Les carcinomes du nasopharynx

ARTICLE

Anatomie et mode d'extension

Le nasopharynx, appelé aussi rhinopharynx ou cavum, est l'étage supérieur du pharynx. Il constitue un carrefour entre la région cranio-encéphalique et les espaces profonds de la face. Il est situé en arrière des choanes, sous le corps du sphénoïde, en avant de l'apophyse basilaire de l'occipital et de l'axis. Ses quatre parois limitent une cavité aérienne, ayant la forme d'un cube ouvert en avant, large de 4 cm, profonde de 2 à 3 cm et haute de 3 à 4 cm. On distingue trois régions [4] :

- une paroi postéro-supérieure ou toit du cavum ;

- deux parois latérales, avec l'orifice tubaire et la fossette de Rosenmüller (appelée aussi récessus pharyngé latéral) qui constitue une niche immédiatement au-dessus et derrière les orifices des trompes d'Eustache ;

- une paroi inférieure, constituée par la face supérieure du voile du palais.

Le carcinome du nasopharynx naît le plus souvent au niveau de la fossette de Rosenmüller. Cette région est systématiquement biopsiée devant un doute sur une lésion néoplasique nasopharyngée [5]. La tumeur s'étend de proche en proche et peut envahir la muqueuse ou croître le plus souvent au niveau de la sous-muqueuse, envahissant les structures adjacentes telles que les cavités nasales (15 % des cas) et les parois latérale et postérieure de l'oropharynx (20 % des cas). La faiblesse du mur pharyngé postérieur rend l'extension au niveau de l'espace parapharyngé extrêmement fréquente (plus de 80 % des cas dans les études incluant la scanographie) [6]. L'érosion osseuse des structures adjacentes et de la base du crâne s'observe dans environ 30 % des cas. L'envahissement intracrânien est observé dans moins de 10 % des cas. L'envahissement à travers le foramen basilaire peut être associé à un envahissement des nerfs crâniens dans 10 à 20 % des cas, incluant fréquemment le nerf V en cas d'extension dans le foramen ovale, ou les nerfs III, IV et VI en cas d'envahissement du sinus caverneux [7, 8]. L'atteinte du XII peut être aussi observée en cas de compression tumorale ganglionnaire. L'atteinte des nerfs IX, X et XI indique la présence d'une métastase ganglionnaire à travers le foramen jugulaire (appelé aussi trou déchiré postérieur) [9].

Le nasopharynx est un organe médian à drainage lymphatique bilatéral sous-muqueux et riche. Cela explique l'envahissement ganglionnaire très fréquent (75 à 90 % des cas selon les séries), qui peut représenter le premier signe révélateur de la maladie dans 30 % des cas. Le caractère bilatéral est fréquemment observé et la taille des ganglions est souvent corrélée à celle de la tumeur initiale.

Le drainage lymphatique de la muqueuse nasopharyngée se fait selon différentes modalités. Le premier relais, le plus fréquent, se fait à travers les chaînes spinales, au niveau des chaînes jugulo-carotidiennes ainsi que des chaînes cervicales transverses. Le deuxième relais, plus rare, se fait à travers les ganglions de l'espace rétropharyngé, sous la base du crâne [8].

L'incidence des métastases à distance est plus élevée pour les carcinomes du nasopharynx que pour les autres carcinomes épidermoïdes des VADS. Elle est fortement corrélée à l'envahissement ganglionnaire. Les sites les plus fréquemment envahis sont les os (70 %), les poumons, le foie et les ganglions extrarégionaux (médiastin, rétropéritoine) (30 %). Les rares études autopsiques réalisées à titre systématique révèlent un taux de disséminations métastatiques de l'ordre de 50 à 80 %. Ce taux au diagnostic initial de la maladie peut varier en fonction du bilan d'extension réalisé. Dans les séries cliniques où ce bilan est fait en fonction des signes d'appel, le taux de métastases à distance varie de 5 à 10 % [10]. Ce taux passe à 30-40 % chez les patients ayant une dissémination ganglionnaire classée N3 (selon la classification TNM de l'UICC) [11, 12] impliquant la réalisation systématique chez ces patients d'un bilan d'extension comprenant une scintigraphie osseuse, une échographie hépatique, une scanographie thoracique ainsi qu'une biopsie ostéo-médullaire [13, 14].

Épidémiologie

La distribution géographique des NPC à travers le monde représente une des plus importantes caractéristiques de la maladie [15]. Elle est endémique dans le sud-est de la Chine, en particulier dans la population d'origine cantonnaise, au sein de laquelle le taux d'incidence est de 30 à 80/100 000/an, tandis que le taux d'incidence est beaucoup plus faible an nord de la Chine (2-3/100 000/an). Des taux d'incidence intermédiaire sont retrouvés (8-12/100 000/an) dans d'autres parties du Sud-Est asiatique, du bassin méditerranéen (Afrique du Nord, Moyen-Orient), et enfin parmi les Esquimaux d'Alaska et du Groenland. L'incidence du NPC est extrêmement faible (0,5-2/100 000/an) en dehors de ces zones d'endémie. En Europe de l'Ouest et aux États-Unis, le type 1 de l'OMS est relativement fréquent (30 %) et a été associé à une consommation excessive de tabac et d'alcool [1].

Par ailleurs, l'UCNT se rencontre à tous les âges et on décrit une incidence relativement élevée pour un cancer des VADS chez le sujet jeune (avec un pic d'incidence entre 40 et 50 ans) et chez la femme (sex-ratio H/F : 3). Son incidence est rare chez l'enfant [9].

Étiopathogénie

Différents facteurs de risque ont été mis en évidence ou soupçonnés dans la genèse des carcinomes nasopharyngés.

- Le caractère environnemental lié à l'alimentation (consommation de viandes et poissons salés séchés) a été démontré en Chine [16] incriminant les nitrosamines volatiles comme facteurs carcinogènes [17]. D'autres substances présentes dans l'alimentation traditionnelle chinoise (soja salé, légumes salés en conserve) seraient des activateurs de l'EBV [18]. En Tunisie, l'exposition dès le jeune âge à des préparations alimentaires épicées ou contenant de la harissa est associée à une incidence élevée d'UCNT [19].

- L'observation de cas familiaux d'UCNT, couplée au fait que des populations chinoises d'ethnies distinctes mais par ailleurs exposées aux mêmes facteurs environnementaux sont préférentiellement atteintes dans les zones d'endémie, suggère une prédisposition génétique pour ce cancer liée le plus souvent au système HLA [20]. Le risque relatif reste le même pendant deux générations après émigration, puis baisse lentement. Cette réduction d'incidence refléterait aussi la part de la génétique en l'absence d'exposition aux facteurs environnementaux [21]. La présence des allèles HLA-A2 et HLA-B Sin-2 du complexe majeur d'histocompatibilité serait associée à une augmentation du facteur de risque de survenue de l'UCNT, de même que les haplotypes HLA Aw19, Bw46 et B17 [22]. D'autre part, la délétion du bras court du chromosome 3 est une anomalie caryotypique fréquemment observée dans le NPC [23], suggérant la présence d'un gène suppresseur de tumeur localisé dans cette région génique qui pourrait être impliqué dans l'oncogenèse de ce cancer.

- L'EBV est directement impliqué dans l'histoire des NPC, les seuls carcinomes qu'il induit. Celui-ci appartient à la famille des Herpes viridae humains. Il est surtout associé aux formes les moins différenciées (UCNT) [24]. On ne retrouve pas de particule virale dans les cellules cancéreuses du nasopharynx, mais des marqueurs correspondant à l'ADN viral [25]. Les études sérologiques montrent que la survenue d'un UCNT est associée à des concentrations élevées d'anticorps dirigés contre les protéines impliquées dans le cycle productif (antigènes précoces : EA avant la réplication de l'ADN, et antigènes de structure plus tardifs, tel l'antigène de la capside : VCA). Le passage au cycle productif est généralement relié à l'expression du transactivateur Zebra, qui est capable d'induire une cascade d'événements conduisant à la production de particules virales [24]. Les anticorps anti-EBV sont retrouvés à un titre élevé et servent de marqueur tumoral pour la surveillance post-thérapeutique. La sensibilité et la spécificité ne sont pas encore établies et on ne peut utiliser la sérologie pour le dépistage. Les IgA anti-VCA semblent être le marqueur le plus fiable [26].

Anatomopathologie

Macroscopiquement, la tumeur se développe le plus souvent dans la lumière rhinopharyngée sous une forme végétante ou ulcéro-végétante. Il existe néanmoins des formes infiltrantes moins fréquentes et plus difficiles à mettre en évidence.

Les tumeurs épithéliales apparaissant au niveau du nasopharynx ont été le sujet de plusieurs classifications [11]. Actuellement, la majorité des auteurs adoptent la classification de l'OMS qui est basée sur le degré de différenciation tumorale [27].

- L'OMS type 1 correspond au carcinome épidermoïde kératinisé typique, similaire à celui retrouvé dans les carcinomes des VADS. Ce type représente 30 à 50 % des cas survenant dans les zones géographiques à faible endémie et moins de 5 % des cas dans les zones endémiques. Dans une série de 5 037 patients en Chine du Sud-Est, seulement 0,3 % présentaient un type 1 de l'OMS [28].

- L'OMS type 2 correspond au carcinome épidermoïde non kératinisant appelé aussi UCNT peu différencié. Il représente 15 à 20 % des cas observés.

- L'OMS type 3 correspond au carcinome indifférencié typique (UCNT). Il représente la grande majorité des cas observés dans les zones endémiques. Son origine épidermoïde a été démontrée par microscopie électronique et par étude immunohistochimique, essentiellement sur la présence des filaments de kératine. L'immunohistochimie permet par ailleurs d'établir le diagnostic différentiel avec certains lymphomes.

L'entité UCNT regroupe les carcinomes de types 2 et 3 de l'OMS dont la filiation est identique et dont les caractéristiques épidémio-cliniques sont similaires [1, 29].

Schminke, Regaud et Reverchon [30, 31] ont longtemps décrit les UCNT sous le nom de lympho-épithéliomes en raison d'une infiltration tumorale par des cellules lymphoïdes. L'origine non tumorale de ces lymphocytes en majorité de type T a été plus tard démontrée [32]. La classification de Cologne est basée sur la présence de l'infiltration lymphocytique. La valeur pronostique de cette observation est mise en doute [33]. L'infiltration lymphocytaire riche en cellules dendritiques et en monocytes et macrophages a été décrite comme ayant un meilleur pronostic [34].

Le type histologique a une influence sur le pronostic : le carcinome épidermoïde a un pronostic moins favorable que l'UCNT [35].

Signes cliniques

Outre l'originalité de sa répartition géographique, le carcinome du nasopharynx est remarquable cliniquement par son diagnostic tardif, dû à son développement dans une cavité de topographie profonde, d'accès difficile, et à une symptomatologie d'emprunt diverse, liée à l'atteinte des structures voisines. Le délai moyen entre les premiers symptômes et le diagnostic varie de 8 à 10 mois.

La triade clinique typique le plus souvent observée est constituée par une masse ganglionnaire cervicale (souvent bilatérale et volumineuse), une symptomatologie nasale (obstruction nasale avec suppuration et/ou épistaxis) et une symptomatologie otologique (hypoacousie et/ou bourdonnement d'oreille liés essentiellement à une otite séro-muqueuse d'obstruction) [36]. Les patients peuvent souffrir au moment du diagnostic d'un ou de plusieurs de ces symptômes dont aucun n'est typique, ce qui rend leur interprétation souvent difficile [37]. D'autres signes dus à un envahissement des nerfs crâniens peuvent être observés au stade avancé de la maladie : troubles de la déglutition (atteinte du XII), dysphonie (atteinte du X), névralgie faciale (atteinte du V), diplopie (atteinte du VI) ou trismus dû à un envahissement de l'espace masticateur.

D'autres observations cliniques suggèrent une dissémination métastatique dans les UCNT. Les syndromes paranéoplasiques tels que l'ostéoarthropathie hypertrophiante [38], la fièvre d'origine inconnue et la réaction leucémoïde [39] sont associés à un taux élevé de métastases à distance (le plus souvent au niveau des ganglions médiastinaux) ou à une masse tumorale volumineuse.

Classification TNM

Divers systèmes de classification ont été utilisés rendant les comparaisons entre les séries publiées difficiles. Celui proposé par Huang et utilisé à Taïwan, ainsi que celui de Changsa utilisé en Chine sont issus de la classification de Ho proposée en 1978 [40] et sont les plus employés en Asie du Sud-Est. Dans le reste du monde, la classification de l'UICC/AJC modifiée en 1997 est la plus utilisée [12] (tableau). Elle introduit des éléments de l'imagerie moderne (TDM/IRM) non encore utilisée dans la classification classique.

Thérapeutique

Radiothérapie

Le traitement des carcinomes du nasopharynx repose sur la radiothérapie, d'une part en raison de leur radiosensibilité et d'autre part en raison de leur inaccessibilité à une chirurgie carcinologiquement adéquate. La radiothérapie délivre une dose totale de 65 à 70 Gy en 6,5 à 7 semaines dans le nasopharynx et l'ensemble des aires ganglionnaires cervicales cliniquement atteintes par deux faisceaux latéraux, complétés par un faisceau antérieur s'il existe une extension aux fosses nasales cervicales et de 45 à 50 Gy dans les aires ganglionnaires, apparemment saines.

Le taux de contrôles pour les stades I et II (UICC 1997) est le plus souvent satisfaisant (70 à 90 %). En revanche, les tumeurs localement avancées répondent nettement moins à la radiothérapie avec 20 à 40 % d'échecs locorégionaux associés à une extension métastatique, en particulier en cas d'adénopathies volumineuses classées N3, apparaissant le plus souvent dans les 3 ans suivant le traitement [41].

La toxicité aiguë de la radiothérapie est essentiellement représentée par la mucite qui débute généralement entre la deuxième et la troisième semaine de traitement, et cicatrise quelques semaines après sa fin. La toxicité tardive est marquée par l'hyposialie qui est la séquelle la plus fréquente, mais peut-être aussi la plus sévère confinant à l'asialie 25 à 35 % des patients [42]. Les complications dentaires sont aussi parmi les plus fréquentes et sont une des conséquences de l'hyposialie [42]. L'utilisation prophylactique d'applications topiques de fluor est nécessaire pour limiter la survenue de ces complications. D'autres peuvent être observées, telle la fibrose sous-cutanée dont la fréquence et la gravité augmentent généralement avec le temps suivant l'irradiation. L'atteinte des nerfs crâniens en l'absence de compression tumorale peut être observée, notamment en cas de sclérose cervicale supérieure sévère (nerfs crâniens X et XII). La sclérose muqueuse est rarement observée (< 7-8 %), de même que l'ostéoradionécrose (< 2 % dans la plupart des séries).

Plusieurs concepts ont été développés pour améliorer les résultats de la radiothérapie par augmentation de la dose d'irradiation délivrée, en se basant sur la notion de corrélation dose-contrôle, tout en essayant d'épargner les tissus sains adjacents. Ainsi, une meilleure balistique et l'utilisation de techniques de radiothérapie de conformation en trois dimensions (3D) [43], de la protonthérapie [44] ou d'un complément d'irradiation intracavitaire pour les tumeurs de petit volume [45] ont été testées et semblent donner des résultats prometteurs. Par ailleurs, l'allongement de la durée totale de la radiothérapie est un facteur fortement associé à une diminution de probabilité de contrôle tumoral, attribué à la repopulation des cellules tumorales en cours de traitement [46]. Dans cette optique, la radiothérapie accélérée a été testée à travers plusieurs essais randomisés récents (Chart, EORTC) [47, 48], montrant une amélioration du contrôle tumoral dans les tumeurs localement avancées et suggérant que cette approche pourrait être évaluée dans les NPC. Des résultats prometteurs ont été obtenus dans l'essai de phase II de Wang [49]. D'autre part, de nombreuses tentatives ont été faites pour combiner la radiothérapie et la chimiothérapie afin à la fois d'augmenter l'efficacité locale de la radiothérapie et de diminuer le taux de métastases à distance.

Chimiothérapie

Les NPC sont des tumeurs chimiosensibles dans les stades localement évolués et dans les formes récidivantes et métastatiques. Les agents actifs sont le cisplatine, le carboplatine, la bléomycine, l'adriamycine, l'épirubicine, le méthotrexate et le 5-fluoro-uracile. Les études de phase II incluant le cisplatine ont montré 40 à 50 % de réponses objectives (RO) [50-52]. Dans la maladie récidivante-métastatique, la polychimiothérapie à base de cisplatine-anthracycline a permis d'obtenir un taux de RO allant de 40 à 75 % par rapport à celle ne contenant pas une anthracycline. Néanmoins, aucune étude randomisée n'a été réalisée dans ce sens [53-56]. On retient l'étude d'Azli et al. [57] rapportant 45 % de RO dont 25 % de rémissions complètes (RC) avec un schéma associant cisplatine, bléomycine et épirubicine. Dans cette étude, 10 % des cancers métastatiques sont maintenus en RC prolongée, et les patients considérés comme survivants à long terme (> 36 mois) [58]. La chimiothérapie associant jusqu'à 5 drogues (cisplatine, méthotrexate, bléomycine, cyclophosphamide, adriamycine) a permis d'obtenir un taux de RO de 80 % (dont 20 % de RC) au prix d'un taux de décès iatrogènes élevé (11 %) [59]. D'autres essais cliniques évaluent les nouveaux agents : l'association paclitaxel-cisplatine donne 40 à 70 % de RO chez des patients prétraités [60-62].

* Chimiothérapie néoadjuvante. L'utilisation de la chimiothérapie dans le cadre de la maladie locorégionale avancée est justifiée par le nombre d'évolutions métastatiques, et en raison de son efficacité démontrée dans la maladie récidivante-métastatique. Les régimes à base de cisplatine comparés aux contrôles historiques traités par irradiation externe [57, 63-67] ont montré un bénéfice thérapeutique avec des RO de 80 à 100 % et des RC en fin de séquence chimiothérapie-radiothérapie atteignant 80 %. Deux essais randomisés confirment ces données. Le premier essai, Vumca I [68], a comparé 3 cycles de bléomycine (15 mg à J1 + 10 mg/m²/j de J1 à J5), épirubicine (70 mg/m² à J1) et cisplatine (100 mg/m² à J1) avant la radiothérapie à la radiothérapie exclusive. Sur 339 patients randomisés (N2-N3), le taux de RC est de 55 % dans le bras avec chimiothérapie contre 34 % dans le bras avec radiothérapie exclusive, avec une médiane de survie de 49 mois dans les deux bras ; les taux de rechutes étaient de 59 % et 70 %. Le deuxième essai, de l'Aocoa [69], a inclus 334 patients randomisés entre radiothérapie classique seule et la même radiothérapie précédée par 2 ou 3 cycles de cisplatine (60 mg/m² à J1) et épirubicine (110 mg/m² à J1), avec les mêmes critères d'éligibilité que ceux de l'essai Vumca. Avec un suivi médian de 44 mois, on note l'absence de différence significative de survie sans rechute et de survie globale entre les deux bras. Cependant, le groupe de patients avec de volumineuses adénopathies (> 6 cm) représentant une faible proportion de patients randomisés (49 patients) semble bénéficier de la chimiothérapie avec un taux de survie sans rechute de 63 % versus 28 % (p = 0,02).

Les résultats de ces deux études randomisées sont relativement concordants, montrant dans les deux cas l'absence de bénéfice sur la survie, mais une amélioration de la survie sans rechute en faveur du traitement combiné.

* Chimiothérapie adjuvante. Son objectif initial est de diminuer la probabilité des métastases à distance. Son impact a été évalué dans une étude randomisée selon une association comportant 6 cycles de vincristine, de cyclophosphamide et d'adriamycine, et montrant l'absence de bénéfice [42]. Cette étude présente quelques faiblesses, en particulier l'absence de bilan métastatique systématique, l'absence du cisplatine et le fait que le traitement était institué plusieurs semaines après la fin de la radiothérapie chez les patients sans maladie apparente.

* Radio-chimiothérapie concomitante. Cette association est supposée augmenter l'efficacité de la radiothérapie sur la tumeur et diminuer la probabilité de métastases par son effet systémique. L'essai de l'Intergroup (RTOG-SWOG) [35] a comparé la radiothérapie exclusive à une radio-chimiothérapie concomitante suivie de chimiothérapie adjuvante. Trois cycles de cisplatine (100 mg/m²) ont été administrés simultanément à la radiothérapie, suivis de 3 autres cycles de cisplatine-5FU après radiothérapie. Sur 147 patients (inclus entre mai 1989 et décembre 1995) avec une durée médiane de surveillance de 4 ans, le bras avec chimiothérapie montre un bénéfice significatif en termes de taux de survie sans maladie et de taux de survie globale à 3 ans (76 % versus 46 %) (p < 0,001). Cependant, une différence majeure existe entre cette étude et celle du Vumca I, car l'Intergroup inclut 25 % de patients atteints de NPC de type 1 de l'OMS de pronostic plus défavorable et 30 % des patients sont classés N0-N1. Par ailleurs, les taux de survie globale et sans rechute observés dans le bras de référence sont, de façon surprenante, nettement moins bons que ceux des deux études randomisées de chimiothérapie néoadjuvante (Vumca, Aocoa).

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