Importance of radiotherapy for gastric cancer

ARTICLE

Le rôle de la radiothérapie dans les cancers digestifs est assez mal défini. Si son utilité semble bien démontrée dans les cancers du rectum, de l'œsophage et de la marge anale, elle reste moins sûre pour d'autres localisations, en particulier l'estomac.

Pourtant, les bases rationnelles justifiant son utilisation sont convaincantes. En effet, l'histoire naturelle des cancers gastriques, telle qu'elle a pu être établie sur une série de cancers gastriques réopérés, indique que la récidive locale, soit au niveau du péritoine, soit au niveau du lit gastrique, survient chez 67 % de l'ensemble des malades, seule dans 53,7 % des cas et combinée à un processus métastatique à distance chez 87,8 % [1].

La possibilité d'administrer la radiothérapie au niveau de l'abdomen supérieur dépend de la tolérance des tissus normaux voisins : la moelle épinière, les reins, le foie, l'intestin grêle. Les champs d'irradiation devront être adaptés individuellement selon les risques de récidive locorégionale et la localisation des organes radiosensibles. Le volume cible comprend traditionnellement le lit tumoral incluant l'hémidiaphragme gauche. La limite supérieure passe par le dessus de D10, la limite inférieure par L3 ou L4 et dépend de la localisation de la tumeur et de la position de l'estomac dans la cavité abdominale. Pour les tumeurs de la jonction gastro-œsophagienne, le médiastin postéro-inférieur doit aussi être inclus dans le volume cible. La dose journalière devrait être de 1,7-1,8 Gy afin d'améliorer la tolérance locale. La dose totale au niveau de la cible ne devrait pas excéder 45-50 Gy. Pour du tissu tumoral résiduel, la dose totale peut être augmentée à 60 Gy dans un volume qui n'excède pas 500 cc.

En général, des champs opposés postérieurs et antérieurs sont utilisés avec une protection partielle pour les reins et le foie selon la localisation tumorale.

Pour une dose supérieure à 45 Gy, la moelle épinière devrait également être protégée. Avec cette approche, les anses intestinales, souvent fixées par la chirurgie, peuvent être sévèrement irradiées. Souvent, une combinaison de trois ou quatre champs pourrait permettre une meilleure distribution de la dose. On peut penser qu'une radiothérapie adaptée à chaque cas pourrait avoir un rôle essentiel dans la guérison ou la palliation de ces malades [2, 3].

Nous proposons dans ce travail de revoir quelle est la place de la radiothérapie dans le traitement du cancer gastrique : en situation adjuvante, en présence de résidus tumoraux de petite taille, en présence de tumeurs non résécables et en situation néo-adjuvante.

La bibliographie a été réalisée par Medline à partir de 1969, date de la première étude randomisée comparant la radiothérapie seule à la radiothérapie combinée à du 5-fluoro-uracile (5FU) dans les cancers digestifs. Il nous a paru essentiel de nous concentrer sur les études randomisées et de n'aborder les études non randomisées que dans les rares situations où une information originale pouvait en être tirée.

Radiothérapie adjuvante

Dans cette indication, quatre études randomisées ont été publiées. L'étude de Dent et al. [4] comportait 66 patients, pour la plupart opérés à visée curative, mais chez 39 %, du tissu tumoral résiduel pouvait persister. Ces patients étaient randomisés entre la chirurgie seule et une chirurgie suivie d'une radiothérapie combinée à une chimiothérapie comportant du 5FU pendant 6 mois à la dose de 500 mg de J1 à J4 avant la radiothérapie, puis 12,5 mg/kg/j de J1 à J5 tous les 28 jours et du thiotépa (45 mg IV 1 jour sur 2, 3 fois ensuite 45 mg IV tous les 28 jours). Les taux de survie à 3 ans, respectivement de 38 et de 28 %, ne sont pas statistiquement différents. Cette étude est une des rares à avoir établi un score de qualité de vie. Celui-ci ne démontre aucune différence entre les deux bras.

L'étude de Moertel et al. [5] comportait 62 malades atteints de tumeurs de très mauvais pronostic (tumeurs T4, localisation au niveau du cardia, linite plastique). Elle comparait la chirurgie seule à la chirurgie suivie de radiothérapie combinée à du 5FU pendant les 3 premiers jours de la radiothérapie. La survie à 5 ans était de 4 % pour les malades soumis à la chirurgie seule et de 20 % pour ceux qui avaient reçu le traitement combiné radiochimiothérapie (p < 0,05). Ces résultats suggèrent une efficacité de la radiothérapie si on tient compte du mauvais pronostic de ces patients avant traitement. Dans cette étude, le consentement informé était obtenu après randomisation. Paradoxalement, parmi les 10 patients ayant refusé le traitement, la survie a été de 30 % à 5 ans.

L'étude de Bleiberg et al. [6] comportait 115 malades recevant tous une radiothérapie seule ou combinée soit à du 5FU à la dose de 575 mg/m² comme radiosensibilisateur (FU court terme), soit à du 5FU après la radiothérapie pendant 18 mois à la dose de 750 mg/m² tous les 15 jours (FU long terme), soit à du 5FU court terme suivi de 5FU long terme.

Dans un premier temps, cette étude montrait un bénéfice de la combinaison de la radiothérapie avec du 5FU à court et à long termes. Une analyse plus poussée des facteurs pronostiques a révélé qu'il existait plus de cancers du cardia dans les bras ne recevant pas de chimiothérapie, favorisant ainsi le bras combiné. Une correction tenant compte de cette mauvaise répartition des facteurs pronostiques a totalement fait disparaître le bénéfice en faveur du traitement combiné.

L'étude de Allum et al. [7], remise à jour par Hallissey et al. en 1994 [8], comportait 436 malades dont 14 % avait eu une chirurgie qui n'était que palliative. Elle comparait la chirurgie seule à une chirurgie combinée à une radiothérapie (45 Gy ± 5 Gy boost) ou à une chirurgie poursuivie par une chimiothérapie par 5FU, adriamycine et mitomycine (FAM) pendant 8 cycles. Les taux de survie à 5 ans étaient respectivement de 20, 12 et 19 %. Les taux de récidives locales, comme premier site de récidive, étaient de 31 % pour la radiothérapie, 35 % pour la chimiothérapie et 57 % pour la chirurgie seule.

Le reproche majeur que l'on peut faire à ces études adjuvantes est que, selon les séries, de 10 à 45 % des patients n'avaient bénéficié que d'une résection palliative. Les traitements étaient peu standardisés, en particulier pour la radiothérapie. Dans une même étude, ils pouvaient être modifiés, rendant difficile l'interprétation de ces résultats.

Patients avec tissu tumoral résiduel

Trois études randomisées ont été publiées dans ce contexte. L'étude de Hazel et al. [9] comportant 29 malades, dont certains étaient aussi porteurs d'une tumeur du pancréas, comparait après la chirurgie, une chimiothérapie comportant du 5FU et du méthyl-CCNU à une radiothérapie 46 Gy combinée à la même chimiothérapie. Les survies médianes de ces deux groupes de malades étaient respectivement de 13 mois et de 11,5 mois.

L'étude du GITSG [10] comportait 90 malades dont certains étaient porteurs d'une tumeur décrite comme non résécable. Dans cette étude, la chimiothérapie, comportant du 5FU et du méthyl-CCNU, était comparée au même traitement associé à une radiothérapie de 50 Gy. Le 5FU a été administré par voie intraveineuse directe pendant 5 jours toutes les 5 semaines, soit seul à la dose de 375 mg/m², soit associé au méthyl-CCNU à la dose de 325 mg/m². Le méthyl-CCNU était administré toutes les 10 semaines par voie orale à la dose de 150 mg/m². La chimiothérapie était poursuivie jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité sévère.

La survie à 5 ans était de 18 % dans le bras combiné et de 6 % dans le bras chimiothérapie seule. Ce qui est frappant dans cette étude, c'est que la mortalité dans le bras combiné est plus importante au cours des deux premières années alors qu'à long terme, la courbe de survie des deux bras thérapeutiques se croise et il semble qu'un avantage se dessine en faveur du bras combiné. Le phénomène est probablement lié à une toxicité plus grande de la combinaison radiochimiothérapie. Notons que sur 14 morts précoces dans le bras combiné, 5 patients sont décédés par progression locorégionale suggérant une absence de contrôle par le traitement.

L'étude de Klaassen et al. [11] comportait 57 malades et comparait après la chirurgie, une chimiothérapie comportant du 5FU toutes les semaines à la dose de 600 mg/m² jusqu'à progression de la maladie au même traitement combiné à une radiothérapie 40 Gy et du 5FU les trois premiers jours de la radiothérapie. Aucune différence de survie n'est apparue entre les deux bras thérapeutiques (respectivement 9,3 mois et 8,2 mois). A 1 an, le taux de récidive dans chaque bras était de 21 %.

Les bases rationnelles pour utiliser la radiothérapie dans cette indication sont convaincantes. Malgré des résultats suggérant que le bras combiné est plus actif, il nous semble que ces études manquent de puissance pour identifier une réelle différence et que les chimiothérapies testées à cette époque sont maintenant clairement démontrées comme peu actives [12].

Radiothérapie dans les cancers gastriques non résécables

L'étude de Childs et al. en 1968 [13], remise à jour par Moertel et al. en 1969 [14], comportait 48 malades recevant une radiothérapie 35 à 40 Gy associée à du 5FU (15 mg/kg) les trois premiers jours de la radiothérapie et une radiothérapie associée à un placebo (sérum physiologique). Elle démontrait une différence significative de la survie médiane qui était de 13 mois pour le traitement combiné et de 5,9 mois pour le traitement comportant un placebo. Cette étude constitue la base rationnelle pour tous les traitements ultérieurs associant une chimiothérapie et du 5FU à la radiothérapie.

L'étude de Falkson et al. [15], comportant 186 malades, comparait la radiothérapie seule (20 Gy) à la chimiothérapie seule (5FU) et à la combinaison radiochimiothérapie. Dans cet article, les auteurs rapportent qu'après des résultats précoces encourageants, la randomisation a été arrêtée et tous les patients ont reçu la combinaison radiochimiothérapie. Il n'y avait pas de données chiffrées sur le nombre de réponses objectives au moment où la randomisation avait été arrêtée. Les auteurs affirment simplement qu'une amélioration de l'état général fut notée chez 55 % des patients recevant l'association, chez 17 % de ceux recevant la chimiothérapie seule et chez aucun de ceux recevant la radiothérapie seule.

Une étude du GITSG [16] a essayé de confirmer les résultats prometteurs de son étude réalisée en 1982. Quatre-vingt- quinze patients recevaient un cycle d'une association 5FU, doxorubicine, méthyl-CCNU (FAMe), une irradiation à la dose de 43,2 Gy et ensuite 6 cycles supplémentaires de FAMe. Ce traitement était comparé à une chimiothérapie de type FAMe seule. La survie à 3 ans était de 7 % dans le bras association et de 11 % dans le bras chimiothérapie seule. Il n'y avait pas de mortalité précoce comme dans l'étude de 1982 et aucune différence du taux de récidive locale n'a été observée.

En conclusion, une seule étude réalisée il y a vingt-cinq ans conditionne toutes nos habitudes thérapeutiques d'associer le 5FU et la radiothérapie [14]. On note que, dans toutes ces études, il y a des fautes méthodologiques importantes : absence de définition de la réponse, malades présentant une tumeur non résécable et/ou des métastases souvent mélangés, agents chimiothérapiques peu actifs et radiothérapie paraissant mal standardisée.

Traitement néo-adjuvant

L'approche préopératoire a été très peu développée. L'étude de Shchepotin [17] comportait 293 malades randomisés entre une chirurgie seule et une chirurgie précédée d'une radiothérapie ou une radiothérapie associée à une hyperthermie. La radiothérapie préopératoire était de 20 Gy, administrée en fractions de 5 Gy. L'hyperthermie était induite par une source locale de micro-ondes. Un avantage de survie de 21 % à 5 ans a été mis en évidence uniquement pour le traitement associant radiothérapie préopératoire et hyperthermie.

Pour les tumeurs du cardia, l'approche néo-adjuvante a été beaucoup plus utilisée, probablement par analogie avec les cancers épidermoïdes de l'œsophage. L'augmentation récente du taux des adénocarcinomes du cardia, observée dans pratiquement tous les pays occidentaux, a favorisé le développement de l'approche préopératoire. Il n'existe pas d'étude randomisée. L'étude de Eeftinck et al. [18] comporte 276 malades opérés pour adénocarcinomes et épithéliomas épidermoïdes. Quatre-vingt-un pour cent des patients ont eu leurs tumeurs réséquées, 82 aux stades I et II, 142 au stade III. La survie globale des adénocarcinomes était de 31 % à 3 ans.

L'étude de Flores et al. [19] comportait 211 patients dont 43 étaient opérables, et 26 seulement ont bénéficié d'une résection. Dix-sept présentaient déjà une carcinomatose péritonéale. Cela souligne le caractère avancé des tumeurs au moment de l'intervention. Les patients ont été traités par brachythérapie, associée à une radiothérapie externe éventuellement suivie de chirurgie. Les résultats sont tout à fait encourageants puisque 19 (73 %) patients étaient toujours en vie après 10 à 30 mois.

L'étude de Gill et al. [20] comportait 29 malades, uniquement avec adénocarcinomes du cardia. Ils ont été traités par deux cycles de 5FU-cisplatine, suivis d'une irradiation à la dose de 30 à 36 Gy et ont été opérés. La réponse à la chimiothérapie était assez surprenante avec 19 réponses complètes et 4 réponses partielles. Neuf patients seulement ont eu une radiothérapie et 14 au total ont subi une résection. Six réponses anatomopathologiques complètes ont été obtenues.

Compte tenu de l'expérience développée dans les cancers épidermoïdes, l'approche par la radiothérapie préopératoire associée ou non à la chimiothérapie est justifiée. Les données sont à ce jour insuffisantes pour affirmer son efficacité potentielle.

Radiothérapie intra-opératoire

La radiothérapie intra-opératoire (IORT) permet de délivrer une dose unique à une masse tumorale résiduelle pendant la procédure chirurgicale. Cette technique permet de réduire considérablement le risque d'irradiation des structures normales qui sont déplacées en dehors du champ d'irradiation. Elle implique qu'il n'existe aucune métastase à distance, que la tumeur primitive ait été enlevée et que tout le tissu tumoral résiduel soit bien compris dans le champ d'irradiation.

Cette approche a surtout été développée par les Japonais. Des études non randomisées semblaient indiquer qu'un bénéfice en survie était surtout perceptible pour les tumeurs de stade III ou IV. La dose de radiothérapie délivrée en une fois était de 28 à 40 Gy [21]. Une étude de Calvo et al. [22] comportant 56 malades associait une radiothérapie intra-opératoire (15 Gy) à une radiothérapie externe (46 Gy). Quarante pour cent des patients étaient toujours en vie à 5 ans. Une seule étude randomisée a été publiée par le National Cancer Institute : 100 patients ont été randomisés entre une chirurgie associée à une radiothérapie intra-opératoire (20 Gy) versus une chirurgie seule pour les stades I et II et une chirurgie associée à une radiothérapie externe conventionnelle (50 Gy) pour les stades III et IV [23]. Dix malades seulement avaient une tumeur de stade I ou II et aucune conclusion ne peut être tirée de l'approche chirurgicale seule dans ces stades. La survie médiane était de 25 mois pour le groupe IORT et de 21 mois pour le groupe avec chirurgie et radiothérapie externe conventionnelle, mais le taux de récidives locales était significativement abaissé dans le bras avec IORT, soit 44 % de récidives locales versus 92 % pour la radiothérapie externe (< 0,0001).

L'IORT est un concept tout à fait intéressant : les études réalisées sont purement indicatives. Les études japonaises rapportent une efficacité sur les tumeurs de stades III ou IV. Il s'agit néanmoins d'une analyse de sous-groupes dont on ne peut tirer des arguments formels. Par ailleurs, les études randomisées comportent peu de malades : leurs résultats ne permettent donc pas de recommander cette approche en routine. Les études investiguant le type de chirurgie suggèrent qu'une chirurgie élargie avec dissection ganglionnaire de type D2 n'apporte pas un meilleur contrôle local de la maladie, ni une meilleure survie [24]. Cela devrait nous inviter à envisager des approches thérapeutiques associant une chirurgie limitée à l'IORT (± radiothérapie externe, ± chimiothérapie). De telles études sont en cours, mais leur recrutement est faible et ne permettra pas d'apporter une réponse à cette question importante dans un avenir proche.

CONCLUSION

Les bases rationnelles pour employer la radiothérapie dans les cancers de l'estomac sont fortes. Jusqu'à ce jour, la qualité des études ne nous a pas permis de tirer une conclusion valable sur le bénéfice réel de cette approche : peu d'études sont randomisées et comportent un nombre satisfaisant de malades ; les populations de patients étudiés ne sont pas homogènes, rendant toute interprétation des résultats illusoire et, très souvent, la radiothérapie et la chimiothérapie ne sont pas standardisées, même dans un même centre.

Le rôle de la radiothérapie et de la chimiothérapie ne pourra être précisée que si la méthodologie des futures études est irréprochable.

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