Neoadjuvant chemotherapy of locally advanced breast cancer: historical comparison of 4 sequential combinations

ARTICLE

La chimiothérapie d'induction ou chimiothérapie première présente plusieurs justificatifs : historiques, théoriques, expérimentaux et cliniques (Fisher et Mamounas, 1995 ; Gardin et al., 1994 ; Nissen-Meyer et al., 1984 ; Skipper, 1971 ; The Ludwig Cancer Study Group, 1989). Dès 1943, Haagensen définissait des critères d'inopérabilité : tumeurs s'accompagnant d'érythème, de peau d'orange, d'infiltration cutanée.

Fisher et al. (1989) ont montré que l'administration chez l'animal d'une chimiothérapie avant l'exérèse d'une tumeur primitive inhibait la synthèse d'un facteur de croissance tumoral. Goldie et Coldman (1979) ont émis l'hypothèse que le nombre de cellules chimiorésistantes par mutation spontanée est proportionnel à la masse tumorale, d'où l'intérêt théorique d'un traitement systémique précoce afin de minimiser l'apparition de clones résistants. Dès 1974, des études cliniques pilotes ont montré que l'on pouvait obtenir des régressions de tumeurs du sein après chimiothérapie d'induction (Perloff et Lesnick, 1982 ; Sauter et al., 1993 ; Swain et al., 1987) avec même, parfois, des rémissions histopathologiques complètes.

Les résultats des études randomisées (Fisher et al., 1985 ; Veronesi et al., 1986) montraient en outre que l'association tumorectomie-radiothérapie était équivalente en termes de survie sans récidive et de survie globale à la mastectomie radicale. Il était licite, dès lors, de penser que la réduction tumorale par chimiothérapie première pour des tumeurs de plus de 3 cm pourrait permettre un taux de chirurgie partielle plus important. Dès lors, plusieurs équipes ont étudié l'influence d'une chimiothérapie première sur le taux de conservation mammaire de tumeurs du sein qui auraient nécessité une mastectomie totale. Le taux de rémission objective suivant les études variait entre 50 et 86 % (Anderson et al., 1991 ; Belembaogo et al., 1992 ; Hortobagyi et al., 1988 ; Jacquillat et al., 1990 ; Kantarjian et al., 1984) et le taux de chirurgie conservatrice atteignait parfois 90 % (Fisher et al., 1994 ; Mauriac et al., 1991).

Le choix des drogues, en matière de chimiothérapie première, est capital puisqu'il conditionne le taux de réponse et, donc, le pourcentage de patientes qui pourront bénéficier d'une chirurgie conservatrice. C'est pourquoi, entre 1977 et 1994, nous avons utilisé successivement 4 protocoles de chimiothérapie première différents chez des patientes porteuses d'un cancer du sein localement avancé. Le but de cette étude rétrospective était de comparer en termes d'efficacité, mais également de survie sans récidive et de survie globale, ces 4 protocoles de chimothérapie première.

Résultats (tableau I)

Sur les 242 patientes traitées selon les 4 protocoles de chimiothérapie, 4 n'étaient pas évaluables parce que perdues de vue après 1 cycle.

Au total, sur les 238 patientes évaluables, 125 patientes (52,5 %) ont présenté une régression objective de la lésion initiale dont 35 une réponse complète (RC) et 90 une réponse partielle (RP). Cent treize patientes ont présenté une stabilisation de la lésion initiale. Il est à noter qu'aucune patiente n'a vu sa tumeur progresser sous chimiothérapie. Dix-sept patientes ont présenté une réponse complète histologique.

Parmi les 68 patientes traitées selon le protocole AVCF, 20 ont présenté une réponse objective (RO) (29,4 %) dont 5 RC et 15 RP. Quarante-huit patientes ont présenté une stabilisation.

Parmi les 47 patientes traitées selon le protocole AECF, 25 ont présenté une réponse objective (53,2 %) dont 6 RC et 19 RP.

Cinquante patientes (64,9 %) parmi les 77 traitées par le protocole CAFP ont répondu dont 17 RC et 33 RP.

Enfin, parmi les 46 patientes traitées selon le protocole AN, 30 ont présenté une réponse objective (65,2 %) dont 7 RC et 23 RP.

Le taux de réponse du protocole AVCF est significativement inférieur aux 3 autres protocoles (p = 0,0005).

Le taux de réponse n'était pas significativement différent en fonction de la taille tumorale. Une différence significative apparaît si l'on compare le taux de réponse des T1-3 (99/169 = 59 %) à celui du T4 (24/65 = 38 %). De même, il n'était pas non plus différent en fonction du grade histologique de Scarff-Bloom et Richardson (SBR). Les taux de réponse ont été comparés en fonction de la positivité des récepteurs hormonaux aux œstrogènes (RE) et à la progestérone (RP) pour les patientes chez lesquelles ces données ont pu être obtenues. Aucune différence n'a été retrouvée en termes de taux de réponse entre les populations RE⁺ et RE^­ d'une part et les groupes RP⁺ et RP^­ d'autre part. De même, la comparaison des taux de réponse en fonction de la positivité des récepteurs hormonaux après la chimiothérapie première n'a pas montré de différence significative.

Le nombre médian de cycles effectué était de 3. Neuf patientes ont reçu 5 et 6 cycles de chimiothérapie avec un taux de réponse de 77 %.

Sur l'ensemble de la population, 217 patientes ont été opérées. Trente et une (14 %) ont eu une mastectomie partielle et 186 (86 %) une mastectomie totale. Il est à noter que cette proportion était significativement différente pour la population traitée par le protocole AN où 19 patientes ont eu une chirurgie partielle (41%) et 27 (59 %) une chirurgie radicale. Après chirurgie, 67 patientes ne présentaient pas d'envahissement ganglionnaire (31 %), 73 présentaient entre 1 et 3 ganglions envahis (N⁺) (33 %), 44 présentaient 4 à 9 N⁺ (20 %) et 34 patientes (16 %) avaient 10, ou plus, ganglions atteints. Vingt et une patientes sur les 35 ayant présenté une réponse complète ont été traitées par radiothérapie exclusive.

Le suivi médian du protocole AVCF était de 150 mois, celui du protocole AECF de 115 mois, celui du protocole CAFP de 111 mois et il était de 42 mois pour le protocole AN. La survie sans récidive (SSR) et la survie globale (SG) étaient significativement supérieures pour les protocoles AECF, CAFP et AN par rapport au protocole AVCF (SSR p < 0,04, SG p < 0,02) (figures 1 et 2).

De même, tout protocole confondu, la survie globale était significativement différente (p = 0,002) entre le groupe des patientes répondeuses et non répondeuses (figure 3). On retrouvait également une différence significative de survie en fonction de l'envahissement ganglionnaire retrouvé après chirurgie (p = 0,00001).

Trente-trois patientes n'ont pas reçu de chimiothérapie adjuvante : 4 patientes parce qu'elles avaient reçu 6 cycles en préopératoire et 29 ont refusé de poursuivre la chimiothérapie après l'intervention chirurgicale. Cent huit patientes ont reçu une hormonothérapie par tamoxifène, 21 patientes préménopausées ont bénéficié d'une castration dont 13 par radiothérapie, 6 par analogues de la LH-RH et 2 par chirurgie.

Dix-neuf patientes (7,9 %) ont présenté une récidive loco-régionale (7 dans le protocole AVCF, 3 dans le protocole AECF, 8 dans le protocole CAFP et 1 dans le protocole AN). Quatre-vingt-seize patientes ont présenté une évolution métastatique (40 %) dont 39 (57 %) pour le protocole AVCF, 20 (43 %) dans le protocole AECF, 30 (37 %) dans le protocole CAFP et 7 (15 %) dans le protocole AN.

L'intensité de dose de doxorubicine a été calculée pour chaque protocole. Elle était de 10 mg/m²/semaine pour les protocoles AVCF et AECF, de 15 mg/m²/semaine pour le protocole CAFP et de 16,6 mg/m²/semaine pour le protocole AN.

Toxicité

Les effets secondaires observés au cours de ces 4 protocoles successifs étaient représentés essentiellement par un taux de neutropénie grades 3 et 4 inférieur à 10 % et une toxicité digestive à type de nausées et vomissements grades 2 et 3 de 35 %. Une alopécie grade 2 ou 3 était retrouvée chez 64 % des patientes.

La chimiothérapie première a dû être interrompue prématurément pour neutropénie chez 14 patientes, 2 après le premier cycle, 7 après le deuxième cycle et 5 après le troisième cycle. Douze patientes ont dû être hospitalisées pour aplasie fébrile.

Aucun décès toxique n'a été enregistré.

Au moment de l'analyse des données, 34 patientes parmi celles encore vivantes ont été perdues de vue. Aucune tumeur secondaire n'a été observée parmi les patientes suivies.

Discussion

Les chimiothérapies premières ont été utilisées dans les années 70 dans le traitement des formes inflammatoires. Les résultats montraient une amélioration de la survie sans récidive et de la survie globale des patientes. Par la suite, l'indication de la chimiothérapie première a été étendue aux tumeurs du sein dont la taille imposait une mastectomie radicale ou lorsqu'il existait un envahissement ganglionnaire clinique. Le but était alors de diminuer la masse tumorale pour pouvoir réaliser un geste chirurgical conservateur. Plusieurs équipes avaient montré, en effet, qu'une tumorectomie suivie de radiothérapie était équivalente à une mastectomie (Skipper, 1971 ; Veronesi et al., 1986). Récemment, l'équipe du NCI (Jacobson et al., 1995) a montré qu'à 10 ans la survie globale était de 75 % pour les patientes ayant eu une tumorectomie et une radiothérapie (p = 0,89). Le taux de récidive locale était de 10 % après mastectomie et de 5 % après tumorectomie et radiothérapie (p = 0,17). Plusieurs équipes ont entrepris dès lors de traiter par chimiothérapie première toutes les tumeurs relevant, a priori, d'une mastectomie (T3 ou T2 dont le diamètre est supérieur à 3 cm).

Le choix du protocole de chimiothérapie première est fondamental. En phase métastatique le taux de réponse est important mais c'est la survie globale des patientes qui doit rester le but. En revanche, en matière de chimiothérapie première, le taux de rémission objective conditionne le geste chirurgical ultérieur. Il est donc essentiel de disposer d'une association de drogues qui entraîne un taux de rémission objective maximal en accord, bien entendu, avec une toxicité acceptable. C'est pourquoi, entre 1977 et 1994, nous avons utilisé 4 protocoles de chimiothérapie différents dans l'optique d'augmenter le nombre de réponse objective et donc le taux de chirurgie conservatrice. Le taux de réponse objective global, dans notre étude, était de 51,7 %, ce qui se situe dans la fourchette des résultats retrouvés dans la littérature. En effet, celui-ci varie, selon les protocoles, entre 51 et 93 % (Heys et al., 1994).

Cependant, dans notre étude, le taux de réponse du protocole AVCF (29,4 %) était significativement inférieur à celui des autres protocoles (p = 0,0005). Si l'on compare les protocoles AVCF et AECF, la vincristine du protocole AVCF est remplacée par la vindésine dans le protocole AECF. Les taux de réponse respectifs en monothérapie chez des patientes porteuses d'un cancer du sein avancé sont de 12 % pour la vincristine et de 39 % pour la vindésine (Henderson, 1991). Yap et al. (1981) ont montré, dans un essai randomisé à 3 bras comparant vindésine, vinblastine et vincristine, une nette supériorité de la vindésine et de la vinblastine par rapport à la vincristine. Par ailleurs, il est à noter un pourcentage plus important de tumeurs T4 dans le groupe AVCF par rapport aux 3 autres groupes (35 contre 24, 20 et 23 %). Ces 2 éléments peuvent apporter une explication à la différence entre les taux de réponse.

Les protocoles CAFP et AN avec 62,5 % de réponse objective se situaient au même niveau que les protocoles rapportés dans la littérature (Bonnadonna et al., 1990 ; Heys et al., 1994). Scholl et al. (1994) rapportaient un taux de RO de 65 % avec un protocole associant doxorubicine, cyclophosphamide et 5 fluoro-uracile.

Il était intéressant de noter que le protocole associant adriamycine et vinorelbine donnait, dans notre étude, 65,2 % de rémission objective en néo-adjuvant alors que ce même protocole en phase métastatique donnait 74 % de RO (Spielman et al., 1994).

Neuf patientes ont reçu 5 ou 6 cycles de chimiothérapie première. Il semble que le taux de réponse soit nettement supérieur à celui observé après 3 cycles. L'effectif est trop faible pour pouvoir tirer des conclusions définitives ; cependant, ces résultats nous incitent actuellement à poursuivre la chimiothérapie systématiquement jusqu'à 6 cycles sauf en cas de progression tumorale sous traitement. Il est, en effet, possible qu'un certain nombre de réponses objectives n'apparaissent que de façon tardive entre le 4^e et le 6^e cycle.

Parmi les 238 patientes évaluables, 217 ont été opérées et 21 patientes ont été traitées par radiothérapie exclusive. Sur 217 patientes opérées, seulement 31 (14 %) ont eu une chirurgie partielle et 186 (86 %) ont eu une mastectomie totale. Ce chiffre peut paraître faible au regard des différentes séries publiées qui retrouvent un taux de conservation mammaire entre 60 et 82 % (Scholl et al., 1994 ; Smith et al., 1993). Cependant, il est à noter que ce taux de conservation mammaire a considérablement augmenté entre les 4 protocoles (1,9 % ­ 4,3 % ­ 12,7 % ­ 41,3 %). Cette modification est due à une meilleure acceptation par les chirurgiens d'un geste partiel après réponse à une chimiothérapie première. Sur le plan de la taille tumorale, seul le groupe AVCF comportait une plus grande proportion de tumeurs T4 qui pourrait expliquer, en partie, cette différence dans le taux de conservation mammaire. Les 3 autres groupes sont équilibrés au niveau de la répartition des volumes tumoraux traités. De même, il semble exister une augmentation significative du taux de réponse en fonction du nombre de cycles. Les patientes ayant reçu 5 et 6 cycles de chimiothérapie première présentaient un taux de réponse de 77 %. Cela nous incite actuellement à poursuivre la chimiothérapie première jusqu'à 6 cycles lorsque c'est possible.

L'étude des récepteurs hormonaux effectuée par méthode biochimique ne montrait pas de différence significative avant et après chimiothérapie première. Cela confirmait les données de la littérature (Morris et al., 1991). Plusieurs auteurs (Gardin et al., 1994 ; Remvikos et al., 1993) ont mis en évidence la valeur du pourcentage de cellules en phase S ou de l'index de marquage à la thymidine tritiée comme facteur pronostique de réponse à la chimiothérapie. Il semble que les tumeurs ayant un fort pourcentage de cellules en division soient plus sensibles à la chimiothérapie ; néanmoins, ces études demandent à être confirmées et surtout il est nécessaire d'homogénéiser les résultats. Sur le plan thérapeutique, l'adjonction d'une hormonothérapie par tamoxifène à la chimiothérapie a montré une amélioration du taux de rémission en phase métastatique sans augmenter la survie globale. Récemment, Powles et al. (1995) ont publié les résultats d'une association mitoxantrone, méthotrexate, mitomycine C et tamoxifène en néo-adjuvant. Le taux de réponse objective était de 85 %. Cocconi et al. (1990), dans un essai randomisé portant sur 49 cancers du sein localement avancés, n'ont pas retrouvé de bénéfice à l'adjonction de tamoxifène au CMF en néo-adjuvant : 64 % de réponse avec tamoxifène, 71 % sans tamoxifène.

La survie globale à 42 mois de notre population d'étude était de 73,5 %. Elle était significativement différente pour les patientes du groupe AVCF (54,4 %) par rapport aux groupes AECF (78,7 %), CAFP (76,5 %) et AN (91,3 %). Il n'existait pas de différence significative entre les groupes AECF, CAFP et AN.

Plusieurs essais randomisés ont étudié l'impact sur la survie d'une chimiothérapie première par rapport à la même chimiothérapie effectuée après l'acte chirurgical. L'étude de Mauriac et al. (1991) effectuée avec 6 cycles de chimiothérapie avant et après chirurgie n'a montré aucune différence en termes de survie sans récidive et de survie globale. Scholl et al. (1994), avec 4 cycles de FAC, montraient une différence significative (p = 0,039) sur la survie globale en faveur du groupe traité par chimiothérapie première. Un essai du NSABP, actuellement en cours (Fisher et al., 1994), compare 4 cycles d'une association doxorubicine-cyclophosphamide avant et après chirurgie. Les résultats de cet essai préciseront probablement l'intérêt sur la survie de la chimiothérapie première dans le cancer du sein. Pour l'heure, l'indication de chimiothérapie première doit être réservée à des tumeurs qui ne peuvent d'emblée faire l'objet d'une chirurgie conservatrice ou aux tumeurs inflammatoires.

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