Nouvelles molécules anticancéreuses : médicaments pour demain ?

François Lavelle

L'avenir m'intéresse beaucoup : c'est là que je compte passer mes prochaines années.

Cette année, les lecteurs « non spécialistes » de la grande presse et intéressés par la cancérologie auront vu leur vocabulaire s'enrichir de deux mots nouveaux : apoptose et angiogenèse. On n'en finit pas de recenser les articles « médiatiques » consacrés à ces deux sujets, avec malheureusement, pour les malades et leurs proches, tout un cortège de fausses informations, d'inexactitudes et d'espoirs prématurés.
Les « spécialistes » auront pu faire le point sur la situation de l'oncologie médicale lors de plusieurs grands congrès tenus en 1998. Après avoir débusqué de vieilles connaissances se cachant parfois derrière de nouvelles appellations, on peut affirmer qu'il s'est passé des choses importantes en 1998. Cet article n'est pas un catalogue exhaustif des nouveautés 1998 mais se veut une brève mise au point critique des produits et approches que nous considérons innovateurs et potentiellement porteurs d'avenir thérapeutique.

Un des messages forts retenus par les participants de la réunion de l'American Association for Cancer Research tenue à La Nouvelle-Orléans en avril dernier a été que la recherche sur les inhibiteurs de la farnésyl transférase est devenue maintenant une réalité pharmaceutique et médicale avec deux produits en étude clinique de phase I : le R 115777 du laboratoire Janssen [1-3] et le SCH 66336 du laboratoire Schering Plough [4, 5] ; plusieurs autres sont « prêts à partir » [6, 7].

- Le R 115777 inhibe la farnésyl transférase avec une efficacité dépendante de la nature de la protéine acceptrice : CI50 = 0,86 nM (lamine B), 2,0 nM (protéine H-Ras) et 7,9 nM (protéine K-Ras). Ce résultat suggère que l'inhibition est de type compétitif vis-à-vis de la protéine substrat. L'inhibition est spécifique puisque aucun effet n'est observé sur une enzyme apparentée comme la géranyl-géranyl transférase (CI50 >> 50 µM). Le R 115777 inhibe la croissance in vitro de lignées de cellules cancéreuses ; comme cela a été observé dans les modèles biochimiques, son effet dépend, là encore, de la nature des protéines cellulaires Ras oncogéniques avec une sensibilité plus forte sur les lignées Ha que sur les lignées Ki (tableau I). Une activité antitumorale in vivo a été mise en évidence sur deux modèles de xénogreffes tumorales chez la souris nude : fibroblastes murins NIH3T3 transfectés par l'oncogène Ha humain et adénocarcinome colique humain LoVo. Le produit était administré par voie orale deux fois par jour pendant quinze jours consécutifs dès le lendemain de la greffe (tableau II). Les études cliniques de phase I, actuellement en cours, explorent différents schémas d'administration du produit par voie orale : 5 jours consécutifs suivis d'une période de repos de 9 jours, administration pendant 21 jours consécutifs, traitement journalier continu. Lors de la présentation des résultats en avril dernier, il avait été mentionné que l'escalade des doses se poursuivait (> 800 mg/malade/j). Seules de faibles toxicités (nausées et vomissements) avaient été observées alors. Les caractéristiques pharmacocinétiques du produit chez les malades (pic plasmatique, aire sous la courbe) sont proches de celles où l'activité avait été observée dans les modèles expérimentaux cellulaires et animaux.

- Le second produit, introduit en clinique un peu plus tardivement, est le SCH 66336. L'escalade de doses (1 200 mg/malade 2 fois par jour par voie orale) se poursuit. Une myélosuppression modérée et réversible a pour le moment été notée. Le SCH 66336 est un inhibiteur puissant et spécifique de la farnésyl transférase : CI50 = 1,9 nM (H-Ras), 5,2 nM (K-Ras), 2,8 nM (N-Ras). Il est également un inhibiteur compétitif de la protéine Ras acceptrice.

Le SCH 66336 inhibe la clonogénicité de cellules tumorales humaines présentant différents types de mutation sur les proto-oncogènes Ras (tableau III). Il exerce des effets cellulaires additifs en association avec la vincristine, le 5-fluoro-uracile et le cyclophosphamide, mais synergiques avec le paclitaxel. Administré par voie orale (40 mg/kg/j pendant 3 à 4 semaines), il est actif in vivo sur des xénogreffes de tumeurs humaines mettant en jeu l'oncogène K-Ras activé : tumeurs coliques DLD-1 et HCT-116, pulmonaire HTB 177 et pancréatique MIAPaCa. Les modèles mettant en jeu l'oncogène H-Ras activé sont plus sensibles. Enfin, une activité antitumorale expérimentale avait aussi été mise en évidence sur un modèle de souris transgéniques développant des tumeurs mammaires Ha-Ras.
Il est prévisible que d'autres inhibiteurs de farnésyl transférase entreront prochainement en clinique, peut-être des inhibiteurs compétitifs cette fois vis-à-vis du farnésyl pyrophosphate FPP, comme le PD 169451 de Parke Davis [6] et le RPR 130401 de Rhône-Poulenc [7]. À noter que ces deux produits exercent des activités cytostatiques dans des modèles de xénogreffes avancées sur la souris nude.

Nous avions mentionné l'année dernière le début des études cliniques des deux premiers inhibiteurs de l'activité tyrosine protéine kinase (TPK) du récepteur à l'EGF (epidermal growth factor) : les ZD 1839 de Zeneca et CP-358774 de Pfizer [8]. Les voilà rejoints cette année par plusieurs congénères, mis au point notamment chez Warner Lambert et Novartis.
Warner Lambert s'est focalisé sur la sélection de dérivés anilino-4-quinazolines substitués avec des groupements réactifs en positions 6 et 7, comme les PD 168393 et PD 169414 [9, 10]. Ces dérivés sont des inhibiteurs très puissants et sélectifs de l'activité TK du récepteur à l'EGF, conséquence de la présence de groupements réactifs en positions 6 et 7 leur conférant des propriétés d'inhibition irréversible (inhibiteurs « suicide »). Des activités antitumorales expérimentales in vivo très nettes (stabilisations et régressions de tumeurs avancées greffées chez la souris) ont été obtenues. Là encore, des traitements répétés et prolongés sont nécessaires pour observer une activité optimale (administration orale ou continue par une pompe à infusion implantée par voie sous-cutanée).
La palette d'inhibiteurs de protéine kinase s'est maintenant diversifiée avec les travaux de Novartis. Le groupe pharmaceutique suisse a sélectionné toute une série d'inhibiteurs de structures chimiques et de cibles biologiques diverses : CGP 41251, dérivé de staurosporine inhibant la protéine kinase C, actuellement en étude clinique de phase I, CGP 59326 inhibant l'activité TK du récepteur à l'EGF, CGP 57148, inhibiteur de l'activité kinase de la protéine chimérique bcr-abl et, enfin, CGP 60474, inhibiteur mixte cycline-dépendante kinases CDK-1/CDK-2 [11, 12].
Les résultats des études cliniques précoces du flavopiridol, inhibiteur mixte et non spécifique de CDK, commencent à être disponibles et indiquent une toxicité digestive limitante (diarrhées) avec une activité antitumorale obtenue sur une tumeur gastrique [13].

Plusieurs familles de modulateurs de la transduction cellulaire (inhibiteurs de la farnésyl transférase, inhibiteurs de tyrosine kinase) sont aujourd'hui en études cliniques. Ainsi, avant la fin de ce millénaire, pouvons-nous espérer avoir un « début de commencement » de réponse aux interrogations souvent plus « épidermiques » que scientifiques sur les mérites comparés des thérapies cytotoxiques d'hier et d'aujourd'hui et des thérapies non cytotoxiques promises pour demain. Les propriétés antitumorales expérimentales de ces modulateurs de première génération sont vraiment très différentes de celles auxquelles nous sommes habitués avec les médicaments cytotoxiques : l'activité le plus souvent observée dans les modèles cellulaires et animaux est de type cytostatique (stabilisation de la croissance tumorale) et requiert la présence constante du produit (nécessité d'administration quotidienne et répétée du produit).
La tolérance des produits est excellente, ce qui permet les indispensables administrations répétées du produit, notamment par la voie orale. Si une activité clinique significative est au rendez-vous, alors expérimentateurs, toxicologues et cliniciens devront radicalement changer leurs habitudes (tableau IV).

Tout le monde attend avec impatience un retour clinique significatif avec la dizaine d'inhibiteurs d'angiogenèse de première génération. Certains de ces inhibiteurs sont en études cliniques précoces depuis plusieurs années. Ce délai reflète les difficultés rencontrées dans la nécessaire mise en place de nouveaux critères d'évaluation, ainsi que nous venons juste de l'évoquer pour les modulateurs de la transduction intracellulaire (tableau IV). Les premières informations sérieuses viendront probablement des études cliniques en cours avec les inhibiteurs de métalloprotéinases (sous-groupe d'inhibiteurs d'angiogenèse) comme le marimastat [14] et le BAY12-9566 [15].
Les lecteurs bien informés que vous êtes n'ignorent pas qu'« endostatin et angiostatin » ont des activités antitumorales expérimentales aussi « spectaculaires » que celles de certains médicaments cytotoxiques ! Le problème est maintenant de produire ces protéines en quantité suffisante et avec la qualité pharmaceutique requise pour effectuer les études cliniques. Il s'agit là d'un problème difficile que certains essayent de résoudre en isolant à partir de ces deux protéines des fragments peptidiques biologiquement actifs et hydrosolubles [16, 17].
Très nombreux sont aujourd'hui les laboratoires travaillant sur l'angiogenèse, notamment sur les inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase du récepteur au VEGF (vascular endothelial growth factor). Plusieurs inhibiteurs sont maintenant connus comme le SU 5416 de Sugen en études cliniques de phase I-II [18, 19] (figure 3). Le SU 5416 inhibe, de manière compétitive vis-à-vis de l'ATP, l'activité TPK du récepteur Flk-1 avec une CI50 de 1 µM. Comme cela est attendu dans le cas d'un véritable inhibiteur d'angiogenèse, il n'inhibe pas directement la croissance de lignées tumorales in vitro. En revanche, il inhibe bien la prolifération de cultures primaires de cellules endothéliales humaines cultivées en présence de VEGF, mais non de aFGF. Le SU 5416 (25 mg/kg/j i.p.) est actif in vivo sur la tumeur humaine A 375 implantée par voie sous-cutanée chez la souris nude ; l'activité obtenue est optimale quand on allonge la durée des administrations. La première étude clinique de phase I a été faite en utilisant un schéma d'administration répétée (2 traitements IV hebdomadaires pendant 4 semaines, puis reprise d'un nouveau cycle après 2 semaines d'arrêt). La tolérance est bonne et la progression de doses se poursuit au-delà de la dose unitaire de 65 mg/m². À noter que les concentrations plasmatiques de SU 5416 chez les malades traités à cette dose correspondent à celles où une activité préclinique avait été observée [20].

Beaucoup considéraient les oligonucléotides antisens au mieux comme des outils de recherche utiles pour la validation biologique de cibles thérapeutiques mais étaient très sceptiques quant aux perspectives de les voir devenir un jour des entités administrables à des malades. Ce défi, à la fois industriel et biomédical, a été relevé par les laboratoires Isis et Novartis. Une assistance nombreuse et attentive a assisté à la présentation d'études cliniques de phase I portant sur l'oligonucléotide anti-Raf Isis 5132 [21, 22] et l'oligonucléotide anti-PKC Isis 3521 [23] : 1) La tolérance de ces oligonucléotides (phosphorothioates de vingt bases) est bonne. Fatigue, asthénie, thrombocytopénie ont été notées au décours de l'escalade de doses (actuellement 6 mg/kg par traitement). Aux doses les plus élevées et dans les protocoles d'administration prolongée, un risque d'interférence avec les facteurs de coagulation (activation du complément) existe comme cela avait été vu lors des études toxicologiques chez l'animal. 2) La validité du concept a été démontrée en clinique puisque des malades traités par Isis 5132 voient leur taux d'ARN messager Raf significativement diminué dans leurs globules blancs. 3) Enfin, des évidences d'activité clinique ont été obtenues avec, en particulier, deux réponses complètes chez des malades atteints de lymphomes dans l'étude anti-PKC Isis 3521.
À un degré moindre, le scepticisme était aussi de mise autour des anticorps monoclonaux. Des résultats importants viennent d'être obtenus avec l'herceptin, anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur HER2 amplifié le plus souvent chez les malades atteintes de cancer du sein réfractaire/résistant à la chimiothérapie [24, 25]. Les anticorps sont administrés par voie IV à raison de trois traitements hebdomadaires pendant 6 semaines consécutives. La tolérance est bonne mis à part quelques épisodes de fièvre et frissons notés lors du premier traitement. Le taux de réponse s'établit à 16 % : 8 réponses complètes, 26 réponses partielles sur 213 malades. L'anticorps s'associe favorablement avec la doxorubicine (taux de réponse passant de 43 à 52 % mais avec un risque de potentialisation de la toxicité cardiaque) et avec le paclitaxel (taux de réponse passant de 16 à 42 %). Genentech étend actuellement cette technologie des anticorps monoclonaux humanisés à d'autres cibles comme le récepteur du VEGF : un anticorps est actuellement en début d'étude clinique de phase I [26].

Il convient de mentionner la recherche sur cet autre sujet très médiatique que sont les télomérases. Les chercheurs de l'université du Texas à Austin s'efforcent de découvrir des substances interférant avec la formation des quatuors de guanine (G quartets) présents sur les télomères [27]. Des inhibiteurs potentiels de télomérase, comme le produit FJ 5002 (CI50 = 2,5 µM), ont été repérés en utilisant le logiciel Compare mis au point par le National Cancer Institute des États-Unis [28].
Les études cliniques de phase I d'un nouveau taxoïde, le RPR 109881A, ont été présentées. Ce dérivé a été sélectionné en raison de sa reconnaissance minimale par les gènes MDR (multi-drug-resistance), contrairement au paclitaxel et au docétaxel ; sa toxicité limitante est là encore hématologique [29]. La famille des inhibiteurs de la dépolymérisation des microtubules s'est enrichie de deux nouveaux membres avec le laulimide [30] et l'eleutherobin [31] (figure 4). Peu de données d'activité antitumorale existent pour le moment.

Après avoir lu cet article, peut-être me rejoindrez-vous pour considérer qu'il s'est effectivement passé des choses importantes en 1998 : poursuite de l'entrée en clinique de nouveaux modulateurs de la signalisation intracellulaire (inhibiteurs de la farnésyl transférase) et également intercellulaires (inhibiteurs de l'angiogenèse tumorale), nouvelles perspectives ouvertes par les anticorps monoclonaux humanisés et les oligonucléotides antisens.
Nous avons effleuré le problème des approches expérimentales et cliniques qui doivent impérativement se mettre en place afin de sélectionner/étudier correctement ces produits si différents des agents chimiothérapeutiques classiques. Il convient aussi de souligner la nécessité d'associer ces nouvelles molécules aux modalités thérapeutiques existantes et, en premier lieu, à la chimiothérapie. A priori, le futur d'une thérapie à visée cytostatique semble se positionner principalement dans des perspectives adjuvantes.
La recherche fondamentale avance à grands pas et propose chaque jour à la sagacité des découvreurs de médicaments des nouvelles cibles d'intervention thérapeutique. C'est une très bonne nouvelle mais comment choisir entre telle ou telle cible au sein de ce puzzle infiniment complexe qu'est une cellule vivante ? Ne perdons pas de vue que l'objectif n'est pas d'interférer avec un mécanisme d'action mais d'enrayer une machinerie cellulaire beaucoup plus globale.

1. Zujewski J, Horak ID, Woestenborghs R, Chiao J, Cusack G, Kohler D, et al. Phase I trial of farnesyl-transferase inhibitor, R115777, in advanced cancer. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 270 (abstr. 1848).

2. Skrzat S, Angibaud P, Venet M, Sanz G, Bowden C, End D. R115777, a novel imidazole farnesyl transferase inhibitor (FTI) with potent oral antitumor activity. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 317 (abstr. 2169).

3. Venet M, Angibaud P, Sanz G, Poignet H, End D, Bowden C. Synthesis and in vitro structure-activity relationships of imidazolyl-2-quinolinones as farnesyl protein transferase inhibitors (FTI). Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 318 (abstr. 2171).

4. Liu M, Lee S, Yaremko B, Chen J, Dell J, Nielsen L, et al. SCH 66336, an orally bioavailable tricyclic farnesyl protein transferase inhibitor, demonstrates broad and potent in vivo antitumor activity. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 270 (abstr. 1843).

5. Kirschmeier P, Carr D, Gray K, James L, Patton R, McGuirk M, et al. SCH 66336, an orally bioavailable tricyclic farnesyl transferase inhibitor blocks anchorage-independent growth of Ras-transformed fibroblasts and human tumor cell lines. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 318 (abstr. 2175).

6. Przybranowski SA, Vincent PW, Lathia C, Hollembaek J, Quin J, Shuler KR, et al. In vivo evaluation of farnesyltransferase inhibitor,
PD 169451 versus a panel of human tumor xenografts. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 269 (abstr. 1841).

7. Vrignaud P, Bello A, Bissery MC, Jenkins R, Hasnain A, Mailliet P, et al. RPR 130401, a non-peptidomimetic farnesyl transferase inhibitor with in vivo activity. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 560 (abstr. 1846).

8. Lavelle F. American Association for Cancer Research : progress and new hope in the fight against cancer. Exp Opin Inves Drugs 1997 ; 6 : 771-5.

9. Fry DW, Nelson JM, Slintak V, Keller PR, Loo J, Greis K, et al. Specific, irreversible inhibitors of the epidermal growth factor receptor (EGFR) family of tyrosine kinases. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 560 (abstr. 3806).

10. Vincent PW, Akinson BE, Zhou H, Dykes D, Leopold WR, Patmore SJ, et al. Characterization of the in vivo activity of a novel EGF receptor family kinase inhibitor, PD 169414. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 560 (abstr. 3807).

11. Meyer T, Zimmermann J, Geiger T, Mett H, Buchdunger E, Müller M, et al. CGP 60474, a protein kinase inhibitor with potent antitumor activity in vivo at well tolerated doses. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 558 (abstr. 3794).

12. Ruetz St, Woods-Cook K, Solf R, Meyer T, Zimmermann J, Fabbro D. Effect of CGP 60474 on cyclin dependent kinases (cdks), cell cycle progression and onset of apoptosis in normal and transformed cells. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 558 (abstr. 3796).

13. Werner JL, Kelsen DP, Karpeh M, Inzeo D, Barazzuol J, Sugarman A, et al. The cyclin-dependent kinase inhibitor flavopiridol is an active and unexpectedly toxic agent in advanced gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1998 ; 17 : 234a (abstr. 896).

14. Adams M, Thomas H. A phase I study of the matrix metalloproteinase inhibitor, marimastat, administered concurrently with carboplatin, to patients with relapsed ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1998 ; 17 : 217a (abstr. 838).

15. Grochow L, O'Reilly S, Humphrey R, Sundaresan P, Donehower R, Satorius S, et al. Phase I and pharmacokinetic study of the matrix metalloproteinase inhibitor (MMPI), BAY 12-9566. Proc Am Soc Clin Oncol 1998 ; 17 : 213a (abstr. 822).

16. Liang H, Dey C, Chang A, Lu Y, Zhou X-H, Lapcevich R, et al. The importance of glycosylation and kringle 4 on the activity of human Angiostatin™ protein. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 46 (abstr. 311).

17. Mac Donald N, Chang A, Zhou X-H, Luu K, Madsen J, Kough E, et al. In vitro and in vivo characterization of CHO expressed human Angiostatin™ kringles 1-3 and kringles 1-4 proteins. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 46 (abstr. 314).

18. Vajkoczy P, Menger MD, Vollmar B, Schilling L, Schmiedek P, Ullrich A, et al. Effect of the Flk-1 antagonist SU5416 on tumor growth, angiogenesis and micro-hemodynamics. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 96 (abstr. 651).

19. Fong TAT, Shawver LK, App H, Sun L, Tang C, Rice A, et al. SU5416 : a potent and selective Flk-1/KDR kinase inhibitor that blocks Flk-1 phosphorylation, endothelial cell mitogenesis, and tumor growth. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 560 (abstr. 3811).

20. Rosen LS, Kabbinavar F, Rosen P, Mulay M, Quigley S, Hannah AL. Phase I trial of SU5416, a novel angiogenesis inhibitor in patients with advanced malignancies. Proc Am Soc Clin Oncol 1998 ; 17 : 218a
(abstr. 843).

21. O'Dwyer PJ, Stevenson JP, Gallagher M, Mitchell F, Friedland D, Rose L, et al. Phase I/pharmacokinetic/pharmacodynamic trial of Raf-1 antisense ODN (ISIS 5132, CGP 69846A). Proc Am Soc Clin Oncol 1998 ; 17 : 210a (abstr. 810).

22. Holmlund J, Nemunaitis J, Schiller J, Dorr A, Kisner D. Phase I trial of C-raf antisense oligonucleotide ISIS 5132 (CGP 69846A) by 21-day continuous intravenous infusion (CIV) in patients with advanced cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1998 ; 17 : 210a (abstr. 811).

23. Nemunaitis J, Von Hoff DD, Holmlund J, Dorr A, Eckhardt SG. Phase I/pharmacokinetic (PK) trial of a protein kinase C-A antisense oligonucleotide, ISIS 3521 (CGP 64128A), administered thrice weekly. Proc Am Soc Clin Oncol 1998 ; 17 : 211a (abstr. 812).

24. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, Robert NJ, Scholl S, Fehrenbacher L, et al. Efficacy and safety of herceptin(TM) (humanized anti-HER2 antibody) as a single agent in 222 women with HER2 overexpression who relapsed following chemotherapy for metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1998 ; 17 : 97a (abstr. 376).

25. Slamon D, Leyland-Jones B, Shak S, Paton V, Bajamonde A, Fleming T, et al. Addition of Herceptin(TM) (humanized anti-HER2 antibody) to first line chemotherapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2⁺/MBC) markedly increases anticancer activity : a randomized, multinational controlled phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1998 ; 17 : 98a (abstr. 377).

26. Gordon MS, Talpaz M, Margolin K, Holmgren E, Sledge GW, Benjamin R, et al. Phase I trial of recombinant humanized monoclonal anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF MAB) in patients (pts) with metastatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1998 ; 17 : 210a (abstr. 809).

27. Fedorov OY, Salazar M, Kerwin SM, Han H, Hurley LH. High-field NMR studies of G-quadruplex binding by a telomerase-inhibiting compound. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 305 (abstr. 2084).

28. Naasani I, Seimiya H, Yamori T, Tsuruo T. Screening for antitelomerase agents with the aid of Compare analysis. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 567 (abstr. 3854).

29. Sessa C, Cuvier C, Caldiera S, Vernillet L, Pérard D, Riva A, et al. A phase I clinical and pharmacokinetic (PK) study of RPR 109881A, a new taxoid administered as a 1-hour infusion in patients (pts) with solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 1998 ; 17 : 189a (abstr. 728).

30. Mooberry SL, Tien G, Plubrukarn A, Davidson BS. Discovery of new microtubule stabilizing agents from a marine sponge. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 166 (abstr. 1135).

31. Long BH, Wasserman AJ, Carboni JM, Oh S, Cornell LA, Peterson RW, et al. Tubulin polymerization induced by eleutherobin, a novel and potent cytotoxic agent. Proc Am Assoc Cancer Res 1998 ; 39 : 165 (abstr. 1128).