Author(s) : Dominique Barbolosi, Gilles Freyer, Joseph Ciccolini, Athanassios Iliadis, Service d'Oncologie Médicale, Centre Hospitalier Lyon-Sud, 69000 Lyon, France.
Summary : In cancer chemotherapy, it is important to design treatment strategies that ensure a desired rate of tumor cell kill without unacceptable toxicity. To optimize treatment, we used a mathematical model describing the pharmacokinetics of anticancer drugs, antitumor efficacy, and drug toxicity. This model was associated with constraints on the allowed plasma concentrations, drug exposure, and leukopenia. Given a schedule of drug administrations, the mathematical model optimized the drug doses that could minimize the tumor burden while limiting toxicity on the white blood cells. Simulation suggests that the optimal drug administration is an initial high dose chemotherapy up to saturation of constraints associated with normal cell toxicity followed by a maintenance continuous infusion at a moderate rate. Data related to etoposide investigations were next used in a feasibility study. Simulations made with the usual clinical protocols and optimized protocols revealed that model-based optimal drug doses lead to greater cytoreduction. Also, examples showed how to use this new approach for the dose ranging problem and they evaluated the sensitivity of the optimized protocols with respect to the clinical constraints.
DTA : dose totale administrée ; PMAMT : pourcentage minimal atteint de masse tumorale.
Tableau 1
Sensibilité des protocoles par rapport au choix des contraintes associées
aux WBC. Les contraintes des cas : a et b correspondent à
des niveaux faibles WU et WD, c
et d correspondent à des niveaux élevés WU
et WD, a et c correspondent à des
temps longs TU, et b et d correspondent
à des temps courts TU.
Figure 1
Simulation des quatre schémas d'administration de l'étoposide utilisés en
pratique clinique |Z1, |Z2, |Z3, |Z4. Les évolutions w(t)
sont représentées dans le graphe du haut et les évolutions de n(t),
dans le graphe du bas. w0 et WD sont
respectivement le niveau physiologique des WBC et la contrainte absolue
pour la leucopénie. n0 est la masse tumorale initiale
et tN représente le temps de fin du traitement.
Figure 2
Caractéristiques du protocole optimisé. Sont représentées les évolutions
: du débit optimisé de perfusion u*(t) (en haut à gauche),
de la concentration dans le compartiment plasmatique c1(t)
(en haut à droite), de la masse tumorale n(t) (en bas à gauche)
et des WBC w(t) (en bas à droite). tN représente
le temps de fin du traitement, CMAX la contrainte maximale
associée aux concentrations plasmatiques, t* le temps de la masse
tumorale minimale. w0, WD et WU
représentent respectivement le niveau physiologique des WBC, la contrainte
absolue et la contrainte relative pour la leucopénie. TU
est la contrainte maximale sur le temps associé à la leucopénie relative.
Figure3
Pour une dose totale fixée à 500 mg.m-2, l'évolution de w(t)
(en haut) et de n(t) (en bas) simulée selon les schémas 1
et 2 et selon le protocole optimisé.
Figure 4
Pour une dose totale fixée à 1 g.m-2, l'évolution de w(t)
(en haut) et de n(t) (en bas) simulée selon les schémas 1
et 2 et selon le protocole optimisé.
Figure 5
Sensibilité des protocoles par rapport aux contraintes associées aux WBC.
Les débits optimisés u*(t) pour les cas a, b,
c et d sont respectivement représentés dans les graphes en
haut à gauche et à droite, puis en bas à gauche et à droite.
Figure 6
Modèle compartimental représentant les processus pharmacocinétique
et pharmacodynamique associés à la toxicité hématologique
et à l'efficacité antitumorale. c1(t)
est la concentration plasmatique du médicament et c2(t),
la concentration effectivement active sur les cellules cancéreuses.
u(t) est une fonction décrivant le protocole d'administration,
V1et V2 sont des volumes de distribution
et k1, k2 et k12,
des constantes de transfert. L'évolution de la masse tumorale n(t)
est décrite par le modèle de Gompertz pour la croissance tumorale
ayant comme paramètres lambda et théta, et par l'action antitumorale
du médicament ayant comme paramètres k et CMIN.
L'évolution des WBC w(t) est exprimée par le
processus de production et d'élimination des WBC paramétrisés
respectivement par rC et nu et par le processus de toxicité
paramétrisé par mu.
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