Dosage regimen optimization in cancer chemotherapy using a mathematical model

ARTICLE

L'efficacité de la chimiothérapie cytotoxique est limitée, en pratique clinique, par la survenue de toxicités dose-dépendantes, notamment hématologiques. Le protocole de chimiothérapie optimal est celui qui permet d'obtenir le meilleur index thérapeutique, c'est-à-dire une efficacité maximale au prix de toxicités acceptables.

Du point de vue théorique, les modéles mathématiques peuvent être utiles pour formaliser cet objectif. Ils sont conçus pour nous aider à décrire la pharmacocinétique des agents antitumoraux ainsi que leurs effets pharmacodynamiques exprimés en termes d'efficacité (effet sur les cellules tumorales) et de toxicité (effet sur les cellules saines). Les effets toxiques peuvent être pris en compte sous la forme de contraintes imposées a priori au modéle. En corollaire, la modélisation mathématique peut être utilisée pour construire des protocoles optimaux d'administration.

Plusieurs approches et modéles ont été développés pour tenter de réduire la masse tumorale, tout en maintenant les effets secondaires dans des limites raisonnables. Un des premiers travaux sur le sujet [1] cherche à déterminer la quantité minimale de médicament qu'il faut administrer de maniére à ce que le nombre de cellules atteigne une valeur bien déterminée à la fin du traitement. Le travail de Swan est entiérement consacré aux systémes dynamiques qui interviennent dans la description des phénoménes de prolifération cancéreuse [2]. Ce dernier présente l'ensemble des techniques qui ont été élaborées pour aborder ce probléme [3]. La caractéristique commune à tous ces travaux est la difficulté de formuler et d'utiliser correctement la notion de rapport efficacité/toxicité.

Nous avons développé un modéle mathématique décrivant la pharmacocinétique des agents antitumoraux, leur activité cytotoxique et leur toxicité hématologique [4]. Ce modéle a été conçu pour adapter la posologie de plusieurs médicaments, sur plusieurs cycles. Néanmoins dans cette étude, par souci de simplicité, nous ne présentons que le cas où l'on administre un seul médicament et les différents calculs ne sont effectués que sur le premier cycle. De la même maniére, nous ne faisons pas figurer ici l'ensemble des équations mathématiques (les équations de base sont rassemblées dans l'annexe) et les détails des calculs, non nécessaires à la compréhension des applications du point de vue clinique. Nous souhaitons en effet présenter dans cet article la méthodologie utilisée de façon compréhensible et pratique pour un clinicien non spécialiste de la modélisation.

Dans le ¤ Matériel et Méthodes sont présentés le modéle, les contraintes, les protocoles optimaux et les données utilisées. Nous recommandons au lecteur de s'y rapporter avant d'aborder le ¤ Résultats (page 172).

Dans le ¤ Résultats, nous illustrons les possibilités de la méthodologie introduite sur un médicament particulier : l'étoposide. à partir des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques disponibles dans la littérature, nous comparons par simulation le taux de réduction de la masse tumorale et le nombre de globules blancs aprés administration d'une chimiothérapie suivant certains schémas "usuels" d'administration (décrits dans la littérature), puis suivant les protocoles optimisés, calculés par le modéle.

Résultats

études de simulation des schémas utilisés en clinique

La figure 1 montre les courbes d'évolution au cours du temps de la taille de la tumeur (n(t)), du nombre de globules blancs (WBC) (w(t)) prévues par le modéle pour les schémas "usuels". Pour chacun de ces schémas, w(t) demeure constamment au-dessus de W_D et le pourcentage minimal atteint de masse tumorale varie de 70,55 à 86,92 % respectivement pour les schémas 1 et 4.

Optimisation des protocoles

Résolution du probléme P

Sans imposer une dose maximale autorisée et avec les paramétres fixés précédemment, la figure 2 montre les résultats (protocole temporel d'administration, courbes c₁(t), n(t), w(t)) obtenus en résolvant le probléme P. La dose totale administrée prévue par les calculs est de 4,39 g, le pourcentage minimal atteint de masse tumorale est de 16,9 %.

ÊEscalade de doses par résolution du probléme P

Nous présentons ici une méthode s'appuyant sur les résultats d'optimisation fournis par le modéle, afin de suggérer le choix le plus adapté parmi les schémas "usuels", lorsque l'on décide de passer de l'administration de 500 mg.m^-2 à 1 g.m^-2. Les figures 3 et 4 montrent les courbes n(t) et w(t) obtenues, en appliquant les schémas 1 et 2 et en optimisant par résolution du probléme P, respectivement dans chacun des cas : dose de 500 mg.m^-2 et dose de 1 g.m^-2. Dans le premier cas, la dose totale administrée est 0,875 g et le pourcentage minimal atteint de masse tumorale est de 71,1 %. Dans le deuxiéme cas, la dose totale administrée est 1,75 g et le pourcentage minimal atteint de masse tumorale est de 47,7 %.

Sensibilité des protocoles au choix des contraintes associées aux WBC

La figure 5 montre les profils du protocole temporel d'administration obtenus par résolution du probléme P pour différentes valeurs de W_U, W_D, et T_U. Quatre situations a, b, c et d ont été analysées, illustrant des cas de figures où le clinicien choisit des contraintes hématologiques plus ou moins sévéres (tableau 1). Dans chaque cas, le modéle permet de calculer la dose totale administrée, ainsi que le pourcentage minimal atteint de masse tumorale. Les différents résultats sont résumés dans le tableau 1.

Optimisation avec contrïle de l'ASC

Nous résolvons ici le probléme P'. Les calculs prévoient la possibilité d'administrer une dose totale de 1,5 g et le pourcentage minimal atteint de masse tumorale est de 55,3 % par rapport à la masse initiale.

Discussion

Nous avons voulu montrer comment, d'une part orienter le clinicien vers le choix d'un protocole temporel d'administration parmi plusieurs, et d'autre part, comment envisager une stratégie permettant une augmentation des doses usuelles tout en assurant le maintien du nombre de leucocytes au-dessus d'un niveau raisonnable, fixé par le clinicien.

Appliqué à la simulation rétrospective des schémas d'administration utilisés en clinique, notre modéle confirme que tous ces schémas "usuels" respectent de façon générale le seuil critique imposé pour les leucocytes. Parmi les quatre schémas retenus, le pourcentage minimal atteint de masse tumorale théorique le plus faible n'est que de 84 % ; il est obtenu par le schéma 1.Cette faible réduction tumorale pourrait contribuer à augmenter la probabilité d'apparition de résistances aux médicaments et, ainsi, risque de compromettre l'efficacité des cures suivantes. Dans l'optique de l'optimisation des protocoles d'administration des médicaments cytotoxiques, la résolution mathématique du probléme P fait apparaître la possibilité d'administrer des fortes doses, jusqu'à quatre fois supérieures aux doses usuelles, tout en respectant les contraintes portant sur les leucocytes.

La figure 2 montre que le profil du protocole d'administration prévu par le modéle est constitué de deux phases : une premiére phase à haute dose, suivie d'une interruption, puis une deuxiéme phase à dose modérée, poursuivie jusqu'au 21^e jour. Ce mode d'administration apparaît comme un compromis entre les schémas 1 et 4. La taille de la tumeur décroît constamment et atteint son minimum aprés l'arrêt du traitement. Le pourcentage minimal de masse tumorale théorique restante est nettement inférieur à ceux obtenus avec les schémas usuels, ce qui devrait contribuer à limiter les effets des résistances, donc accroître l'efficacité des cures suivantes.

Concernant la gestion de l'escalade de doses et pour le palier de 500 mg.m^-2, nous constatons que le modéle prévoit un protocole d'administration qui est trés proche du schéma 1 (sur la figure 3 les courbes en gras pour, w(t) et n(t) sont sensiblement plus voisines des courbes 1). En revanche, pour le palier de 1 g.m^-2, le modéle préconise cette fois un protocole qui est plus proche du schéma 2 (sur la figure 4, les courbes en gras pour w(t) et n(t) sont sensiblement plus voisines des courbes 2).

Cet exemple nous améne à réfléchir sur l'attitude à adopter lors d'une escalade des doses et montre que la modélisation proposée peut être un support pratique pour un clinicien qui, désireux d'augmenter les doses chez un patient, se demande de quelle maniére il doit s'y prendre (perfusion de longue durée, dose unique sur un jour...) pour obtenir un pourcentage de masse tumorale le plus petit possible, tout en conser vant le nombre des leucocytes au-dessus d'un seuil W_D qu'il s'est fixé à l'avance.

On observe ici que, lorsque l'on double la dose, il est souhaitable de passer du schéma d'administration 1 au 2 ; le fait de conserver le schéma 1 dans les deux cas serait préjudiciable du point de vue toxicité puisque, dans le deuxiéme cas, pour la dose 1 g.m^-2, la simulation montre que le nombre de WBC passe au-dessous du seuil critique W_D imposé.

Les solutions obtenues sont fortement conditionnées par le choix des contraintes associées aux WBC. La figure 5 montre ainsi combien le profil du protocole temporel d'administration est sensible aux valeurs W_U, W_D et T_U utilisées dans les contraintes (C2) et (C3). Par exemple, dans le cas a, les contraintes W_U, W_D étant moins restrictives par rapport au cas c, les calculs montrent la possibilité d'administrer des doses totales trés élevées (7,40 g) permettant d'atteindre un pourcentage minimal de masse tumorale trés faible (4 %). à l'opposé, dans le cas d, c'est la contrainte T_U qui est plus restrictive, ce qui évidemment conduit à une dose totale permise inférieure à celle obtenue en c, 3,99 g contre 4,39 g, donc à un pourcentage minimal atteint de masse tumorale plus important, 20,4 % contre 16,9 %.

L'observation des profils des protocoles prévus par le modéle dans les cas b et d où la contrainte est T_U = 4 jours, est riche d'enseignements. On constate que le protocole d'administration se divise en trois phases prépondérantes : deux phases à hautes doses, entrecoupées par une période à faible dose de trés courte durée, puis une interruption et une troisiéme phase à dose modérée.

On comprendra que ce type de protocole d'administration, obtenu par les calculs, est difficilement imaginable par des procédés empiriques ou intuitifs. Ces résultats théoriques plaident en faveur de l'utilisation de chimiothérapies à hautes doses [5] et laissent entrevoir la possibilité de concevoir des protocoles temporels permettant l'administration de trés fortes doses.

Nous constatons par ailleurs que si nous remplaçons les contraintes dynamiques (C2), (C3) sur les WBC par la contrainte statique (C4) sur l'ASC, le modéle prévoit une administration de dose totale du médicament beaucoup plus faible (1,5 g versus 4,39 g) et que, par conséquent, le pour centage minimal atteint de masse tumorale est lui-même plus faible (55,3 % versus 16,9 %). Cette étude nous porte donc à penser que la recherche des protocoles empiriques, assujettis à respecter une contrainte sur l'ASC, conduira obligatoirement à proposer des administrations de doses de médicament restrictives, en deçà de celles que l'on pourrait envisager.

Matériel et méthodes

Le modèle mathématique

Le modèle pharmacocinétique

Le modèle compartimental utilisé est présenté dans la figure 6. La fonction "entrée", exprimant l'administration du protocole est représentée par u(t). Nous notons c₁(t) la concentration à l'instant t du médicament dans le sang, représenté par le compartiment 1, de volume de distribution V₁. Le compartiment 2, de volume de distribution V₂, n'est pas un compartiment de distribution, mais plutôt un compartiment d'effet, la constante k₂ exprime le processus d'élimination du médicament à partir de ce compartiment ; nous notons c₂(t) la concentration du médicament qui est effectivement active à l'instant t, sur les cellules cancéreuses. La constante k₁₂ permet d'exprimer le lien entre la concentration c₁(t) du médicament dans le sang et la concentration c₂(t) ayant une réelle efficacité sur la tumeur. La constante k₁ exprime l'élimination du médicament à partir du compartiment 1, autre que celle associée au passage dans le compartiment 2. Deux équations (M1), (M2) (annexe) résultent de ces considérations, à l'aide desquelles on peut calculer à tout instant les quantités c₁(t) et c₂(t).

Nous pouvons attribuer différentes significations biologiques au deuxième compartiment : il peut être considéré comme l'ensemble des cellules tumorales sensibles directement au médicament utilisé ou à un de ses métabolites actifs. Dans le premier cas, k₁₂ représenterait la constante de transport de la molécule elle-même vers la cellule tumorale, dans le second cas k₁₂ représenterait la constante du taux de métabolite produit.

Le modèle pharmacodynamique

Bien que les tumeurs soient connues pour être hétérogènes, nous les considérons ici comme homogènes, non seulement au cours de leur croissance naturelle, mais aussi après avoir été perturbées par l'exposition à un agent antitumoral. Nous supposons que le comportement de la croissance tumorale suit un modèle de type Gompertz [6]. Nous supposons également que le médicament ne devient actif que lorsque la concentration c₂(t) est supérieure à une concentration donnée C_MIN, et que le nombre de cellules tuées par l'action cytotoxique du médicament est proportionnel au nombre de cellules tumorales n(t) à l'instant t, à la concentration c₂(t)^- C_MIN et, à une constante k qui est supposée quantifier le degré de capacité du médicament à détruire les cellules cancéreuses sensibles [6, 8, 9]. Compte tenu de ce qui précède, le nombre n(t) est calculé à chaque instant par l'introduction d'une nouvelle équation (M3) (annexe).

Le modèle de Gompertz est caractérisé par le paramètre lambda qui exprime la vitesse de croissance de la tumeur et le paramètre théta supposé représenter le nombre maximal possible de cellules cancéreuses qu'une tumeur donnée peut atteindre. La taille initiale de la tumeur, n₀, est un autre paramètre du modèle de l'équation (M3). Il est à noter que l'on pourrait envisager d'utiliser d'autres modèles mathématiques pour l'évolution de la masse tumorale tels que le modèle de Bertalanffy, l'équation de Verhulst-Pearl ou les courbes de Richard [9].

Les cibles des médicaments antitumoraux sont aussi bien les cellules tumorales que les cellules saines à renouvellement rapide, tels que les progéniteurs hématopoùétiques. Habituellement, on utilise comme paramètre de contrïle de la toxicité hématologique l'aire sous la courbe (ASC) [7, 10, 11]. Les calculs montrent que ce paramètre est trop restrictif, en ce sens qu'il conduit à une limitation excessive des doses maximales de médicament que l'on pourrait administrer. A l'inverse, dans notre approche, la toxicité est exprimée par l'introduction d'un modèle dynamique du nombre de globules blancs, ce qui semble plus conforme à la réalité. Ainsi, généralement, le nombre de globules blancs (WBC) atteint au "nadir" des niveaux très faibles, d'où un risque infectieux potentiel. Pour exprimer le plus précisément possible ce type de toxicité, il est nécessaire d'avoir à chaque instant t un calcul du nombre w(t) de globules blancs. Le nombre w(t) est calculé par une équation (M4) (annexe) en écrivant :

d'une part que la production naturelle des WBC se fait avec un taux sensiblement constant r_C et que l'élimination naturelle des WBC suit un processus du premier ordre, c'est-à-dire la variation du nombre de cellules dégradées naturellement est mu. w (t) ;

d'autre part en introduisant le terme mu. w (t).c₁(t- tau ) qui quantifie le nombre de WBC détruites par le médicament, le paramètre tau étant introduit pour décrire le décalage observé en pratique entre le début du traitement et le début de la chute des WBC.

Dans ce modèle, nous avons également introduit w₀, le niveau physiologique de WBC en l'absence de toxicité, c'est-à-dire w₀ = r_C/nu.

Les contraintes

Les contraintes imposées a priori au modèle visent à maintenir les toxicités prévisibles à des niveaux acceptables.

Concentrations maximales

Nous considérons que c₁(t) doit demeurer constamment au-dessous d'un seuil C_MAX [12], ce qui se traduit par :

c₁(t) ² CMAX      (C1)

Cette contrainte peut-être considérée comme un contrïle de la toxicité rénale du fait que le taux d'accumulation du médicament dans les urines est directement proportionnel à c₁(t).

Contraintes sur les globules blancs

Nous formulons deux types de contraintes sur les WBC en considérant deux seuils critiques. L'un, W_D, au-dessus duquel les WBC doivent impérativement demeurer afin d'éviter une leucopénie sévère. Ceci conduit à une contrainte (C2) (contrainte absolue) exprimée par la relation :

w(t) ³ WD      (C2)

L'autre contrainte (contrainte relative) part du principe qu'il est préférable, au cours d'un cycle de durée T, que le temps t_U durant lequel le nombre de WBC est au-dessous de W_U (W_U > W_D) soit inférieur à un certain temps T_U, ce qui s'exprime par :

tU ² TU      (C3)

Contrainte sur l'ASC

Nous noterons a(T) l'ASC de c₁(t) entre les instants 0 et T. Nous formulons alors un autre type de contrainte en imposant à la quantité a(T) de ne pas dépasser une valeur seuil A_MAX fixée [13]. On a donc :

a(T) ² AMAX      (C4)

Protocoles optimaux

Nous considérons l'administration d'un agent antitumoral au cours d'un seul cycle de durée t_N et nous envisageons un intervalle expérimental d'observation T donné à l'avance. Soient également les temps 0 < t₁ &le; t₂ <... < t_N &le; T fixés. Si nous notons d₁ la dose administrée entre les instants 0 et t₁, et d_i la dose administrée entre les instants t_i-1 et t_i, pour 2 < i &le;N, la fonction "entrée" u(t) est définie par :

La fonction u(t) représente donc le débit d'administration du médicament. Chaque fois que nous nous donnons une fonction "entrée" u(t), la résolution des équations (M1) à (M4) permet de calculer à chaque instant t les quantités c₁(t), c₂(t), n(t), w(t). Par conséquent, à chaque choix pour les doses d₁, d₂,..., d_N (ou, ce qui est équivalent, à chaque choix de la fonction u(t)), correspond un profil parfaitement déterminé pour les quatre quantités précédentes au cours du temps. Pour un choix de doses d₁, d₂,..., d_N nous dirons en abrégé que l'on applique le protocole d = [d₁ d₂ ... d_N].

Un protocole d sera dit P-admissible s'il respecte les contraintes (C1) à (C3). Autrement dit, un protocole P-admissible est un protocole qui va générer des quantités c₁(t), c₂(t), n(t), w(t) qui vérifieront à chaque instant t, les inégalités (C1) à (C3).

Un protocole d sera dit P'-admissible s'il respecte les contraintes (C1) et (C4). Autrement dit, un protocole P'-admissible est un protocole qui va générer des quantités c₁(t), c₂(t), n(t), w(t) qui vérifieront à chaque instant t, les inégalités (C1) et (C4).

Pour chaque protocole d, P-admissible ou P'-admissible, entre les instants 0 et T, le nombre de cellules tumorales n(t) passe par un minimum que nous notons n*(d).

Les problèmes (P) et (P') que nous résolvons dans ce travail sont les suivants :

Problème (P) : parmi tous les protocoles P-admissibles d, déterminer le protocole d* = [d*₁ d*₂... d*_N], que nous appellerons P-optimal, qui conduit à un nombre minimum de cellules cancéreuses n*(d*) qui soit le plus petit possible de tous les nombres n*(d*) obtenus lorsque d parcourt l'ensemble des protocoles P-admissibles.

Problème P' : parmi tous les protocoles P'-admissibles d, déterminer le protocole d* = [d*₁ d*₂ ... d*_N], que nous appellerons P'-optimal, qui conduit à un nombre minimum de cellules cancéreuses n*(d*) qui soit le plus petit possible de tous les nombres n*(d*) obtenus lorsque d parcourt l'ensemble des protocoles P'-admissibles.

Nous noterons u*(t), la fonction représentant l'administration les doses optimales d*.

Il est important de remarquer que, contrairement à ce qui est proposé jusqu'à présent dans la littérature [2, 3, 14-17], notre critère d'optimisation n'est pas fondé sur la sélection d'un protocole P ou P'-admissible qui conduit à un nombre minimal de cellules tumorales le plus bas à l'instant t_N, date de fin du cycle, mais sur la sélection de celui qui va faire baisser le nombre de cellules tumorales le plus profondément entre les instants 0 et T. Le choix d'un tel critère semble être plus indiqué pour minimiser la probabilité d'apparition de cellules chimio-résistantes qui, selon la théorie de Goldie-Coldman, augmente avec la taille de la tumeur [18].

Les données

Pour illustrer notre méthodologie, nous avons utilisé les données relatives à l'étoposide et disponibles dans la littérature.

Pharmacocinétique

Selon ces données, pour un patient ayant une surface corporelle de 1,75 m², le volume de distribution et la clairance totale pour l'étoposide dans le plasma sont : V₁ = 25 l et CL = 50 l.j^-1 [19, 20]. Ces valeurs conduisent à une constante d'élimination totale de k₁ + k₁₂ = 2 j^-1.

En revanche, aucune donnée n'est pour le moment disponible sur les paramètres du compartiment d'effet. Nous faisons donc les choix arbitraires suivants : le volume de distribution V₂ = 15 l ; la constante k₁₂ = 0,4 j^-1, c'est-à-dire le quart de k₁ = 1,6 j^-1 ; la constante d'élimination à partir du compartiment d'effet est supposée être la moitié de celle du compartiment plasmatique, on choisit donc k₂ = 0,8 j^-1.

Pharmacodynamie-efficacité

Pour les valeurs du nombre de cellules tumorales, maximale et initiale, on a choisi respectivement théta = 10¹² et n₀ = 30.10⁹ cellules. Ces valeurs correspondent à des tumeurs virtuelles de masses respectives 1 kg et 30 g. En supposant que, sans traitement, une tumeur composée de théta /30 cellules cancéreuses double de taille en 2 mois, nous avons lambda = 3.10^-3 j^-1. La concentration seuil C_MIN au-dessous de laquelle le médicament est inefficace est choisie à C_MIN = 0,1 mu g.ml^-1 [21, 22]. Enfin, nous supposons qu'une tumeur, sans croissance et en présence permanente d'une concentration de médicament de 5 mu g.ml^-1, décroît de moitié dans un délai de 4,5 jours. Cette hypothèse conduit à choisir la valeur de 30 g^-1.l j^-1 pour k. Cette valeur utilisée dans le modèle permet de confirmer les taux de réponses décrits dans la littérature pour le cancer de poumon à petites cellules [12, 19, 22].

Pharmacodynamie-toxicité

Les données sur les WBC ont été fixées d'après le travail de Karlsson et al. [23]. Ainsi, nous avons choisi mu = 80 g^-1.l.j^-1 associé à un retard tau = 5 jours. Le niveau physiologique des WBC est fixé à w₀ = 8 x 10⁹.l^-1 et la constante d'élimination à nu = 0,15 j^-1. Avec ces valeurs pour w₀ et nu, le taux de production de WBC est égal à r_C = 1,2 x 10⁹.l^-1.j^-1.

Contraintes

Pour concentration maximale permise, nous avons choisi C_MAX = 10 mg.ml^-1 [11]. Le seuil de leucopénie absolue
W_D est 2 x 10⁹.l^-1 (25 % de w₀) correspondant aux valeurs du "nadir" minimum [22]. Pour les contraintes (C2) et (C3), nous avons pris W_U = 3 x 10⁹.l^-1 pour le seuil de leucopénie relative et T_U = 7 jours, c'est-à-dire le nombre de WBC ne doit pas rester au-dessous de W_U plus de sept jours au cours d'un cycle. Enfin, nous avons choisi A_MAX = 30 mu g.ml^-1.j, valeur déduite du modèle sigmoùde d'effet maximum de Stewart [13] pour un "nadir" de 25 % de w₀. Cette valeur limite à 1,5 g la dose maximale autorisée pour un patient avec une clairance de CL = 50 l.j^-1.

Schémas de chimiothérapie utilisés en clinique

Nous avons travaillé à partir de quatre schémas différents d'administration de l'étoposide décrits dans la littérature : 500 mg.m^-2 perfusés sur un jour [21], 100 mg.m^-2.j^-1 perfusés en 2 h par jour, pendant les cinq premiers jours du cycle [21], 150 mg.m^-2.j^-1 perfusés en 1 h par jour, pendant les jours 1, 3, 5 [13], 25 mg.m^-2.j^-1 perfusés chaque jour pendant 21 jours [22].

Le traitement est administré pendant un cycle de durée 21 jours, donc t_N = 21 jours. Les simulations sont effectuées sur un intervalle de durée T = 31 jours.

CONCLUSION

La résolution du probléme de l'adaptation de la posologie en chimiothérapie, où l'on doit contrïler efficacité et toxicité tout en prenant en compte de nombreux facteurs, semble difficilement gérable de maniére totalement empirique, ce qui pourrait expliquer en partie la variabilité des résultats observés en pratique clinique. Cette étude repose sur la construction d'un modéle mathématique ayant pour but de formaliser les difficultés inhérentes à ce domaine. Cette nouvelle approche offre l'avantage d'une appréhension rationnelle d'un probléme trés complexe pour lequel l'outil mathématique devient, au-delà de son rïle descriptif, un véritable support intellectuel permettant de nous aiguiller vers des stratégies difficilement concevables par t‰tonnements.

Il faudra maintenant confronter ces résultats avec différentes données obtenues en clinique, prenant en compte l'apparition des phénoménes de résistance, l'administration simultanée de plusieurs médicaments sur plusieurs cycles ainsi que l'utilisation des facteurs de croissance hématopoùétiques. Ce travail est en cours au sein de notre équipe et devrait déboucher, dans les prochains mois, sur la mise en route à l'hôpital Lyon-Sud d'un essai de phase I testant une chimiothérapie de type cisplatine-étoposide entiérement monitorée par un modéle formel, dans le traitement du cancer bronchique à petites cellules métastatique.

Article reçu le 22 avril 2002, accepté le 28 octobre 2002

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