Dose individualisation for carboplatin in cancer chemotherapy

ARTICLE

L'activité antitumorale du cisplatine a été découverte en 1969 par Rosenberg. Dans les essais cliniques, le cisplatine s'est révélé être actif dans un grand nombre de tumeurs et particulièrement dans les tumeurs ovariennes, testiculaires, pulmonaires à petites cellules et de la tête et du cou. Cependant, le cisplatine présente une toxicité limitante neurologique, rénale ainsi que des troubles digestifs actuellement le plus souvent atténués par l'administration de sétrons. Un large programme de recherche a été établi pour trouver la deuxième génération de sels de platine. Le carboplatine est l'un de ses dérivés et présente la même activité antitumorale que le cisplatine dans le cancer de l'ovaire et du poumon à petites cellules [1, 2]. Il est également actif dans les tumeurs de la tête et du cou, le cancer de la vessie et le cancer pulmonaire non à petites cellules. Le carboplatine diffère principalement du cisplatine par deux points : ses caractéristiques pharmacologiques et sa toxicité. Le principal effet secondaire du carboplatine est la thrombopénie, cependant celle-ci peut être atténuée par une prescription individualisée du carboplatine. Les sels de platine sont classés dans le groupe des alkylants et il existe une résistance croisée entre cisplatine et carboplatine.

Le carboplatine

Le carboplatine agit sur les cellules tumorales en formant des pontages inter- et intracaténaires et se lie aux groupements thiols des protéines. Une corrélation entre formation des complexes ADN-carboplatine (appelés encore adduits) et réponse tumorale au carboplatine a été démontrée [3].

Sur le plan pharmacocinétique, le carboplatine est moins lié aux protéines (25 %) que le cisplatine (95 %). La liaison des sels de platine sur les protéines est irréversible et la fraction liée ne possède pas de propriétés cytotoxiques. En raison d'une meilleure stabilité du carboplatine par rapport au cisplatine, sa demi-vie est prolongée (48 h) par rapport à celle du cisplatine (1,7 h).

Le carboplatine ne présente pas de toxicité rénale mais la fonction rénale influence la pharmacocinétique du carboplatine. L'élimination du carboplatine est principalement rénale (65 %) et s'effectue par filtration glomérulaire.

Individualisation de la dose du carboplatine

Le but d'une chimiothérapie, pour un patient donné atteint d'une tumeur cancéreuse, est d'obtenir une réponse objective et en définitive une survie prolongée. Cette prescription de chimiothérapie doit toujours tenir compte de l'âge et des tares du patient de façon à éviter au maximum les toxicités hématologiques et extra-hématologiques. Ainsi, en dehors des prescriptions de chimiothérapies intensives, il existe toujours un rapport à trouver entre efficacité maximale et toxicité minimale. En utilisant la surface corporelle pour calculer la dose de carboplatine, la prédiction d'efficacité et de tolérance est mauvaise.

L'individualisation de la dose de carboplatine est possible et simple en sachant que la majeure partie de l'agent anticancéreux est éliminée par voie rénale. De nombreuses études cliniques ont montré que la thrombopénie induite par le carboplatine était corrélée à la fonction rénale du patient [4, 5].

À partir de ces observations, Egorin et al. [5], ont proposé d'ajuster la dose de carboplatine à l'aide de la clairance de la créatinine sur 24 h (Ccr), mesurée à 2 reprises durant la semaine précédant le traitement. Une troisième mesure était nécessaire si les 2 premières valeurs étaient trop contradictoires. Cependant, la mesure de la Ccr basée sur le recueil des urines n'est jamais très fiable car le volume total des urines est rarement récupéré totalement. De plus, cette Ccr est un mauvais reflet du débit de filtration glomérulaire, particulièrement chez les patients prétraités avec du cisplatine [6].

Hilary Calvert a ainsi développé une formule du calcul de la dose de carboplatine basée sur la détermination du débit de filtration glomérulaire par injection d'acide éthylène diamino tétra-acétique marqué au chrome 51
(⁵¹Cr-EDTA) [4]. Cependant cette détermination est compliquée car le patient, après l'injection intraveineuse du radioélément, doit subir une série de prélèvements pendant les
4 h qui suivent l'injection du ⁵¹Cr-EDTA.

La formule de Calvert fait intervenir l'AUC (aire sous la courbe) et la filtration glomérulaire (FGR).

Dose (mg) = AUC (mg/ml x min) x [FGR (ml/min) + 25]

Dans cette formule, le chiffre 25 correspond à la clairance extrarénale et la FGR est calculée à partir de la clairance au ⁵¹Cr-EDTA.

Ainsi, parmi les différentes méthodes de calcul du débit de filtration glomérulaire, la mesure de la FGR par EDTA est considérée comme la plus fiable. Cette technique n'est pas applicable en pratique clinique et la formule de Calvert a été utilisée en déterminant la FGR à l'aide des formules de Jelliffe et/ou Cockcroft. Cependant, ces méthodes ne sont pas extrêmement précises d'où l'utilisation actuelle d'une formule permettant de prédire directement la clairance du carboplatine.

La formule de Chatelut et al. [7] intègre plusieurs caractéristiques du patient comme l'âge, le sexe, le poids et la créatinine plasmatique ( mu M). À partir de la formule générale permettant de calculer la dose à administrer au patient,

Dose (mg) = AUC (mg/ml x min) x clairance (ml/min)

la clairance du carboplatine se définit comme suit :

Clairance du carboplatine =

Pour l'homme :

Pour la femme :

Cette formule apparaît aussi précise que celle basée sur la mesure du débit de filtration glomérulaire après injection d'EDTA marqué au chrome 51.

Prédiction d'efficacité antitumorale et individualisation de la dose du carboplatine

L'efficacité thérapeutique du carboplatine semble également corrélée à son AUC. Horwich et al. [8], ont traité 78 patients atteints de tumeurs germinales testiculaires par l'association bléomycine, carboplatine, étoposide. Les doses de carboplatine variaient de 300 à 450 mg/m². Une étude rétrospective du calcul du carboplatine en fonction de la filtration glomérulaire montrait que tous les patients qui rechutaient avaient une AUC inférieure à 4 mg/ml x min alors qu'aucune rechute n'était intervenue chez les patients traités avec une AUC supérieure à 4 mg/ml x min. De même, une étude rétrospective sur 1 028 patientes traitées pour un cancer de l'ovaire par le carboplatine en monothérapie a montré que la probabilité d'obtenir une réponse thérapeutique augmentait de 20 à 40 % quand l'AUC passait de 2 à 5 mg/ml x min [9]. Par contre, au-dessus d'une AUC à 5 mg/ml x min, il n'existait pas d'augmentation du taux de réponse. Une étude d'escalade de dose du carboplatine menée par Lind et al. [10], recommande de ne pas dépasser une AUC à 7 mg/ml x min tous les 14 jours avec support de facteurs de croissance en raison d'une toxicité limitante plaquettaire. L'étude de Jakobsen et al. [11], sur une population de 222 patientes atteints de cancer de l'ovaire évalue l'impact d'un doublement de la dose de carboplatine (AUC4 contre AUC8) associée à une dose fixe d'endoxan de 500 mg/m². La dose intensité d'un facteur 2 du carboplatine ne s'accompagne pas d'une augmentation du taux de réponse et de la survie.

Actuellement, un essai randomisé français dans le cadre du groupe GINECO est en cours pour évaluer la tolérance et l'efficacité de l'association carboplatine-taxol où les doses de carboplatine sont calculées soit selon l'AUC, soit selon la surface corporelle.

CONCLUSION

REFERENCES

1. Hannigan EV, Green S, Alberts DS, O'Toole R, Surwit E. Results of a Southwest Oncology group phase III trial of carboplatin plus cyclophosphamide versus cisplatin plus cyclophasmide in advanced ovarian cancer. Oncology 1993 ; 50 : 2-9.

2. Kosmidis PA, Samantas E, Fountzilas G, Pavlidis N, Apostopoulou F, Skarlos D. Cisplatin/étoposide versus carboplatin/etoposide chemotherapy and irradiation in small cell lung cancer : a randomized phase III study. Sem Oncol 1994 ; 21 : 23-30.

3. Reed E, Ostchega Y, Steinberg SM, Yuspa SH, Young RC, Ozols RF, Poirier MC. Evaluation of platinum-DNA adduct levels relative to known prognostic variables in a cohort of ovarian cancer patients. Cancer Res 1990 ; 50 : 2256-60.

4. Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, O'Reilly S, Burnell M, Bowall FE, et al. Carboplatin dosage : propective evaluation of a simple formula based on renal function. J Clin Oncol 1989 ; 7 : 1748-56.

5. Egorin MJ, Echo DAV, Tippings SJ, Olman EA, Whitacre MY, Thompson BW, Aisner J. The pharmacokinetics of cis-diammine (1,1-cyclobutane dicarboxylato)platinum in patients with normal and impaired renal function. Cancer Res 1984 ; 44 : 5432-8.

6. Daugaard G, Rossing N, Rorth M. Effects of cisplatine on different measures of glomerular function in the human kidney with special emphasis on high-dose. Cancer Chemother Pharmacol 1988 ; 21 : 163-7.

7. Chatelut E, Canal P, Brunner V, Chereau C, Pujol A, Boneu A, et al. Prediction of carboplatin clearance from standard morphological and biological patient characteristics. J Natl Cancer Inst 1995 ; 87 : 573-80.

8. Horwich A, Dearnley DP, Nicholls J, Jay G, Mason M, Harland S, et al. Effectiveness of carboplatin, etoposide and bleomycin combination chemotherapy in good-pronostis metastatic germ cell tumours. J Clin Oncol 1991 ; 9 : 62-9.

9. Jodrell DI, Egorin MJ, Canetta RM, Langenberg P, Goldbloom EP, Burroughs JN, et al. Relationships between carboplatin exposure and tumor response and toxicity in patients with ovarian cancer. J Clin Oncol 1992 ; 10 : 520-8.

10. Lind MJ, Ghazal-Aswad S, Gumbrell L, Fishwick K, Craigs D, Millward MJ, et al. Phase I study of pharmacologically based dosing of carboplatin with filgrastim support in women with epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 800-5.

11. Jakobsen A, Bertelsen K, Andersen JE, Havsteen H, Jakobsen P, Moeller KA, et al. Dose-effect study of carboplatin in ovarian cancer : a Danish ovarian cancer group study. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 193-8.