Merkel cell carcinoma: diagnostic and treatment

Eric Voog; Jean-Yves Blay

Le carcinome à cellules de Merkel (CCM) a été décrit en 1972 comme un carcinome trabéculaire par Toker [1], puis comme un APUDome cutané [2], un carcinome primitif à petites cellules de la peau [3], un carcinome primitif indifférencié de la peau [4] et un carcinome endocrine de la peau [5]. Le terme de carcinome à cellules de Merkel prévaut actuellement, bien que l'origine cellulaire précise de cette tumeur soit encore discutée [6].
Les progrès de l'immunohistochimie et de la microscopie électronique ont permis de caractériser cette tumeur sur le plan du phénotype [1]. Le traitement des stades locaux et régionaux a longtemps été dominé par la chirurgie exclusive large avec pour modèle le mélanome. L'analyse des séries rétrospectives de la littérature indique sans équivoque que le pronostic de ces tumeurs est mauvais et que le traitement chirurgical exclusif ne peut être considéré comme un standard. De fait, le traitement des CCM tend, depuis plusieurs années, à devenir pluridisciplinaire, intégrant la radiothérapie et, plus récemment, la chimiothérapie [7-9]. La chimiosensibilité de ce carcinome a été récemment soulignée. Cependant, la place et les modalités de la chimiothérapie restent à définir [10]. Nous présentons une revue générale de cette tumeur.

Le CCM est une tumeur dermique peu fréquente dont l'incidence précise est mal connue. Les plus grandes séries rapportées comportent 80 patients [11]. Il s'observe majoritairement chez les patients de phototype clair, en peau exposée au soleil, au cours de la sixième décennie (âge médian 68 ans) [12]. Des cas ont été décrits chez des Noirs et des Polynésiens. Il n'y a pas de prédominance sexuelle [12]. Son incidence marquée sur les peaux claires et exposées au soleil et sa coexistence fréquente avec des carcinomes basocellulaires et des kératoses solaires font de l'exposition solaire un facteur de risque épidémiologique important [13, 14].
Une irritation chronique cutanée (kératose actinique, psoriasis) constitue également un facteur de risque de CCM [15, 16]. Enfin, un déficit immunitaire (hémopathie maligne, lupus érythémateux disséminé) pourrait être un dernier facteur favorisant, responsable d'une survenue plus précoce et d'une évolution plus rapide de la maladie [5, 17, 18].

Initialement considéré comme une tumeur de malignité atténuée [2], le carcinome à cellules de Merkel est secondairement apparu associé à un fort potentiel métastatique [12]. Douze pour cent des patients présentent un envahissement ganglionnaire régional lors du diagnostic, et 50 à 66 % précocement au cours de l'évolution de la maladie, le délai médian d'apparition étant de 7 à 13 mois [12, 14, 15, 19, 20]. Le taux de dissémination métastatique au cours de l'évolution varie de 20 à 52 % [14, 15, 20]. La dissémination métastatique suit le drainage lymphatique [9, 21]. Rares sont les patients qui présentent une dissémination métastatique sans envahissement ganglionnaire régional préalable [22]. Après le passage au stade métastatique, l'évolution est rapidement péjorative. Le délai médian séparant le moment du diagnostic des métastases de celui du décès est de 6 mois [12, 19].
Dans une série rétrospective de 172 patients, les taux de survie globale étaient de 88 % à 1 an et de 55 % à 3 ans [12]. Il s'agit donc d'une tumeur au pronostic vital sombre, très inférieur à celui rapporté désormais pour les mélanomes.

La cellule de Merkel constitue l'une des quatre populations cellulaires de l'épiderme normal [23]. Elle pourrait dériver d'une cellule souche épidermique appelée cellule transitionnelle pouvant se différencier soit en cellule de Merkel, soit en kératinocyte [16]. Elle est caractérisée par la présence de granules neurosécrétoires intracytoplasmiques et par la coexpression de marqueurs épithéliaux et de marqueurs neuro-endocrines [24]. Elle apparaît comme une cellule neuro-endocrine de la peau, mais son rôle physiologique est mal connu.
Localisée en forte concentration dans des zones impliquées dans la perception tactile, elle pourrait être un mécanorécepteur [25].

Il s'agit d'une tumeur dermique pouvant envahir profondément le tissu sous-cutané pour atteindre le fascia et le muscle. Elle envahit rarement les structures pilo-sébacées et l'épiderme [5]. Les cellules sont ovoïdes, mesurant environ 15 µm de diamètre, avec un cytoplasme peu abondant. Le noyau présente une chromatine fine et dispersée. Les nucléoles sont peu nombreux ou absents, et le plus souvent adjacents à la membrane nucléaire. Les mitoses sont nombreuses. Les granules neuro-endocrines argyrophiles intracytoplasmiques sont colorés en noir par la coloration de Grimélius [26]. Le diagnostic, évoqué le plus souvent sur le contexte et l'aspect histologique, peut être confirmé par l'analyse histochimique et immunohistochimique. Comme la cellule de Merkel normale, la cellule néoplasique exprime des marqueurs épithéliaux et des marqueurs neuro-endocrines. La plupart des CCM réagissent avec un anticorps dirigé contre la cytokératine n° 20, mais aussi avec l'antigène de membrane épithéliale (90 % des cas) et la desmoplaquine (50 % des cas) [21].
La vimentine est rarement exprimée. L'énolase neuronale spécifique réagit avec la plupart des carcinomes à cellules de Merkel (50 à 100 % des cas) [27]. La chromogranine A, protéine des granules neurosécrétoires, est exprimée avec une intensité variable dans 33 à 80 % des carcinomes à cellules de Merkel [28]. La synaptophysine est exprimée dans la moitié des cas [29]. Deux caractéristiques ultra-structurales apparaissent spécifiques du CCM : la présence de filaments intermédiaires agrégés en position juxtanucléaire et la présence de granules sécrétoires denses concentrés en périphérie de la cellule ou au niveau des prolongements cytoplasmiques.

La tumeur primitive se présente comme un nodule cutané ou sous-cutané en forme de dôme ou sessile, indolore et non prurigineux. Sa couleur est souvent bleuâtre, violacée ou rouge brun. Elle est parfois recouverte de télangiectasies, ou peut se présenter comme un nodule angiomateux ou pigmenté, à surface plane. Sa surface est lisse et l'épiderme qui la recouvre est intact. Elle s'ulcère rarement, mais, dans ce cas, elle peut alors saigner. Sa taille varie de 0,3 cm à 12 cm [6].
Elle est le plus souvent unique. La vitesse de croissance est difficile à préciser. Dans un premier temps, la tumeur évolue lentement sur plusieurs mois puis une phase d'accélération tumorale se produit, amenant le plus souvent à réaliser le diagnostic. Son siège est, par ordre de fréquence : tête et cou (49 %), extrémité inférieure (30 %), extrémité supérieure (15 %), tronc (4 %) [12]. Au niveau de l'extrémité céphalique, il n'y a pas de région épargnée, mais le cuir chevelu est moins souvent atteint. La région péri-oculaire serait plus fréquemment touchée.
Des lésions primitives des gencives et du palais dur, du larynx, de l'œsophage ont été rapportées ainsi que des localisations vulvaires [30-32]. Enfin, plusieurs localisations ganglionnaires, sans lésion primitive cutanée décelée, ont été rapportées [9]. Le diagnostic est très rarement porté devant des métastases viscérales isolées. Des syndromes endocriniens cliniques associés ont été rapportés, tels qu'une hypersécrétion d'ACTH ou de calcitonine [33, 34]. La classification clinique de Yiengpruksawam et al. [19] en trois stades (I : maladie locale, absence d'adénopathie régionale ; II : maladie locorégionale, présence d'adénopathie(s) régionale(s) ; III : maladie métastatique) est la plus utilisée.

Le traitement locorégional a été longtemps uniquement chirurgical. Cependant, l'exérèse chirurgicale isolée de la lésion primitive est grevée d'un taux de rechutes locales de 30 à 77 % avec un délai médian de rechute de 4 mois et d'un taux de rechutes ganglionnaires de 46 à 65 % [8, 12, 21, 22, 35]. Cette rechute locorégionale revêt une signification péjorative. Quarante-sept à 67 % des patients présentant une rechute locorégionale décèdent de la maladie [21, 36, 37]. Le traitement chirurgical seul ne peut donc être considéré comme un standard et l'amélioration du contrôle local pourrait augmenter le taux de survie. La radiosensibilité du carcinome à cellules de Merkel a été établie en 1984 et confirmée depuis [5, 7, 20, 26, 38-40]. Deux études ont comparé rétrospectivement un traitement par chirurgie seule à une association chirurgie et radiothérapie postopératoire [8, 11]. Ces deux études ont montré un avantage en termes de survie sans récidive et/ou de survie globale en faveur de l'association chirurgie-radiothérapie dans le traitement des stades locorégionaux. Une seule récidive dans le champ d'irradiation a été observée parmi les 31 patients irradiés (50 Gy) au M.D. Anderson Hospital [8]. En l'absence d'étude thérapeutique prospective, le traitement locorégional est fondé sur ces études rétrospectives. Ces deux études suggèrent fortement que la radiothérapie complémentaire améliore le contrôle local et indiquent qu'elle doit toujours être discutée. Dans les stades I, l'exérèse chirurgicale de la lésion primitive peut être moins large depuis l'adoption de la radiothérapie postopératoire [7, 8, 41]. Certains continuent de préconiser une large exérèse avec une marge de 2,5 à 3 cm, mais celle-ci n'est pas toujours réalisable, notamment au niveau de la face [19, 42]. Le curage ganglionnaire n'était réalisé qu'en cas de lésion primitive de plus de 2 cm. Il semble admis actuellement que le premier relais ganglionnaire doit être soit irradié [7, 8, 20, 21, 37, 40], soit évidé, avec éventuellement une irradiation complémentaire en cas d'envahissement [36, 41]. Les stades II nécessitent l'exérèse du primitif, le curage du premier relais ganglionnaire et l'irradiation du lit tumoral, et, pour certains, des aires ganglionnaires [13, 35-37]. Une alternative thérapeutique pour les aires ganglionnaires cliniquement envahies pourrait être une irradiation première suivie d'un curage en cas de persistance de celles-ci [8]. Les doses d'irradiation généralement retenues sont de 46 à 50 Gy en 25 fractions et en 5 semaines sur la maladie infraclinique, et de 50 à 55 Gy en cas de masse tumorale volumineuse [8]. La radiothérapie peut être exclusive pour de trop volumineuses tumeurs, pour des patients inopérables et des tumeurs proches de structures vitales [35, 38, 43]. Par analogie avec le mélanome, plusieurs auteurs ont montré que le drainage lymphatique de la tumeur principale pouvait se faire vers un ganglion principal (ganglion sentinelle). Cependant, il ne s'agit que d'études préliminaires comportant un nombre limité de patients [44-47]. Le fort potentiel métastatique de cette tumeur pourrait justifier l'administration d'une chimiothérapie adjuvante. Depuis 1980, 9 cas ont été rapportés dans la littérature [9, 14, 48-50]. Cependant, 5 patients n'ont pas bénéficié du traitement locorégional optimal tel qu'il semble admis actuellement et 6 ont présenté une dissémination métastatique.

L'intérêt de la chimiothérapie dans le traitement du CCM est difficile à préciser. La littérature, en ce domaine, se résume à des cas cliniques isolés et à de rares séries rétrospectives dont la plus importante concerne 13 patients [51]. Nous avons revu récemment la littérature et colligé les données cliniques concernant 107 patients (âge médian 66 ans, extrêmes 20-92), ce qui a permis de préciser l'efficacité de la chimiothérapie vis-à-vis de cette tumeur [10]. L'hétérogénéité des protocoles utilisés est grande. Les 13 patients rapportés par le M.D. Anderson Hospital ont reçu 8 schémas différents. Plus de 40 schémas thérapeutiques différents ont été collectés. Ils ont été classés en protocoles comportant une anthracycline, un sel de platine, du cyclophosphamide ou de l'ifosfamide, ou comportant du 5-fluoro-uracile. Les associations cisplatine-étoposide et cyclophosphamide-adriamycine-vincristine ont été les plus utilisées. Le CCM apparaît être une tumeur très chimiosensible. Le taux de réponses objectives dans cette série de malades était de 56 % pour les patients en phase métastatique et de 67 % pour ceux ne présentant qu'une maladie locorégionale. Les taux de réponses n'étaient pas significativement différents selon les sites métastatiques. L'obtention de la réponse semble être assez rapide bien qu'aucune durée ne soit précisée. La médiane de réponse était de 8 mois pour l'ensemble des patients, de 3 mois pour les patients en réponse partielle et supérieure à 20 mois chez les patients en réponse complète. Aucun schéma ne s'est avéré supérieur aux autres si ce n'est l'association cisplatine (75-100 mg/m²) et adriamycine (40-50 mg/m²), mais elle a été évaluée sur seulement 7 patients. Aucune relation de dose-intensité n'a pu être mise en évidence avec les différents médicaments utilisés. La médiane de survie à partir du début de la chimiothérapie était de 9 mois pour les patients en phase métastatique et de 24 mois pour ceux ne présentant qu'une maladie locorégionale. Les taux de survie globale à 3 ans étaient respectivement de 17 % et 35 % pour ces deux groupes. De longues survies en phase métastatique sont rares mais possibles. Quatre de plus de 24 mois ont été rapportées. L'âge, le sexe, le délai entre le diagnostic initial et la survenue des métastases, le type de métastases et leur nombre n'influençaient pas la survie. En revanche, la survie des patients mis en réponse complète était supérieure à celle des patients mis en réponse partielle ou ne répondant pas à la chimiothérapie. Aucun régime de chimiothérapie ne s'est montré supérieur aux autres en termes de durée de survie. La principale toxicité a été médullaire et plus marquée chez les patients âgés. Sept décès toxiques ont été rapportés, dont 5 par choc septique au cours d'une aplasie. Cinq patients avaient plus de 65 ans.

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