Summary : The adenomatous polyposis coli (APC) gene has been found to be mutated during the development of sporadic colorectal cancers as well as in familial adenomatous polyposis (FAP). These conditions result from initially somatic and germ line mutations respectively. In both cases, the expressed protein is truncated at its carboxyterminal region. Investigations into the role of wild-type APC have led to a better understanding of the importance of mutations in the genesis and progression of adenomas. APC was shown to regulate cell growth and cell death, to bind -catenin, and to colocalize with microtubules. APC truncation was therefore hypothesized to alter cell multiplication and cells are no longer able to undergo apoptosis. Owing to its -catenin binding, APC can modify the pool of -catenin which is in part utilized in the assembly of adherens junctions and in nuclear signalling. Truncated APC is unable to regulate this pool thereby altering adhesion and cell signalling. Finally, APC involvement in microtubule-dependent locomotion may explain some changes in cell movement which are observed in adenomas. The establishement of murine mutants and of normal and malignant intestinal cell cultures have allowed to assess biochemical and physiological properties of APC and its putative role in the genesis of colorectal carcinogenesis. Moreover, these experimental models have suggested a variety of possible therapeutic approaches.
Figure 1. Représentation
schématique da la protéine APC composée de 2 843 acides
aminés qui occupent des positions spécifiques pour sa liaison
avec différentes protéines. La position A correspond
à la partie N-terminale de la molécule qui est essentielle
pour l'oligomérisation de la protéine. B correspond
aux répétitions « armadillo, motifs répétés
d'environ 40 acides aminés ». C se compose de répétitions
de 3 x 15 acides aminés, position par laquelle se fait l'interaction
avec la beta -caténine. D correspond aux répétitions
de 20 acides aminés impliquées dans la liaison de l'APC avec
la beta -caténine et dans la dégradation de celle-ci. Enfin,
la position E correspond au domaine basique.
Figure 2. Structure du côlon,
distribution et effet de l'APC sur la multiplication cellulaire. Dans
le côlon normal, il y a équilibre entre la division active
des cellules à la base et l'apoptose ou mort programmée des
cellules à l'apex. L'APC est localisée principalement dans
le cytoplasme et sa concentration augmente avec l'âge des cellules
; sa quantité est plus élevée dans les cellules situées
à l'apex que dans celles de la crypte comme l'indique le contraste
de plus en plus marqué. De par sa position tissulaire et selon d'autres
évidences, l'APC est impliquée dans la régulation de
l'apoptose, schématisée par les cellules apoptotiques dont
le noyau se dégrade et qui s'échappent au sommet de la villosité.
Sa mutation entraîne une prolifération anarchique des cellules
contenant l'APC tronquée.
Figure 3. Interactions entre l'APC, les
caténines et les protéines du cytosquelette. La protéine
APC peut se dimériser par son groupement aminoterminal. Cette interaction
est stabilisée par les répétitions armadillo.
L'APC réagit avec les microtubules par sa partie C-terminale et avec
la beta -caténine par sa partie centale. La beta -caténine
elle-même se lie à l'actine via sa liaison avec l' alpha
-caténine. L'APC peut ainsi jouer un rôle important en régulant
les interactions entre les microtubules et le réseau de microfilaments.
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