 8 Gy plus HDM140 alors que dans le bras double greffe les malades reçoivent successivement HDM140 et réinjection de CSP, puis une deuxième intensification thérapeutique par ICT à 8 Gy plus HDM140 suivie de la réinjection d'un greffon autologue. Les résultats préliminaires de cette étude confirment l'importance en termes de facteurs pronostiques de survie et de survie sans maladie du taux initial de ß2-microglobuline. Pour les patients à ß2-microglobuline basse, la double autogreffe améliorerait davantage la survie et la survie sans maladie par rapport à une simple greffe : ces résultats préliminaires montrent à trois ans une survie supérieure à 90 % avec double intensification thérapeutique dans cette situation. En revanche, pour les patients à ß2-microglobuline haute au diagnostic, il n'y a pas à l'heure actuelle, sous réserve d'un nombre de patients plus important et d'un recul plus important, de bénéfice à la double greffe.
La conclusion préliminaire de ces travaux sur la double intensification thérapeutique est le bénéfice important que peuvent tirer les malades de moins de 60 ans à taux de ß2-microglobuline bas au diagnostic. Cette double autogreffe pourrait devenir le traitement de référence pour cette catégorie de patients.

Le deuxième type d'approche pour améliorer le taux de rémissions complètes est la modification du conditionnement à l'autogreffe. Il n'y a à l'heure actuelle aucune preuve qu'un conditionnement par melphalan seul soit supérieur ou inférieur à un conditionnement incluant une ICT.
Une étude prospective randomisée du groupe IFM (protocole 95.02) tente actuellement de répondre à cette question. Les patients sont inclus dans un programme d'intensification thérapeutique avec autogreffe et randomisés après 3 cures de VAD en l'absence de progression du myélome entre HDM200 suivi d'autogreffe et ICT à 8 Gy plus HDM140. L'analyse préliminaire sur les 150 premiers malades autogreffés ne montre pas de différence entre les deux bras en termes de survie, de survie sans événement et de taux de réponse postautogreffe [Harousseau, communication personnelle]. En revanche, la toxicité muqueuse est moindre dans le bras melphalan seul, et la durée d'hospitalisation pourrait également être plus courte. Le melphalan à 200 mg/m² utilisé seul pourrait être, comme l'a suggéré le groupe de Cunningham [15], le conditionnement entraînant le meilleur ratio efficacité/toxicité.
Il existe pour le melphalan un effet dose-réponse incontestable [27]. Cela nous a conduits à tester l'intérêt d'une augmentation des doses de melphalan afin d'essayer d'améliorer le taux de réponse. Dans une étude préliminaire [28], nous avons comparé la pharmacocinétique de trois groupes de patients porteurs de myélome et traités par HDM140, HDM200 et HDM220. Les paramètres de pharmacocinétique restent tout à fait stables lorsque l'on augmente la dose de melphalan de 140 à 220 mg/m² avec un volume de distribution variant de 15 à 20 l/m², une élimination biphasique rapide avec une t 1/2 alpha de l'ordre de 7 minutes et une t 1/2 ß variant de 35 à 55 minutes. Le paramètre qui varie selon la dose est naturellement l'aire sous la courbe (ASC) qui augmente d'une manière statistiquement significative selon les doses injectées. Ainsi dans le groupe traité par 140 mg/m², l'ASC est de 400 mg/l/min en moyenne, de 500 en moyenne pour le groupe traité par 200 mg/m² et de 650 en moyenne pour le groupe traité par HDM220. L'augmentation de l'ASC pourrait donc être corrélée à une augmentation d'efficacité antitumorale du melphalan. Nous avons donc testé, dans une étude de phase pilote [29], l'intérêt d'une autogreffe conditionnée par HDM220 suivie de réinjection de cellules souches périphériques. Cette attitude a été étudiée chez 27 patients porteurs de myélome réfractaire primaire ou de myélome en rechute après traitement intensif. Les résultats sont intéressants avec un taux de réponses de 88 %, une survie à trois ans de 36 % et une survie sans événement médiane à 18 mois. De tels résultats à des phases avancées de la maladie permettent de penser qu'une utilisation du melphalan à 220 mg/m² à des stades plus précoces, en consolidation d'une première réponse par exemple, permettrait d'améliorer encore le taux de rémissions complètes. Il sera cependant difficile d'augmenter encore les doses de melphalan injectées. La posologie de 220 mg/m² est associée à un taux de mucite de grade 4 de 70 % d'une durée médiane de 8 jours. Nous avons testé chez 3 patients la dose de 240 mg/m², mais la toxicité muqueuse nous a semblé trop lourde pour prolonger cette escalade de dose (3 mucites de grade 4, 3 diarrhées de grade 2-3 et un décès par septicémie à pyocyanique).
Une autre approche pour tenter d'améliorer le conditionnement est d'associer à un traitement cytoréducteur un traitement immunologique. Dans une phase pilote actuellement en cours, nous avons administré pendant 4 jours un anticorps monoclonal anti-interleukine 6 en association avec de la dexaméthasone par voie intraveineuse suivi de 220 mg/m² de melphalan et d'une autogreffe. Cet anticorps anti-IL6 (Dr Wijdenes Besançon) est délivré pour lever l'inhibition par l'IL6 de l'apoptose des plasmocytes induite par la dexaméthasone. La chimiothérapie à haute dose ajoute un effet cytotoxique. À l'heure actuelle, 10 patients ont été intensifiés de cette manière. Le taux de réponses est de 80 %, dont 50 % de rémissions complètes pour des patients dont la plupart étaient en rechute après autogreffe. Ces résultats encourageants nécessitent d'être confirmés sur un plus grand nombre de patients avec un recul plus important [30].

Le type et la qualité du greffon réinjecté au moment de l'autogreffe sont également des sujets d'études importants.
La richesse d'un greffon et donc son aptitude à reconstituer rapidement une hématopoïèse efficace et une indépendance transfusionnelle, que ce greffon soit médullaire ou sanguin, dépendent de plusieurs facteurs bien individualisés. Il s'agit principalement de la durée d'une chimiothérapie antérieure à base d'agents alkylants à dose conventionnelle, inversement proportionnelle à la richesse du greffon en progéniteurs CD34 [31-34]. La qualité de la réponse à la chimiothérapie conventionnelle [33] et le pourcentage de plasmocytes infiltrant le myélogramme [35] sont d'autres facteurs prédictifs de la qualité de la collection autologue. Ces données plaident en faveur d'une collection et donc d'une intensification précoce dans l'histoire de la maladie.
Il ne semble pas exister de différence pour la survie et le taux de rechute selon le type de greffon réinjecté : moelle ou CSP. En revanche, la réinjection de cellules souches périphériques est associée à une récupération plus rapide en polynucléaires neutrophiles et en plaquettes [36]. L'utilisation d'un greffon avec sélection de progéniteurs selon l'expression du CD34 permet d'effectuer une purge in vitro des cellules tumorales. La déplétion des cellules tumorales ainsi effectuée par la sélection CD34 varie de 1 à 5 log, 3 log en médiane. L'impact de cette purge vers un gain de survie éventuel mérite d'être analysé. Le protocole IFM 94 qui compare simple greffe à double greffe a inclus dans son déroulement une étude du greffon réinjecté. Les patients ont été randomisés entre un greffon médullaire et un greffon de cellules souches périphériques, sur lesquels il était possible d'effectuer une sélection CD34. L'analyse des résultats de la survie sur les 120 premiers patients ne montre aucune différence selon le type de greffons réinjectés : moelle osseuse, cellules souches périphériques non manipulées ou greffons sélectionnés CD34. Il ne semble pas, à l'heure actuelle, sur ces données préliminaires, que la sélection CD34 améliore les résultats de l'autogreffe pour les patients [Harousseau, communication personnelle]. Ces résultats seront sans doute confirmés par l'étude d'un autre groupe coopérateur français (protocole MAG 95) qui pose la même question greffe CD34 versus greffe non sélectionnée de façon prospective et randomisée.

Au décours d'un traitement intensif avec autogreffe, une seule molécule est régulièrement proposée comme traitement d'entretien : l'interféron alpha. Une seule publication a été rapportée sur l'intérêt d'un tel traitement au décours de traitements intensifs avec melphalan à forte dose. Dans une étude randomisée, 42 patients ont reçu après autogreffe de l'interféron trois fois par semaine et 42 patients n'ont rien reçu [37]. Sur cet effectif relativement réduit, il n'y a pas, avec un suivi très prolongé jusqu'à huit ans, de différence en termes de survie et de survie sans événement en faveur du groupe interféron. On peut cependant remarquer que les courbes de patients recevant de l'interféron sont constamment au-dessus de celles du groupe témoin. Cette absence d'effet bénéfique évident à long terme n'est peut-être que le reflet du petit effectif étudié. L'analyse d'autres études actuellement en cours, notamment celle de l'intergroupe américain, permettra peut-être d'apporter des réponses supplémentaires sur la question de l'utilité de l'interféron au décours de l'autogreffe.

Une voie d'étude actuellement développée en Italie repose sur l'administration de melphalan à dose intermédiaire variant de 70 à 100 mg/m² répétée à plusieurs reprises. Palombo et al. [38] montrent la faisabilité d'une telle approche jusqu'à 70 ans. Boccadoro confirme la faisabilité de 6 cures successives de melphalan à 100 mg/m² répétées tous les 2 à 3 mois avec 80 % de réponses et 30 à 40 % de rémissions complètes [communication personnelle]. Cette technique nécessite néanmoins, selon ces auteurs, la réinjection systématique de cellules souches hématopoïétiques qui peuvent être prélevées en une seule fois. Les durées de neutropénie semblent courtes (5 jours seulement à moins de 500 polynucléaires neutrophiles/mm³), ce traitement semble applicable en ambulatoire et la dose-intensité est augmentée. Des patients plus âgés peuvent supporter de tels traitements alors qu'ils sont habituellement inéligibles pour des intensifications thérapeutiques « classiques ». Un recul plus important et un nombre de patients supérieur sont nécessaires pour apprécier la place de cette attitude thérapeutique.

La plupart des patients traités par HDM et autogreffe vont malheureusement rechuter. À ce stade évolutif, les traitements ne sont pas codifiés. La reprise d'une chimiothérapie conventionnelle n'est pas associée à une survie très longue. À l'inverse, des cas de réponses prolongées ont été décrits après nouvelle intensification [29, 39-41]. Dans une étude portant sur 23 patients autogreffés une nouvelle fois pour rechute après autogreffe préalable, Mehta et al. [41] montrent une probabilité de survie de 53 % à 3 ans [41], meilleure que celle d'un traitement de rattrapage par allogreffe dans les mêmes conditions. Notre expérience après une autogreffe de rattrapage conditionnée par HDM220 retrouve 36 % de survie à 3 ans [29]. Certains patients ont reçu jusqu'à 3 traitements intensifs avec autogreffe [29, 40]. Il s'agit cependant toujours de populations de patients sélectionnées, pour lesquelles les investigateurs disposent d'un greffon de richesse convenable, ce qui n'est pas toujours facile à obtenir. Aucune étude randomisée n'a à ce jour comparé deux attitudes thérapeutiques différentes pour des patients en rechute postintensification thérapeutique.

1. McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma cell leukemia and myeloma. Lancet 1983 ; 1 : 822-4.

2. Cornbleet MA, Leonard RCF, Smyth JF. High-dose alkylating agent therapy : a review of clinical experiences. Cancer Drug Delivery 1984 ; 3 : 227-38.

3. Bergel F, Stock JA. Cytotoxic alpha aminoacids and endopeptidase. Br Emp Cancer Comp Annu 1953 ; 31 : 6-21.

4. Alexanian R, Haut A, Kahn AU. Treatment of multiple myeloma : combination chemotherapy with different melphalan dose regimens. JAMA 1969; 208 : 1680-5.

5. Gregory WM, Richards MA, Malpas JS. Combination chemotherapy versus melphalan and prednisone in the treatment of multiple myeloma. An overview of published trials. J Clin Oncol 1992 ; 10 : 334-42.

6. Shibata T. Prolonged survival in a case of multiple myeloma treated with high dose of melphalan. Rinsho Ketsueki 1973 ; 14 : 619-25.

7. Lokhorst HM, Meuwissen OJAT, Verdonck LF, Dekker AW. High-risk multiple myeloma treated with high-dose melphalan. J Clin Oncol 1992 ; 10 : 47-51.

8. Barlogie B, Alexanian R, Smallwood L, Cheson B, Dixon D, Dicke K, et al. Prognostic factors with high-dose melphalan for refractory multiple myeloma. Blood 1988 ; 72 : 215-9.

9. Barlogie B, Jagannath S, Dixon D, Cheson B, Smallwood L, Hendrickson A, et al. High-dose melphalan and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for refractory multiple myeloma. Blood 1990 ; 76 : 677-80.

10. Moreau P, Fière D, Bezwoda WR, Facon T, Attal M, Laporte JP, et al. Prospective randomized placebo-controlled study of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor without stem-cell transplantation after high-dose melphalan in patients with multiple myeloma. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 660-6.

11. Harousseau JL, Facon T, Maloisel F, Badri N, Witz F, Guilhot F, et al. G-CSF instead of autologous stem cell transplantation after high-dose melphalan for multiple myeloma. 20th annual meeting of the European Group for Bone Marrow Transplantation, 1994, Harrogate ; abstract n° 318.

12. Barlogie B, Hall R, Zander A. High-dose melphalan with autologous bone marrow transplantation for multiple myeloma. Blood 1986 ; 67 : 1298-301.

13. Barlogie B, Alexanian R, Dicke K, Zagars G, Spitzer G, Jagannath S, et al. High dose chemoradiotherapy and autologous bone marrow transplantation for resistant multiple myeloma. Blood 1987 ; 70 : 869-74.

14. Jagannath S, Barlogie B, Dicke K, Alexanian R, Zagars G, Cheson B, et al. Autologous bone marrow transplantation in multiple myeloma : identification of prognostic factors. Blood 1990 ; 76 : 1860-6.

15. Cunningham D, Paz-Ares L, Milan S, Powles R, Nicolson M, Hickish T, et al. High-dose melphalan and autologous bone marrow transplantation as consolidation in previously untreated myeloma. J Clin Oncol 1994 ; 12 : 759-63.

16. Alexanian R, Dimopoulos M, Smith T, Delasalle K, Barlogie B, Champlin R. Limited value of myeloablative therapy for late multiple myeloma. Blood 1994 ; 83 : 512-6.

17. Vesole DH, Barlogie B, Jagannath S, Cheson B, Tricot G, Alexanian R, et al. High dose therapy for refractory multiple myeloma : improved prognosis with better supportive care and double transplants. Blood 1994 ; 84 : 950-6.

18. Gore ME, Viner C, Meldrum M, Bell J, Milan S, Zuiable A, et al. Intensive treatment for multiple myeloma and criteria for complete remission. Lancet 1989 ; 2 : 879-81.

19. Attal M, Huguet F, Schlaifer D, Payen C, Laroche M, Fournie B, et al. Intensive combined therapy for previously untreated aggressive myeloma. Blood 1992 ; 79 : 1130-6.

20. Fermand JP, Chevret S, Ravaud P, Divine M, Leblond V, Dreyfus F, et al. High dose chemoradiotherapy and autologous blood stem cell transplantation in multiple transplantation in multiple myeloma : results of a phase II trial involving 63 patients. Blood 1993 ; 82 : 2005-9.

21. Harousseau JL, Attal M, Divine M, Marit G, Leblond V, Stoppa AM, et al. Autologous stem cell transplantation after first remission induction treatment in multiple myeloma : a report of the french registry on autologous transplantation in multiple myeloma. Blood 1995 ; 85 : 3077-85.

22. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, Sotto JJ, Fuzibet G, Rossi JF, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996 ; 335 : 91-7.

23. Tricot G, Barlogie B, Jagannath S, Bracy D, Mattox S, Vesole DH, et al. Poor prognosis in multiple myeloma is associated with partial or complete deletions of chromosome 13 or abnormalities involving 11q and not with other karyotype abnormalities. Blood 1995 ; 86 : 4250-6.

24. Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, Divine M, Leblond V, Belanger C, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma : up-front or rescue treatment ? Results of a multicenter sequential randomized clinical trial. Blood 1998 ; 92 : 3131-6.

25. Barlogie B, Jagannath S, Vesole DH, Naucke S, Cheson B, Mattox S, et al. Superiority of tandem autologous transplantation over standard therapy for previously untreated multiple myeloma. Blood 1997 ; 89 : 789-93.

27. Samuels BL, Bitran JD. High-dose intravenous melphalan : a review. J Clin Oncol 1995 ; 13 : 1786-99.

28. Moreau P, Kergueris MF, Milpied N, LeTortorec S, Mahé B, Bulabois CE, et al. A pilot study of 220 mg/m² melphalan followed by autologous stem cell transplantation in patients with advanced haematological malignancies : pharmacokinetics and toxicity. Br J Haematol 1996 ; 95 : 527-30.

29. Moreau P, Milpied N, Mahé B, Juge-Morineau N, Rapp MJ, Bataille R, et al. 220 mg/m² melphalan followed by peripheral blood stem cell transplantation in 27 patients with advanced multiple myeloma. Bone Marrow Transplant (soumis).

31. Prince HM, Imrie K, Sutherland DR, Keating A, Meharchand J, Crump RM, et al. Peripheral blood progenitor cell collections in multiple myeloma : predictors of management of inadequate collection. Br J Haematol 1996 ; 93: 142-5.

32. Tricot G, Jagannath S, Desikan KR, Siegel D, Munshi N, Olson E, et al. Superior mobilization of peripheral blood progenitor cell with r-metHu SCF and re-metHuG-CSF in heavily pretreated multiple myeloma patients. Blood 1996 ; 88 (suppl. 1) : 388a.

33. Marit G, Thiessard F, Faberes C, Cony-Makhoul P, Boiron JM, Bernard P, et al. Factors affecting both peripheral blood progenitor cell mobilization and hemopotieic recovery following autologous blood progenitor cell transplantation in multiple myeloma patients : a monocentric study. Leukemia 1998 ; 12 : 1447-56.

34. Goldschmidt H, Hegenbart U, Wallmeier M, Hohaus S, Haas R. Factors influencing collection of peripheral blood progenitor cells following high-dose cyclophosphamide and granulocyte-colony stimulating factor. Br J Haematol 1997 ; 98 : 736-44.

35. Tarella C, Boccadoro M, Omede P, Bondesan P, Caracciolo D, Frieri R, et al. Role of chemotherapy and GM-CSF on hemopoietic progenitor cell mobilization in multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 1993 ; 11 : 271-7.

36. Harousseau JL, Attal M, Divine M, Milpied N, Marit G, Leblond V, et al. Comparison of autologous bone marrow transplantation and peripheral blood stem cell transplantation after first remission induction in multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 1995 ; 15 : 963-9.

37. Cunningham D, Powles R, Malpas J, Raje N, Milan S, Viner C, et al. A randomized trial of maintenance interferon following high-dose chemotherapy in multiple myeloma. Br J Haematol 1998 ; 102 : 495-502.

38. Palombo A, Pileri A, Triolo S, Omede P, Bruno B, Ciravegna G, et al. Multicyclic, dose-intensive chemotherapy supported by hemopoietic progenitors in refractory myeloma patients. Bone Marrow Transplant 1997 ; 19 : 23-9.

39. Tricot G, Jagannath S, Vesole DH, Crowley J, Barlogie B. Relapse of multiple myeloma after autologous transplantation : survival after salvage therapy. Bone Marrow Transplant 1995 ; 16 : 7-11.

40. Colombat P, Milpied N, Laporte JP, Casassus P, Linassier C, Harousseau JL. Three courses of high-dose therapy in multiple myeloma. Cancer 1994 ; 74 : 2930-6.

41. Mehta J, Tricot G, Jagannath S, Ayers D, Singhal S, Siegel D, et al. Salvage autologous or allogeneic transplantation for multiple myeloma refractory to or relapsing after a first-line autograft. Bone Marrow Transplant 1998 ; 21 : 887-92.