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Taille et organisation du gène
:
150 kb avec 66 exons codant pour un ARN messager de 13 kb.
Plusieurs transcrits ayant des régions 5' et 3' non codantes différentes
issus d'un épissage alternatif peuvent être mis en évidence,
mais tous codent pour la même protéine.
Taille de la protéine :
351 kDa (3 056 acides aminés).
Localisation cellulaire :
Noyau (principalement) et cytoplasme.
Propriétés de la protéine : La
partie carboxy-terminale de la protéine atm présente un
domaine de forte homologie avec la phosphatidyl-inositol 3' kinase, domaine
que l'on retrouve dans d'autres protéines telles que DNA-PK et
ATR (mammifères), TEL1 et MEC1 (levure) ou mei-41 (drosophile).
Ces kinases sont impliquées dans la transduction du signal engendré
par un stress génotoxique, et plus particulièrement les
radiations ionisantes. Il a été montré que de nombreuses
protéines cellulaires pouvaient être phosphorylées
par la protéine atm (p53, p73, c-Abl ou IkappaB), mais la signification
biologique de ces phosphorylations reste à établir.
Manipulation du gène chez
la souris :
* Surexpression : Non disponible.
* Délétion hétérozygote
: Viable. Pas de phénotype visible. On observe une diminution
des thymocytes immatures. Les souris présentent une hypersensibilité
aux radiations ionisantes.
* Délétion homozygote : Viable. Les
souris ATM/ présentent de nombreuses anomalies
: 1) défaut de croissance (10-25 % plus petit que les souris ATM+/+
ou ATM+/) ; 2) stérilité mâle et
femelle due à des anomalies de la méiose ; 3) atrophie du
thymus ; 4) diminution importante des thymocytes matures, et plus particulièrement
des formes CD4+ ; 5) diminution des cellules B immatures et
des cellules pré-B ; 6) prédisposition importante au développement
de lymphome T (pas de survie au-delà de 4 mois), la plupart CD4+/CD8+
; 7) les cellules de ces souris sont hypersensibles aux radiations ionisantes.
L'ensemble de ces symptômes est une réminiscence de ceux
qui sont observés chez les patients atteints d'ataxie-télangiectasie
homozygotes (voir infra). Contrairement aux patients, les souris
ATM/ ne développent pas d'ataxie. Néanmoins,
plusieurs fonctions motrices sont altérées.
Rôle biologique :
La caractéristique principale des cellules provenant
de patients atteints d'ataxie-télangiectasie est une hypersensibilité
aux radiations ionisantes. Celle-ci est due en partie à une absence
d'inhibition de la phase de synthèse de l'ADN (phase S) qui conduit
à une synthèse d'ADN radiorésistante.
La protéine atm semble être un composant essentiel
dans les voies de signalisation après irradiation (coupure double
brin), que celles-ci soient p53-dépendantes ou indépendantes.
L'un des rôles d'atm serait de phosphoryler la région amino-terminale
de la p53 afin de dissocier le complexe mdm2-p53 et d'induire sa stabilisation.
Ce rôle d'atm dans l'activation de p53 est renforcé par l'observation
que les cellules des patients atteints d'ataxie-télangiectasie
présentent une très faible induction du gène P53
après irradiation (le gène P53 de ces patients est sauvage).
La phosphorylation des protéines RAPA, c-abl et IkappaB par ATM
pourrait également être impliquée dans le contrôle
du cycle cellulaire après lésions de l'ADN.
La protéine atm est également capable d'interagir
avec la beta-adaptin, qui est impliquée dans le transport vésiculaire
des protéines mais, pour l'instant, la relation entre cette fonction
et le phénotype AT n'est pas connue.
L'ataxie-télangiectasie est une maladie génétique
autosomique récessive caractérisée par une ataxie
cérébelleuse progressive, un déficit immunitaire
et des télangiectasies oculo-cutanées. Trente pour cent
des patients homozygotes développeront un cancer au cours de leur
vie. Dans plus de 80 % des cas, il s'agira de leucémies ou de lymphomes
à cellules T. Les patients atteints d'ataxie-télangiectasie
ont des problèmes de fertilité associés à
un hypogonadisme. Leur prévalence se situe aux environs de 1/100
000 selon les populations étudiées. La fréquence
des hétérozygotes serait de 1/300.
Les cellules des patients atteints d'ataxie-télangiectasie
homozygotes présentent une hypersensibilité aux radiations
ionisantes. Les lymphocytes de ces patients présentent de nombreuses
anomalies cytogénétiques spontanées. Des approches
cellulaires et cliniques avaient défini 4 groupes de complémentation
(A, C, D et E) suggérant l'existence de 4 gènes différents.
Le clonage du gène ATM en 1995 a démontré que l'ensemble
des patients atteints d'ataxie-télangiectasie présentait
des altérations de ce gène unique.
Les femmes hétérozygotes pour une mutation
du gène ATM auraient un risque plus élevé (3 fois)
à développer un cancer du sein.
Altérations germinales
Des mutations du gène ATM ont été
retrouvées chez plus de 80 % des patients atteints d'ataxie-télangiectasie.
Elles sont localisées tout le long du gène ATM sans point
chaud particulier, mais la majorité sont des petites délétions
ou insertions qui conduisent à la synthèse d'une protéine
tronquée. Les patients atteints d'ataxie-télangiectasie
possèdent généralement deux mutations différentes
sur chaque allèle. La répartition hétérogène
des mutations le long de la protéine suggère que l'inactivation
de la fonction de la protéine atm puisse être différente
d'un patient à l'autre et pourrait être à l'origine
de l'hétérogénéité clinique observée
chez ces patients. Il est également possible que cette hétérogénéité
puisse provenir des patients ayant une mutation faux sens chez lequels
la protéine mutée peut être détectée.
Des mutations du gène ATM avec effet fondateur ont
été décrites dans diverses populations. Aucune mutation
du gène ATM n'a été mise en évidence dans
des populations de femmes jeunes ayant développé un cancer
du sein ou chez des femmes présentant une hypersensibilité
aux radiations ionisantes.
Altérations somatiques
Des altérations somatiques du gène ATM ont
été retrouvées chez des patients atteints de leucémies
prolymphocytaire T ou lymphoïde chronique B. Il s'agit le plus souvent
de mutations faux sens localisées dans le domaine kinase de la
protéine atm. Elles sont associées à une perte du
second allèle du gène ATM dans la tumeur.
Méthodes d'analyse
* ADN : Par séquençage direct ou criblage
de mutation (SSCP, DGGE, FAMA...) après amplification. Une approche
biopuce permettant d'analyser la plupart des mutations du gène
ATM a été récemment décrite.
* ARN : Par séquençage direct après
transcription inverse et amplification. Possibilité d'utiliser
le test de troncature protéique pour identifier directement la
synthèse d'une protéine plus courte (à partir de
l'ADN ou de l'ARN).
* Protéine : Non effectué.
* Test fonctionnel : Non disponible.
Relation phénotype et génotype
Aucune donnée solide disponible.
Utilisation en clinique
La détection des mutations germinales du gène
ATM n'est pas effectuée en routine à l'heure actuelle.
Applications thérapeutiques
Pas pour l'instant.
Références récentes
(Revues)
* Jeggo PA, Carr AM, Lehmann AR. Splitting the ATM : distinct
repair and checkpoint defects in ataxia-telangiectasia. Trends Genet
1998 ; 14 : 312-6.
* Rotman G, Shiloh Y. ATM: from gene to function. Hum
Mol Genet 1998 ; 7 : 1555-63.
* Canman CE, Lim DS. The role of ATM in DNA damage responses
and cancer. Oncogene 1998 ; 17: 3301-8.
* Hall J, Angele S. Radiation, DNA damage and cancer. Mol
Med Today 1999 ; 5 : 157-64.
Informations supplémentaires sur le Web
http://www.vmresearch.org/atm.htm
http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/dispmim?208900
http://gdbwww.gdb.org/gdb-bin/genera/accno?accessionNum=GDB:593364
Fiche réalisée par
T. Soussi (Institut Curie, Paris), relue par D. Stoppa-Lyonnet (Institut
Curie, Paris),
M.-H. Stern (Hôpital Saint-Louis, Paris) et J. Hall (CIRC, Lyon).
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