Phase III trials in oncology

K. Imadalou; E. Cvitkovic

Jusqu'à une époque récente, les découvertes thérapeutiques étaient le fruit d'observations fortuites et d'hypothèses, comme la pénicilline par Fleming, dont l'utilité dans le traitement de la pneumonie, maladie spontanément grave, n'a pas eu besoin d'être confirmée par un essai randomisé. Cela reste bien sûr un fait rare dans l'histoire de la médecine ; toutes les maladies n'ont pas en effet une his-toire naturelle aussi monomorphe, comme sont rares les traitements qui guérissent régulièrement une maladie d'évolution spontanément grave.
En cancérologie, les tumeurs sont caractérisées par leur diversité, leur histoire naturelle très polymorphe et leur grande hétérogénéité, et ce, au sein d'une même pathologie. Les tumeurs pédiatriques diffèrent sensiblement de celles de l'adulte de par leur étiopathogénie et leur sensibilité aux chimiothérapies. Le cancer du côlon métastatique n'a pas les mêmes implications thérapeutiques et pronostiques que le même cancer à un stade localisé. De même, ce que l'on regroupe dans la dénomination "cancer de la tête et du cou" représente un ensemble de tumeurs très hétérogènes.
Dans ce domaine aussi vaste qu'est la cancérologie, l'amélioration des connaissances passe obligatoirement par la découverte de nouvelles techniques et traitements sur la base de données homogènes et irréfutables et ce au-delà de l'observation clinique.
Avec Claude Bernard les sciences médicales ont réalisé un bond en avant grâce à l'expérimentation rigoureuse et objective, se basant sur des observations individuelles ou sur un nombre réduit de sujets. Les essais cliniques représentent quant à eux une nouvelle étape dans la progression des connaissances dans le sens où ils proposent une médecine basée sur des faits prouvés.
Une nouvelle ère s'est ouverte pour les scientifiques et les chercheurs, qui disposent ainsi d'un outil leur permettant d'avancer des arguments scientifiques convaincants basés sur l'expérimentation pour prouver l'efficacité d'un nouveau traitement ou d'une nouvelle thérapeutique.
Plus encore, Cochrane avec son concept de l'"evidence based medicine" a été le premier à démontrer la nécessité de baser les pratiques sur des données prouvées. Il propose une classification des essais thérapeutiques basée sur la reconnaissance de la valeur hiérarchique et inégale des preuves scientifiques.
La Canadian Task Force on Periodique Health [1], en s'appuyant sur ces. concepts, propose de classer les résultats de la recherche par niveaux d'importance (tableau I).
L'essai randomisé avec ses groupes comparatifs, obtenus par tirage au sort, permet de faire progresser la connaissance en apportant des arguments basés sur des preuves validées scientifiquement. Il représente l'outil le plus important hiérarchiquement pour juger de l'utilité d'un traitement car il offre trois avantages majeurs : il supprime le biais de sélection des patients ; la randomisation équilibre en principe dans les deux groupes toutes les covariables connues, mais aussi inconnues, qui pourraient influencer l'atteinte des cibles ; la randomisation garantit la validité des comparaisons statistiques entre deux groupes puisque le facteur randomisé n'est pas corrélé aux caractéristiques des groupes.
La phase III représente ainsi une étape importante de validation de l'efficacité d'un nouveau traitement. C'est en effet au terme de cette phase qu'est évalué le bilan efficacité/sécurité, c'est-à-dire le rapport bénéfices/risques de la molécule testée contre le traitement de référence ou standard. En tant que telle, elle s'est vu érigée en une étape presque obligée dans le développement de tout médicament avant sa mise sur le marché. Elle représente de ce fait un enjeu important aussi bien pour les cliniciens que pour les institutions réglementaires qui régissent le marketing et la promotion des nouveaux médicaments.
En oncologie, la nécessité de promouvoir et de développer constamment de nouvelles drogues est réelle et primordiale, tant les besoins des patients et des cliniciens sont pressants, exigeant plus de résultats précis et rigoureusement évalués aux plans clinique et statistique et ce dans les plus brefs délais. Malheureusement, plusieurs années peuvent s'écouler (10, voire 15 ans), avant qu'une nouvelle molécule susceptible d'être active ne soit autorisée sur le marché, tandis que les contraintes économiques et réglementaires s'accroissent.
On assiste de ce fait à un foisonnement des essais cliniques, qui se veulent de plus en plus larges et donc de plus en plus coûteux et longs à réaliser, conduisant quelquefois à leur banalisation et à leur utilisation à mauvais escient.
De plus, à une époque où les progrès techniques et les méthodes d'évaluation sont en perpétuelle évolution [2], il nous semble justifié d'adapter la stratégie des essais cliniques à ces changements pour une attitude beaucoup plus flexible, non démunie toutefois de rigueur scientifique afin d'éviter principalement les déviations, dans le seul souci de faire bénéficier le malade en particulier et la société en général.
Le but de cet article n'est certes pas de remettre en question le bien fondé des essais randomisés. Ces derniers restent en effet un outil indispensable pour la validation des nouveaux traitements, notamment dans des maladies aussi prévalentes et hétérogènes que sont les tumeurs solides de l'adulte, mais de susciter une réflexion autour de l'intérêt et de la relevance des essais randomisés en pratique courante.
Deux points nous semblent importants à discuter ; L'essai randomisé sert-il toujours l'intérêt du patient ? Faut-il toujours opter pour des essais les plus larges ?

La réponse est oui dans la majorité des cas, car tout médecin ou chercheur impliqué dans un essai clinique est soumis à l'application stricte des bonnes pratiques cliniques (BPC) et la loi Huriet. Malheureusement, dans certaines circonstances, les choix des témoins et les objectifs de l'essai ne sont pas les mieux adaptés à la situation clinique.
Les exemples ne manquent malheureusement pas dans la littérature : En 1990, le tacrolimus, une nouvelle molécule, était testée dans le traitement des rejets de greffe hépatique. Starzl et al. [3], dans un premier essai de phase I-II mené à Pittsburgh, avait démontré l'efficacité de ce médicament sur des foies en rejet après échec de traitement par la ciclosporine. Presque en même temps, un essai de phase III multicentrique à grande échelle européen et américain a été ordonné par la FDA en situation préventive avec un schéma de doses mal adapté. En définitive, non seulement les résul- tats étaient d'interprétation difficile, mais encore la toxicité était importante [4]. Une telle démarche est bien sûr éthiquement critiquable, car elle retarde la disponibilité des thérapies prouvées efficaces.
Plus récemment, le groupe Icon [5], dans une étude randomisée portant sur l 526 patientes porteuses d'un cancer de l'ovaire, compare l'association CAP (cyclophosphamide-doxorubicine et cisplatine) aux doses non optimales respectivement de 500, 50 et 50 mg/m2 contre carboplatine seul ; il ne trouve aucune différence en matière de survie entre les deux schémas, mais le schéma avec carboplatine seul s'est avéré moins toxique. Le CAP reste néanmoins, plusieurs méta-analyses à l'appui [6, 7], l'un des traitements de référence des cancers de l'ovaire en première ligne, il est ainsi difficile de cautionner ce type d'attitude.
Il arrive aussi que la stratégie de l'essai soit mal élaborée parce que la situation choisie est non pertinente cliniquement ou que l'objectif principal est mal adapté à la situation clinique en question, donnant ainsi lieu à des essais dont l'utilité est très discutable.

Le but de tout essai randomisé est de détecter et de quantifier une différence aussi petite soit elle, mais significative cliniquement entre un traitement dit standard ou de référence et un traitement à l'étude. Il doit de ce fait répondre à trois questions : Quels sont les critères de jugement à utiliser ? Combien de patients faut-il inclure pour observer une différence entre les traitements ? Qu'appelle-t-on différence cliniquement significative ?
Le nombre de patients nécessaire dans un essai randomisé reste à ce jour l'objet de controverses et de discussions [8, 9]. Il était de rigueur que les essais randomisés en incluent plusieurs centaines. Dans les années quatre-vingt, une forte opinion a émergé concernant la nécessité d'inclure le plus grand nombre possible de malades : des milliers plutôt que des centaines [10].
Le nombre de patients est influencé par plusieurs paramètres, entre autres le critère de jugement qui est fixé pour l'essai en question (réponse objective, survie globale, survie sans récidive et temps jusqu'à progression).
La réponse objective est un paramètre intéressant en pratique, il représente un moyen semi-quantitatif indirect et rapide d'évaluation de l'efficacité de la thérapie à l'étude, mais son inconvénient majeur est qu'elle n'est pas toujours corrélée à la survie [11].
La survie sans récidive est un critère beaucoup plus adéquat que la réponse objective, notamment en situation de thérapie adjuvante où il n'y a plus de maladie mesurable [12]. Il s'agit d'un critère ponctuel beaucoup plus facile à obtenir dans le temps que la survie globale. Son amélioration peut avoir un impact positif, non seulement sur la qualité de vie, mais aussi sur la survie globale.
La survie globale reste néanmoins le critère le plus largement utilisé dans les essais de phase Ill, même s'il n'est pas toujours adapté à toutes les situations, par exemple dans des tumeurs chimiosensibles comme la leucémie aiguë ; la survie sans récidive est un meilleur critère que la survie globale, étant donné que l'effet attendu dans ce cas est la rémission ou la guérison.
La survie globale représentait un bon critère d'évaluation de l'efficacité lorsque les essais concernaient des patients ayant une grosse masse tumorale et un état général mauvais. Il était alors facile de mettre en corrélation l'amélioration de la survie et le traitement testé. Or, force est de constater que les essais cliniques s'adressent actuellement à des catégories de patients de plus en plus sélectionnés et pouvant bénéficier de plusieurs thérapeutiques nouvelles successivement. Il est clair que, dans cette situation, il est difficile de relier le bénéfice obtenu à telle ou telle molécule.
De plus, la mesure de ce critère de jugement peut prendre plusieurs années avant qu'elle ne soit effective. En pratique, réponse objective, survie sans récidive, temps à progression et qualité de vie sont les paramètres utilisés en premier car plus accessibles dans le temps que la survie globale.
En plus du critère de jugement, l'autre paramètre qui influence le nombre de patients nécessaire dans une étude est la différence delta à mettre en évidence, dans l'hypothèse que cette différence existe entre les deux traitements. Le nombre de patients requis est ainsi calculé pour garantir une haute probabilité (en général voisine de 90-95 % pour un risque d'erreur alpha = 0,05) de trouver une différence statistiquement significative.
Du point de vue purement statistique, plus on choisit une différence faible et plus le nombre de sujets augmente, et inversement, si la différence est suffisamment élevée, le nombre de patients se trouve limité. Pour exemple, si pour une pathologie X, le taux de réponses est seulement de 5 %, si on se fixe une différence de 20 % avec le nouveau traitement, soit une amélioration du taux de réponses de 5 à 25 %, le nombre de patients à inclure est de 74 dans chaque bras (tableau II) ; il est, en revanche, de 206 patients par bras si cette différence n'est que de 10 %.
Le temps à progression représente un bon critère d'évaluation de l'efficacité d'un traitement mais est aléatoire, bien que la mise en évidence de cette progression dépende de la fréquence des évaluations.
Le tableau III montre le nombre de patients nécessaires en fonction des time to progression (TTP) attendu dans chaque bras.
Que signifie " différence significative " ? D'un point de vue purement statistique, cette différence est fixée de façon partiellement arbitraire. En pratique, il est difficile de mettre en évidence des différences importantes telles qu'une amélioration de la survie supérieure à 10 % dans des pathologies aussi prévalentes que les cancers du sein, de la prostate, du côlon ou du poumon. Même si cette différence est cliniquement pertinente, elle nécessitera un grand nombre de patients pour être mise en évidence car plus la différence à mettre en évidence entre deux traitements est petite, plus l'essai nécessitera un nombre plus important de patients.
Cela est d'autant plus vrai que la population est souvent âgée, la tumeur hétérogène et d'évolution très lente entraînant ainsi un phénomène de dilution de l'effet recherché.
Ainsi, si les méthodes statistiques utilisées jusqu'à ce jour n'ont pu démontrer l'existence de différences très minimes, de larges essais ne sont pas toujours nécessaires pour démontrer l'efficacité d'un traitement et l'utilité d'une nouvelle thérapeutique n'a pas toujours été basée sur des essais comparatifs. En effet :

1. Les progrès médicaux n'ont pas toujours été forcément le résultat d'essais randomisés, les progrès réalisés dans le traitement de certaines maladies telles que la maladie de Hodgkin ou la leucémie aiguë résultent a posteriori de l'association de plusieurs améliorations isolées mais successives dans le temps, aussi modestes soient elles ; de la même façon ont été réalisés des progrès dans le traitement de la tumeur de Wilms ou néphroblastome, tumeur pédiatrique où la survie des enfants s'est vue graduellement améliorée de 40-50 % avec l'adjonction de la radiothérapie à la chirurgie, puis de plus de 80 % avec l'avènement de la chimiothérapie [13],

2. Les essais comparatifs ne sont pas toujours nécessaires pour démontrer l'efficacité d'un traitement. L'intérêt du 5-fluoro-uracile en perfusion continue (5FU CI) dans le cancer colorectal métastatique a été largement souligné dans de nombreux essais randomisés comparant 5FU CI contre 5FU en bolus sans qu'une conclusion définitive n'ait pu être portée sur la supériorité de la perfusion continue, alors que son efficacité a été largement démontrée dans des essais de phase II sur des patients réfractaires au 5FU bolus [14, 15].
Ce type d'essai peut être une alternative intéressante aux essais randomisés nécessitant le recrutement d'un nombre très important de patients comme c'est souvent le cas dans des pathologies aussi fréquentes que les cancers du sein et du côlon.

3. Enfin, des exceptions à la règle existent. En 1982, Link et al. [19] entreprirent un essai randomisé comparant chimiothérapie à haute dose après chirurgie contre l'absence de traitement chez des patients porteurs d'un ostéosarcome.
Après seulement 39 patients (18 dans chaque bras), l'essai a été stoppé en raison d'une différence notable entre les deux bras en faveur du bras avec chimiothérapie (survie sans récidive à 2 ans à 66 % dans le groupe traité contre 17% dans le groupe non traité) ; ainsi Link et al. démontrèrent non seulement l'intérêt du traitement adjuvant dans l'ostéosarcome, mettant ainsi fin à plusieurs années de controverse à ce sujet.

4. Finalement, plus que les considérations statistiques et le choix de l'objectif principal qui conditionne les conclusions de tout essai thérapeutique, la réflexion actuelle devrait se tourner vers :

* Une meilleure sélection des groupes de patients au sein d'une même pathologie tumorale, étant donné que la plupart des tumeurs sont très hétérogènes tant sur le plan biologique que clinique. En effet, la sensibilité aux thérapeutiques peut être différente en fonction de facteurs pronostiques préalablement sélectionnés. Ceux-ci pouvant être aussi bien cliniques que biologiques.
Le rôle de la biologie est de plus en plus important dans le ciblage spécifique des populations en vue de l'amélioration des performances thérapeutiques [20]. Avec l'essor de la biologie moléculaire, de la génétique et des progrès réalisés dans les techniques de diagnostic et d'évaluation radiolo-gique des tumeurs (imagerie par résonance magnétique ou IRM, caméra à émissions de positrons ou PET scan), il est important actuellement d'évaluer les nouveaux protocoles dans le cadre de nouvelles entités cliniques et/ou biologiques bien définies par rapport à des facteurs pronostiques. Ces facteurs dits prédictifs de l'histoire naturelle de la maladie, de son potentiel agressif (absence de récepteurs) ou prolifératif et de sa sensibilité aux médicaments sont de plus en plus reconnus comme des paramètres de sélection des patients. Parmi ces facteurs, on peut citer l'expression du MDR (multi drug resistance), la protéine p53 et la thymidylate synthétase (TS) [21-23] dans le cancer du côlon. Ainsi, il a été montré que l'association à la fois d'une surexpression de la protéine p53 et des taux élevés de TS est liée à un risque de récidive supérieur à 90 % chez les patients por-teurs d'un cancer colique de stade II (B2-B3) [24]. Les marqueurs biologiques devraient constituer aussi dans l'avenir un moyen d'évaluation fiable dans certaines indications où ils représentent le seul marqueur de la maladie (PSA dans le cancer de la prostate, CA 125 pour le cancer de l'ovaire, le CA 19.9 pour le cancer du pancréas et le CA 15.3 pour le cancer du sein).

* Le choix du traitement de référence ou bras contrôle doit être bien réfléchi et adapté à la situation clinique à l'étude.
Voici deux exemples concernant l'irinotecan, molécule active et efficace dans le traitement du cancer colorectal avancé. Ces deux essais ont été demandés par les autorités réglementaires européennes et reflètent deux démarches différentes. Une première étude, menée par Rougier et al. [25], compare irinotecan contre 5FU continu en deuxième ligne et démontre un bénéfice réel de l'irinotecan en matière de survie, confortant ainsi l'efficacité de cette molécule dans le cancer colorectal. Cunningham et al, [26] quant à eux comparent irinotecan plus soins palliatifs contre soins palliatifs seuls chez des patients avec cancers colorectaux avancés. Cette démarche peut être critiquée dans cette pathologie pour laquelle l'intérêt de la chimiothérapie, même en situation palliative, ne fait plus aucun doute. Cette étude a été en fait dictée par les autorités réglementaires dans le nord de l'Europe et le Royaume-Uni, connues pour être réfractaires à l'idée d'un quelconque intérêt de la chimiothérapie dans cette indication. La conduite de tels essais peut permettre en effet de dissiper les éventuelles réticences à l'emploi de la chimiothérapie. De plus, la chimiothérapie en situation palliative peut s'avérer moins onéreuse qu'un traitement symptomatique.

L'essai randomisé est un outil indispensable pour la validation des nouvelles thérapeutiques. Il doit répondre à des exigences cliniques et scientifiques, qui sont sous-tendues par des réglementations strictes visant en premier lieu la protection du malade, et dans un second temps l'apport d'un réel bénéfice pour la société.
Dans ce sens les essais thérapeutiques en général et les essais randomisés doivent être encouragés dans une optique de rigueur scientifique. En revanche, les stratégies d'élaboration des essais cliniques gagneraient probablement à être révisées en faveur d'une plus grande flexibilité, les priorités actuelles étant orientées plutôt vers une meilleure sélection des patients, une meilleure définition des critères d'évaluation, adaptés aux situations cliniques à l'étude et un meilleur choix de la stratégie thérapeutique pour des études comportant de plus en plus un nombre limité de patients.
L'avenir est à la découverte d'un nombre de plus en plus important de nouvelles drogues, le progrès étant non seulement de guérir certaines maladies, mais aussi de pouvoir proposer des traitements de seconde ligne ou de troisième ligne à des patients au-delà de toutes ressources thérapeutiques.
Les critères d'efficacité classiquement utilisés dans les essais comparatifs (augmentation de la survie, amélioration de la qualité de vie), bien qu'importants, restent néanmoins tributaires de facteurs aléatoires pour leur mise en évidence.
De larges essais ne sont pas toujours nécessaires pour démontrer la supériorité d'une nouvelle molécule par rapport à un traitement standard lorsque l'on peut établir que le bénéfice avec cette nouvelle molécule est réel, spécialement dans des situations de maladie réfractaire, sans aucune ressource thérapeutique.

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