Atypical mesoblastic nephromas with metastases at diagnosis?

ARTICLE

Le diagnostic des tumeurs primitives du rein rencontrées chez le très jeune enfant, pendant les 6 premiers mois de la vie, peut être délicat car à cet âge un large éventail de diagnostics est possible. Le néphrome mésoblastique congénital représente une éventualité favorable, d'excellent pronostic après une exérèse complète. Le néphroblastome bénéficie habituellement d'un bon pronostic, alors qu'à l'opposé, la tumeur rhabdoïde du rein et l'exceptionnel sarcome à cellules claires demeurent d'un pronostic très sombre malgré tous les efforts thérapeutiques [1, 2]. Certaines situations cliniques sont plus complexes et leur rattachement à un groupe nosologique précis demeure discutable comme dans le cas que nous rapportons ici.

Cas clinique

M.M. est un nourrisson de sexe féminin, né à terme sans antécédent personnel et familial notable. L'échographie du dernier trimestre et l'examen néonatal étaient normaux, le développement staturo-pondéral et psychomoteur a été parfait pendant les premiers mois de vie. À l'âge de 2 mois, une masse abdominale du flanc gauche est découverte lors d'un examen systématique. Une échographie abdominale montre alors l'existence d'une tumeur du pôle inférieur du rein gauche, hétérogène, hypoéchogène, non kystique, mesurant 50 x 40 x 35 mm, ainsi qu'un petit nodule hypoéchogène du lobe hépatique droit d'environ 5 mm de diamètre. Ces lésions sont confirmées et précisées par une imagerie par résonance magnétique et une scanographie (segments VI et VII).

Compte tenu de l'âge de l'enfant, l'hypothèse diagnostique est celle d'une tumeur de Bolande, ce qui conduit à une exérèse en première intention conformément aux indications du protocole de la Société internationale d'oncologie pédiatrique en cours (SIOP 1993). La laparotomie permet de réaliser une néphrectomie totale gauche. L'exérèse est simple et macroscopiquement complète.

À l'examen macroscopique de la tumeur rénale, on décrit une masse blanche, ferme, nacrée, non encapsulée, présentant avec le parenchyme rénal sain des limites peu nettes mais sans infiltration du tissu adipeux périrénal.

L'étude histologique montre qu'il s'agit d'une prolifération dense de cellules fusiformes, s'organisant en nappes, sous-tendues par de fins tractus vasculaires, englobant quelques glomérules et quelques tubules rénaux conservés (figure 1). Cette tumeur affleure la surface du rein et déborde légèrement dans le tissu adipeux au niveau du hile. Ces cellules présentent un noyau de taille variable, très irrégulier, arrondi ou ovalaire, parfois clair, dont la chromatine est épaisse, et un nucléole peut être visible. De rares mitoses sont observées. Le cytoplasme est faiblement éosinophile, assez abondant, et ses limites sont imprécises (figure 2).

La biopsie hépatique transcutanée sous contrôle échographique montre une prolifération d'éléments cellulaires dont la morphologie est strictement superposable. L'immunophénotype de cette prolifération (positivité de l'antimuscle lisse, de l'antidesmine et de l'antivimentine) est identique au niveau du rein et du foie. Une tentative d'étude cytogénétique de la tumeur a échoué.

Sur ces données, les diagnostics de tumeur de Wilms et de tumeur de Bolande classique sont écartés. Dans la période postopératoire, le bilan d'extension est complété par une scanographie cérébrale et une scintigraphie osseuse qui sont normales, tandis que se constitue progressivement un épanchement pleural controlatéral à la tumeur confirmé par scanographie (cytologie non spécifique) et que se précise l'existence d'une myélofibrose suspectée sur une pancytopénie et confirmée par deux biopsies ostéomédullaires. Celles-ci permettent, dans une moelle globalement riche, de mettre en évidence des foyers de myélofibrose (figure 3) et d'identifier quelques rares cellules pathologiques présentant les mêmes caractéristiques morphologiques et immunologiques que celles du processus primitif. Le diagnostic hésite alors entre une tumeur de Bolande atypique et un sarcome à cellules claires du rein.

Malgré ces incertitudes diagnostiques et devant le caractère métastatique de la maladie (foie et moelle osseuse confirmés, plèvre probable), une chimiothérapie a été débutée avec des séquences associant de la vincristine (1,5 mg/m² à J1), de l'étoposide (150 mg/m² de J1 à J3) et de l'ifosfamide (3 g/m² de J1 à J3). En raison du mauvais état hématologique basal et du jeune âge, le traitement cytostatique a d'abord été délivré à un tiers des doses théoriques et associé à des facteurs de croissance médullaires, puis, la tolérance hématologique étant satisfaisante, les posologies ont pu être augmentées jusqu'à deux tiers des doses. La tolérance rénale et urinaire de l'ifosfamide a été parfaite sur les contrôles de routine. Après la première séquence, on a observé une régression objective en échographie et scanographie de la métastase hépatique, puis sa disparition après la deuxième séquence. Après 6 séquences de chimiothérapie, l'enfant était en très bon état général. Les examens de surveillance montraient l'absence d'anomalie rétropéritonéale et hépatique mais la persistance, inchangée, des images pleurales droites, et on notait une tendance à la diminution des besoins transfusionnels en hématies et en plaquettes. De nouvelles biopsies ostéomédullaires ont montré une diminution de la myélofibrose et la persistance de quelques cellules pathologiques. Une thoracoscopie a révélé que l'épanchement pleural était associé à des lésions en coulées sous-pleurales, mal limitées, dont l'analyse histologique a confirmé la nature tumorale, strictement identique à celle connue dans les autres sites (figure 4).

Dans cette situation, il a été décidé de poursuivre l'effort thérapeutique en introduisant des séquences associant du carboplatine (400 mg/m² à J1) et de l'épirubicine (100 mg/m² à J1). Une éventuelle intensification sous couvert de réinjection de cellules souches médullaires sera éventuellement discutée après 2 séquences.

Discussion

La première question soulevée par cette observation est celle du diagnostic exact de cette pathologie rénale. Les caractéristiques morphologiques ayant permis d'écarter facilement un néphroblastome et une tumeur rhabdoïde, la discussion diagnostique se centre sur le néphrome mésoblastique et le sarcome à cellules claires [3].

Le néphrome mésoblastique décrit initialement par Bolande en 1967 a été défini par des caractères cliniques, morphologiques et pronostiques [4, 5]. Sur le plan clinique, cette tumeur congénitale est diagnostiquée essentiellement pendant les premiers mois de la vie, exceptionnellement à l'âge adulte [6], et se présente comme une tumeur rénale isolée. Ses caractéristiques morphologiques permettent de la différencier de la classique tumeur de Wilms par la présence majoritaire de tissu fibroblastique et myofibroblastique, et l'absence de composant épithélial malin. Le pronostic de cette tumeur est excellent après une simple exérèse complète. La revue rétrospective des séries de tumeur du rein de l'enfant enregistrées dans les essais coopératifs nord-américain [7] et européen [8] montre que le néphrome mésoblastique ainsi défini représente environ 3 % des cas ainsi que l'excellent pronostic avec notamment l'absence de récidive et de métastases. Il s'agit donc d'une tumeur congénitale bénigne du rein dont la reconnaissance et la prévalence chez le très jeune enfant, ainsi que le bon pronostic après une simple exérèse à cet âge, conduisent généralement à préconiser une stratégie d'exérèse chirurgicale première dans les tumeurs diagnostiquées avant l'âge de 6 mois. Quelques cas de réponse de néphromes mésoblastiques à des chimiothérapies préopératoires ont été toutefois rapportés [9, 10].

Suite à cette description initiale, quelques auteurs ont rapporté, dès 1973, des évolutions atypiques de tumeurs de Bolande, avec la possibilité de récidives locales qui ont été reliées généralement au caractère incomplet de l'exérèse première [11-13]. Depuis 1981, 5 cas ayant développé des métastases à distance ont été publiés : il s'agit de métastases pulmonaires [14, 15], cardiaques [16] et cérébrales [17, 18] qui ont toujours été découvertes secondairement avec un intervalle par rapport au diagnostic variant de 2 à 7 mois. Après mise en œuvre secondaire d'un traitement associant selon les cas chimiothérapie, radiothérapie et/ou chirurgie, le pronostic a été fatal dans 3 cas (2 par maladie, 1 par complication infectieuse) et favorable dans 2 cas avec un recul de 17 mois et 6 ans. Ces évolutions particulières ont conduit à définir un sous-groupe de néphromes mésoblastiques appelés néphromes mésoblastiques atypiques [19]. L'architecture, la morphologie cellulaire, la cellularité et l'index mitotique élevés, la possible présence de nécrose et/ou d'hémorragies, l'envahissement des tissus adjacents sont autant d'éléments différentiels avec la forme classique, mais la frontière entre ces deux formes est toujours discutée. En outre, leur signification pronostique demeure incertaine [20-22].

Le sarcome à cellules claires du rein a été d'abord identifié par Kidd [23] en 1970 comme étant une tumeur maligne du rein devant être exclue du cadre nosologique des tumeurs de Wilms en raison de son potentiel évolutif et de certaines particularités morphologiques qui seront précisées 8 ans plus tard par Marsden et al. [24]. Sur le plan clinique, cette tumeur est caractérisée par son âge de découverte, le plus souvent vers 2-3 ans et rarement avant 6 mois [2], un très fort potentiel évolutif avec la présence habituelle de métastases osseuses, souvent dès le diagnostic (plus de 60 %), et un mauvais pronostic vital. Sur le plan histologique, il s'agit d'une prolifération homogène de cellules uniformes polygonales dont le cytoplasme, prenant mal les colorants, apparaît clair. Les nappes cellulaires s'organisent vaguement autour de travées vasculaires et fibroblastiques. Il existe habituellement des foyers nécrotiques et hémorragiques, et une infiltration des tissus sains adjacents [25]. Plusieurs de ces caractéristiques histologiques sont ainsi proches de celles décrites dans les néphromes mésoblastiques atypiques [21, 26, 27] (tableau I).

Dans notre observation, le diagnostic de néphrome mésoblastique classique a été rapidement écarté en raison notamment de l'hypercellularité et du caractère infiltrant. Par contre, le débat sur le classement nosologique entre néphrome mésoblastique atypique et sarcome à cellules claires n'a pu être clos. En effet, aucun argument morphologique ne permet formellement d'affirmer l'un ou l'autre de ces diagnostics, comme l'ont confirmé les collègues experts qui ont bien voulu nous conseiller. La révision soigneuse de tous les échantillons de matériel tumoral (rein, foie, paroi thoracique et moelle osseuse) permet de confirmer l'unicité du processus pathologique et d'affirmer qu'il s'agit donc bien de localisations métastatiques secondaires à une tumeur primitive du rein.

Ces métastases présentent plusieurs caractères originaux par leur chronologie, leur situation et leur présentation. En effet, à notre connaissance, la découverte de métastases au moment du diagnostic n'a jamais été décrite dans la littérature pour un néphrome mésoblastique atypique et, de façon plus générale, elle n'est pas habituelle dans les tumeurs du rein à cet âge. Certaines localisations de ces métastases sont inhabituelles, tant pour un sarcome à cellules claires que pour un néphrome mésoblastique atypique. L'atteinte des tissus mous sous-pleuraux de la paroi thoracique, que nous avons formellement documentée dans un second temps, existait à l'évidence dès le diagnostic comme en témoigne la persistance sans changement de l'aspect radiologique. Il ne peut pas s'agir d'une extension par contiguïté à partir soit de la tumeur rénale qui était controlatérale, soit des lésions hépatiques qui étaient centrales, et la pathogénie de cette métastase demeure obscure. Par ailleurs, l'atteinte métastatique osseuse s'est manifestée essentiellement par une myélofibrose hétérogène dont l'origine tumorale a été retenue sur l'identification de quelques rares cellules pathologiques qui ont des caractéristiques strictement identiques à celles des autres localisations, et sur l'absence d'autre cause connue à cet âge de la vie.

Une autre question d'importance est l'appréciation du risque vital chez ces malades qui conditionne directement la stratégie thérapeutique. Si l'on se réfère au cadre des néphromes mésoblastiques atypiques, l'absence de signification pronostique clairement reconnue pour les différents critères cliniques (valeur péjorative d'une exérèse incomplète et/ou d'un âge supérieur à 3 mois [28]), macroscopiques, histologiques, immunohistochimiques et cytogénétiques ne permet pas en fait aujourd'hui de pouvoir apprécier a priori le risque évolutif individuel. Les sarcomes à cellules claires, pour leur part, sont connus pour nécessiter la mise en œuvre d'une chimiothérapie agressive [29]. Pour notre malade, c'est l'argument d'agressivité clinique objective que représentait le caractère multimétastatique d'emblée qui nous a fait redouter une évolution défavorable et nous a conduit à instaurer un traitement complémentaire après la néphrectomie. Il faut toutefois noter qu'en raison de la difficulté du diagnostic, ce traitement complémentaire n'a été débuté que 3 mois après l'exérèse rénale, sans qu'aucune évolution clinique ou radiologique ne soit observée, et sans aggravation de l'aplasie médullaire secondaire.

Le seul traitement complémentaire pouvant être envisagé était une chimiothérapie en raison de l'âge de ce nourrisson, interdisant toute irradiation, et de la diffusion des lésions secondaires. La susceptibilité des tissus sains du très jeune enfant aux agressions des cytostatiques se traduit notamment à court terme par une tolérance médullaire limitée et par un risque majoré de séquelles à long terme. Le choix des médicaments et leurs posologies doivent donc intégrer ces paramètres. Les cytostatiques connus pour présenter un intérêt dans les sarcomes à cellules claires sont la dactinomycine, la vincristine, la doxorubicine, l'ifosfamide et l'étoposide [29, 30]. Le cyclophosphamide ne semble pas être contributif, du moins quand il n'est pas utilisé à des doses unitaires élevées [31]. Nous avons retenu une combinaison vincristine-étoposide-ifosfamide dans le souci d'éviter les toxicités de la doxorubicine et de la dactinomycine qui nous semblaient pouvoir présenter des risques trop élevés dans ce contexte d'âge et de myélofibrose. Ce traitement a été bien toléré sur le plan général et hématologique, avec une tendance sensible à la diminution des besoins transfusionnels érythrocytaires et plaquettaires, malgré l'augmentation progressive des posologies. L'efficacité est difficile à apprécier car apparemment dissociée : nous avons, en effet, observé après la première séquence une régression objective en échographie et scanographie de la métastase hépatique, puis sa disparition après la deuxième séquence. La présence de quelques rares cellules anormales dans la moelle osseuse est demeurée inchangée après les 6 séquences, alors que la myélofibrose induite a sensiblement régressé, ce que confirme l'amélioration de l'état hématologique périphérique. Enfin, la lésion métastatique sous-pleurale, dont le caractère spécifique n'a été affirmé qu'en fin de traitement, est restée inchangée depuis le début du traitement sur les examens radiologiques successifs. On peut donc considérer qu'il y a eu une régression partielle concomitante à la chimiothérapie, sans que l'on puisse formellement établir un lien de causalité en raison de la période d'observation préchimiothérapique de 3 mois pendant laquelle aucune progression tumorale n'a été décelée.

Il nous semble prudent de réaliser un bilan d'extension métastatique devant tout néphrome mésoblastique atypique comme devant tout sarcome à cellules claires du rein, de façon à identifier des lésions existantes dès le diagnostic, dont certaines peuvent être latentes ou de localisation inhabituelle comme dans notre observation.

Remerciements

Les auteurs remercient le Dr Beckwith (NWTS Pathology Center) et le Dr Sandstedt (comité des pathologistes des essais SIOP) pour leur relecture du matériel histologique.

Post scriptum

Après la soumission de cet article, l'évolution a été la suivante : les deuxièmes séquences carboplatine-épirubicine n'ont pas obtenu d'effet objectif ; une troisième ligne de chimiothérapie par des séquences IVA associant de la vincristine (1,5 mg/m² à J1), de l'ifosfamide (3 g/m² à J1 à J3) et de la dactinomycine (1 mg/m² à J1) a été tentée avec succès : après 4 séquences IVA, normalisation de la numération plaquettaire, très nette amélioration des images thoraciques, absence macroscopique et microscopique de résidu tumoral lors d'une thoracoscopie de contrôle. L'enfant est ainsi pour la première fois en rémission complète 13 mois après la néphrectomie et 10 mois après le début de la chimiothérapie.

CONCLUSION

REFERENCES

1. Barrantes JC, Muir KR, Toyn CE, Parkes SE, Cameron AH, et al. Thirty-year population-based review of childhood renal tumours with an assessment of prognostic features including tumour DNA characteristics. Med Pediatr Oncol 1993 ; 21 : 24-30.

2. Newbould MJ, Kelsey AM. Clear cell sarcoma of the kidney in a 4-month-old infant : a case report. Medic Pediatr Oncol 1993 ; 21 : 525-8.

3. Boccon-Gibod L, Ben Lagha N. Néphrome mésoblastique congénital atypique (tumeur de Bolande atypique). Arch Anat Cytol Pathol 1992 ; 40 : 333-6.

4. Bolande RP, Brough AJ, Izant RJ. Congenital mesoblastic nephroma of infancy. A report of eight cases and the relationship to Wilm's tumor. Pediatrics 1967 ; 40 : 272-8.

5. Bolande RP. Congenital mesoblastic nephroma in infancy. Persp Pediatr Pathol 1973 ; 1 : 227-50.

6. Mahalati K, Sahin A, Ozen H, Bozdogan O, Cila A, et al. Néphrome mésoblastique de l'adulte : un cas clinique. Bull Cancer 1994 ; 81 : 928-30.

7. Howell CG, Othersen HB, Kiviat NE, Norkool P, Beckwith JB, et al. Therapy and outcome in 51 children with mesoblastic nephroma : a report of the National Wilm's Tumor Study. J Pediatr Surg 1982 ; 17 : 826-31.

8. Sandstedt B, Delemarre JFM, Krul EJ, Tournade MF. Mesoblastic nephromas : a study of 29 tumors from the SIOP nephroblastoma file. Histopathol 1985 ; 9 : 741-50.

9. Chan KL, Chan KW, Lee CW, Saing H. Preoperative chemotherapy for mesoblastic nephroma. Med Pediatr Oncol 1995 ; 24 : 271-3.

10. Stalens JP, Gosseye S, Clapuyt P, Ninane J. Preoperative chemotherapy of cellular congenital mesoblastic nephroma in a 5-month-old infant. Pediatr Hematol Oncol 1992 ; 9 : 335-45.

11. Joshi VV, Kay S, Milsten R, et al. Congenital mesoblastic nephroma of infancy : report of a case with unusual clinical behavior. Am J Clin Pathol 1973 ; 60 : 811-6.

12. Martinez Ibanez V, Peiro Ibanez JL, Terradas M, Lorenzo M, Enriquez G, et al. Existe el tumor de Bolande maligno ? Cirugia Pediatrica 1994 ; 7 : 25-9.

13. Walker D, Richard GA. Fetal hamartoma of the kidney : recurrence and death of patient. J Urol 1973 ; 110 : 352-3.

14. Gonzalez-Crussi F, Sotelo-Avila C, Kidd JM. Malignant mesenchymal nephroma of infancy: report of a case with pulmonary metastases. Am J Surg Pathol 1981 ; 4 : 185-90.

15. Steinfeld AD, Crowley CA, O'shea PA, et al. Recurrent and metastatic mesoblastic nephroma of infancy. J Clin Oncol 1984 ; 2 : 956-60.

16. Vujanic GM, Delemarre JFM, Moeslichan S, Lame J, Harms D, et al. Mesoblastic nephroma metastatic to the lungs and heart ; another face of this peculiar lesion : case report and review of the literature. Pediatr Pathol 1993 ; 13 : 143-53.

17. Ali AA, Finlay JL, Gerald WL, Nisen P, Rosenfield NS, et al. Congenital mesoblastic nephroma with metastasis to the brain : a case report. Am J Hemat Oncol 1994 ; 16 : 361-4.

18. Heidelberger KP, Ritchey ML, Dauser RC, McKeever PE, Beckwith JB. Congenital mesoblastic nephroma metastatic to the brain. Cancer 1993 ; 72 : 2499-502.

19. Joshi VV, Kasznica J, Walters TR. Atypical mesoblastic nephroma. Pathologic characterization of potentially aggressive variant of conventional congenital mesoblastic nephroma. Arch Pathol Lab Med 1986 ; 110 : 100-6.

20. Barrantes JC, Toyn C, Muir KF, Parkes SE, Raafat F, et al. Congenital mesoblastic nephroma: possible prognostic and management value of assessing DNA content. J Clin Pathol 1991 ; 44 : 317-20.

21. Pettinato G, Manivel JC, Wick HR, Dehner LP. Classical and cellular (atypical) congenital mesoblastic nephroma : a clinicopathologic, ultrastructural, immunohistochemical, and flow cytometric study. Hum Pathol 1989 ; 20 : 682-90.

22. Shen SC, Yunis EJ. A study of the cellularity and ultrastructure of congenital mesoblastic nephroma. Cancer 1980 ; 45 : 306-14.

23. Kidd JM. Exclusion of certain renal neoplasm from the category of Wilm's tumor. Am J Pathol 1970 ; 59 : 16A.

24. Marsden HB, Lawler W, Kumar PM. Bone metastasizing renal tumor of kidney. Cancer 1978 ; 42 : 1922-8.

25. Hass JE, Bonadio JF, Beckwith JB. Clear cell sarcoma of the kidney with emphasis on ultrastructural studies. Cancer 1984 ; 54 : 2978-87.

26. Choi YJ, Jung WH, Jung SH, Park C. Clear cell sarcoma of the kidney : immunohistochemical study and flow cytometric DNA analysis of 7 cases. Yonsei Med J 1994 ; 35 : 336-43.

27. Mascarello JT, Cajulis TR, Krous HF, Carpenter PM. Presence or absence of trisomy 11 is correlated with histologic subtype in congenital mesoblastic nephroma. Cancer Gen Cytogenet 1994 ; 77 : 50-4.

28. Beckwith JB, Weeks DA. Congenital mesoblastic nephroma. When should we worry ? Arch Pathol Lab Med 1986 ; 110 : 98-9.

29. Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, Moksness J, Finklestein JZ, et al. Treatment of children with clear-cell sarcoma of the kidney : a report from the National Wilms' Tumor Study Group. J Clin Oncol 1994 ; 12 : 2132-7.

30. Yalcin S, Barista I, Tekuzman G, Gullu I, Firat D. Dramatic response to ifosfamide, mesna and doxorubicin chemotherapy regimen in an adult with clear-cell sarcoma of the kidney. J Urol 1996 ; 155 : 2024.

31. White L, McCowage G, Kannourakis G, et al. Dose-intensive cyclophosphamide with etoposide and vincristine for pediatric solid tumors : a phase I/II pilot study by the Australia and New Zealand childhood cancer study group. J Clin Oncol 1994 ; 12 : 522-31.