ARTICLE
S'agit-il
d'une évolution ou d'une révolution ? En d'autres termes,
l'arrivée, en pratique courante, des antiaromatases de deuxième
et troisième générations va-t-elle modifier légèrement
l'hormonothérapie de deuxième ligne du cancer du sein ou,
au contraire, rivaliser avec ce qui est considéré depuis plus
de vingt ans comme la manipulation hormonale de première intention,
c'est-à-dire le tamoxifène chez les femmes ménopausées
et la suppression ovarienne associée au tamoxifène en préménopause
? Faut-il, d'ailleurs, utiliser toujours des traitements séquentiels
permettant d'offrir à chaque malade plusieurs lignes de traitements
ou, au contraire, associer d'emblée une nouvelle molécule
aux anciennes ?
De plus, une certaine stagnation concernant le résultat des traitements
systémiques rend ces questions encore plus pertinentes. Longtemps
considérée comme le parent pauvre du traitement médical
du cancer du sein métastatique, l'hormonothérapie voit sa
place revalorisée par plusieurs caractéristiques : en phase
métastatique, ce traitement est souvent bien toléré,
en général beaucoup mieux que la chimiothérapie.
L'effet secondaire le plus fréquent est représenté
par les bouffées de chaleur. On dispose de plus de facteurs prédictifs
utilisables : à l'inverse des récepteurs hormonaux, dont
la présence témoigne d'une probable hormono-sensibilité,
l'hyperexpression de Her 2 témoignerait d'une possible hormono-résistance
[1]. De plus, l'hyperexpression du gène récemment décrit
BCAR1 semble constituer un facteur de résistance au tamoxifène
chez les patientes RE+ [2]. En phase adjuvante, de multiples
essais puis la méta-analyse ont confirmé l'efficacité
de l'hormonothérapie, quel que soit l'envahissement ganglionnaire
et quel que soit l'âge chez les patientes dont la tumeur contient
des récepteurs d'estrogènes. Ce bénéfice a
été démontré pour la castration en préménopause,
pour le tamoxifène en post- puis en préménopause
[3].
Les résultats, publiés ou annoncés pour les antiaromatases
de troisième génération, vont-ils modifier cet ordonnancement
que l'on pouvait estimer plus ou moins fixé ? Le bénéfice
en survie apporté par ces nouveaux médicaments en deuxième
ligne est-il démontré ? Le tamoxifène sera-t-il concurrencé
en première ligne métastatique, ou faut-il l'associer pour
permettre une augmentation du taux de réponses, de la durée
de réponse, voire de la survie ? Surtout faut-il envisager d'intégrer
rapidement ces nouvelles molécules au traitement plus précoce
du cancer du sein, c'est-à-dire en situation adjuvante, à
la place du tamoxifène, ou de les associer à celui-ci selon
diverses modalités ? Enfin, ces molécules peuvent-elles
avoir une place en prévention du cancer du sein ? La revue de leur
activité et de leurs effets secondaires, bénéfiques
ou délétères, peut permettre d'esquisser un programme
de recherche pour les années à venir dans ce domaine.
Cancer du sein métastatique
: hormonothérapie de deuxième ligne
De multiples méthodes ont été envisagées
après échec de l'hormonothérapie de première
ligne, qu'elle soit additive
- tamoxifène - ou soustractive - castration chirurgicale,
radiothérapique ou médicale : progestatifs, androgènes,
estrogènes, chirurgie endocrinienne, surrénalienne ou hypophysaire.
En fait, depuis une vingtaine d'années, deux types de molécules
étaient proposés en deuxième ligne.
L'aminoglutéthimide (AG), antiaromatase de première génération,
visait à supplanter la surrénalectomie, en supprimant la
principale source d'estrogènes chez la femme ménopausée.
Cette molécule agit en inhibant le cytochrome P450, mais son manque
de spécificité peut induire, même à faible
dose, un déficit en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes,
justifiant une association systématique à un corticostéroïde.
Son efficacité a été longuement évaluée
et démontrée, en deuxième ligne, après castration
ou tamoxifène [4]. Chez les patientes ayant répondu au tamoxifène,
le taux de réponses est d'environ 46 % dans une compilation de
courtes séries ; il n'est que de 22 % en l'absence de réponse
antérieure. L'AG a été également comparé
au tamoxifène en première ligne dans trois essais, variables
dans leurs critères d'inclusion, notamment la présence de
récepteurs hormonaux ; il n'y a pas de différence significative
en termes de taux ou de durée de réponses. Il n'a pas été
démontré de relation effet-dose et la suppression des corticostéroïdes
ne diminue pas l'activité de l'AG [5]. Cependant, cette activité
notable est accompagnée d'une toxicité importante, même
si on exclut les effets endocriniens, avec notamment, parmi les troubles
les plus fréquents, fatigue, vertiges et ataxie, rashs cutanés,
nausées et vomissements, tous rencontrés chez plus de 10
% des patientes.
Les progestatifs constituent la deuxième classe pharmacologique
utilisée en deuxième intention, avec deux molécules
disponibles, l'acétate de médroxyprogestérone (MPA)
et l'acétate de mégestrol (MA). Quels que soient les mécanismes
d'action, probablement multiples, ils diminuent le taux sérique
d'estrogènes à un niveau voisin de celui induit par les
antiaromatases [6]. En deuxième ligne chez les femmes ménopausées,
ces progestatifs, MPA et MA, induisent entre 15 % et 35 % de réponses
et 20 % de stabilisations environ. L'existence d'un effet-dose a été
initialement suggérée pour le MA [7], non confirmée
très récemment [8]. L'activité du MPA et du MA semble
assez voisine de celle du tamoxifène en première ligne,
même si le MPA lui semble supérieur en termes de taux de
réponses, sans effet sur le temps de progression ou la survie médiane
[9].
Les effets secondaires des progestatifs constituent également
un handicap important pour leur utilisation. Ce sont notamment des effets
endocriniens - prise pondérale, liée à l'augmentation
de l'appétit et à la rétention hydrique, sueur, hypertension
artérielle -, des effets gynécologiques, notamment
les bouffées de chaleur, et, plus graves, les risques de thrombophlébite
et d'embolie pulmonaire [10].
Quatre études randomisées, recensées par Cocconi
et al. [5] ont comparé l'aminoglutéthimide et l'un
ou l'autre des progestatifs : on ne peut conclure à aucun bénéfice
de l'une ou l'autre classe thérapeutique, en termes d'efficacité.
Ils se différencient en fait sur l'importance des effets secondaires.
C'est à ces deux groupes qu'ont été comparées
les nouvelles antiaromatases avec, pour objectif, notamment une moindre
toxicité.
Inhibiteur d'aromatase de type I
Les inhibiteurs de l'aromatase (IA) de type I sont des analogues stéroïdiens
qui entrent en compétition avec les hormones naturelles sur le
site de fixation de l'enzyme. Ils se lient à l'aromatase, remplaçant
ainsi son ligand naturel, l'androstènedione. Par cette liaison,
ils bloquent de manière irréversible et spécifique
le site d'action de l'enzyme. Deux molécules possèdent actuellement
une autorisation de mise sur le marché : le formestane, ou Lentaron®,
déjà commercialisé, et l'exemestane, ou Aromasine®,
devant l'être prochainement.
* Le formestane
Le formestane, développé au début des années
quatre-vingt-dix, appartient aux IA de deuxième génération.
Après administration par voie orale, il subit un effet de premier
passage hépatique important, avec une forte métabolisation,
le rendant inactif et ne permettant pas ainsi son utilisation par voie
orale. La voie d'administration développée a donc été
intramusculaire, sous forme d'une injection tous les 15 jours.
En phase II, en compilant les études réalisées
ayant inclus 571 patientes, le taux de réponses est de 25 % (de
7 à 39 %) sans effet-dose évident. Il n'y a pas eu d'essai
randomisé entre les deux posologies (250 ou 500 mg/j). Dans 5 %
des cas, le traitement a dû être arrêté. La première
formulation entraînait des douleurs au point d'injection [11].
Dans l'étude de phase III de Thürlimann et al. [12],
le formestane (250 mg/15 j) a été comparé à
l'acétate de mégestrol (160 mg/j) chez des patientes ménopausées
après échec du tamoxifène, en situation adjuvante
ou métastatique. Cent soixante-dix-neuf patientes ont été
incluses et 173 ont reçu le traitement. Huit pour cent et 16 %
des patientes dans le bras formestane avaient respectivement des récepteurs
d'estrogènes et de progestérone négatifs contre 14
% et 28 % dans le bras MA. Pour les métastases hépatiques,
il existait une différence entre les deux groupes en défaveur
du bras MA, ce qui finalement ne semble pas avoir influencé les
résultats. Le taux de réponses objectives a été
de 17 % dans les deux bras, sans modification du temps avant progression,
le critère principal de cette étude (120 j versus
111 j). Les bouffées de chaleur et la somnolence ont été
plus fréquentes avec le formestane (24 % versus 12 %, p
= 0,051) ; la tolérance au point d'injection a été
satisfaisante. Le MA a, lui, entraîné plus de toxicité
cardiovasculaire (13/81versus 6/92, p = 0,044) avec thromboses
veineuses profondes ou superficielles et embolie pulmonaire ; la prise
de poids est également plus fréquente, mais de façon
non significative.
L'activité du formestane est semblable à celle des progestatifs
dans cette indication, avec une toxicité acceptable. Mais sa voie
d'administration (injection intramusculaire) constitue certainement une
limite à son utilisation d'autant que les nouvelles antiaromatases
présentent la même sélectivité mais sont administrées
par voie orale.
* L'exemestane
L'exemestane est le seul inhibiteur stéroïdien actuellement
développé pouvant être administré par voie
orale. En phase II, deux grandes études ont été réalisées
en deuxième ligne après échec du tamoxifène,
permettant d'obtenir un taux de réponses de 22 % sur 265 patientes
incluses [13].
L'exemestane à la dose de 25 mg/j a été comparé
en phase III à l'acétate de mégestrol (40 mg x 4/j)
chez 769 patientes ménopausées progressant sous tamoxifène
[14]. Les patientes progressant après un traitement adjuvant, d'une
durée supérieure à 12 mois pour les malades dont
le statut hormonal est inconnu et supérieure à 24 mois si
les récepteurs hormonaux sont positifs, ou en situation métastatique,
après échec ou progression après réponse initiale,
pouvaient être incluses dans l'essai. Les récepteurs d'estrogènes
pouvaient être présents ou inconnus, dans ce cas, les patientes
devaient avoir présenté une réponse préalable
à l'hormonothérapie ou une stabilisation supérieure
à 24 mois. Le suivi médian a été de 48,9 semaines.
Au moment de l'analyse, 143 patientes recevaient encore le traitement.
Pour l'exemestane et le MA, les taux de réponses sont respectivement
de 15 % et de 12,5 % (différence non significative), le temps avant
progression de 4,7 mois et de 3,8 mois (p = 0,037). La survie médiane
est de 28,4 mois pour le MA alors qu'elle n'est toujours pas atteinte
pour l'exemestane. Il existe donc un allongement significatif de la survie
en faveur de l'exemestane (p = 0,039). En ce qui concerne la tolérance,
l'exemestane est responsable de bouffées de chaleur, de nausées
et d'asthénie, alors que le MA entraîne une prise de poids
(> 10 % du poids corporel dans 21,3 % des cas) et des épisodes
de dyspnée. Les toxicités de grade 3-4, selon l'échelle
CTC-NCI, sont moins fréquentes avec l'exemestane (7,6 % versus
17,1 %).
Inhibiteurs d'aromatase
de type II
Les inhibiteurs de type II sont des composés non stéroïdiens.
Ils agissent en bloquant les enzymes dépendantes du cytochrome
P450, auxquelles appartient l'aromatase. L'aminoglutéthimide interfère
avec l'hème de l'aromatase mais également avec d'autres
enzymes liées au cytochrome P450, bloquant ainsi la synthèse
du cortisol et de l'aldostérone. La supériorité des
IA de nouvelle génération est leur sélectivité,
puisqu'ils interfèrent spécifiquement avec l'hème
de l'aromatase. Les inhibiteurs de type II sont réversibles et
forment des liaisons non covalentes. Deux sont commercialisés :
l'anastrozole (Arimidex®) et le létrozole (Fémara®).
Quant au vorozole (Rivizor®), son développement
est abandonné, malgré des essais de phase III déjà
publiés.
* L'anastrozole
Deux grandes études de phase III ont été publiées
comparant l'anastrozole à l'acétate de mégestrol
(MA), en deuxième ligne après échec du tamoxifène
chez des patientes ménopausées à un stade avancé
par Jonat et al. pour l'étude européenne [15], Buzdar
et al. pour l'étude américaine [16]. Toutes les deux
sont des études à trois bras, avec comparaison de deux doses
quotidiennes d'anastrozole (1 mg et 10 mg) au schéma traditionnel
du MA (160 mg). La dose de 1 mg/j a été choisie car elle
correspond à celle la plus faible donnant une diminution «
maximale » du taux plasmatique d'estradiol. La dose de 10 mg a, elle,
été retenue car il s'agit de la plus forte expérimentée
en phase I, sans apparition d'effets secondaires notables, et qui, éventuellement,
permettrait de mettre en évidence un effet-dose par augmentation
de l'inhibition de l'activité intratumorale de l'aromatase, ce
qui n'a pu être démontré actuellement in vivo.
Le schéma de ces deux études étant identique, les
résultats ont été compilés par Buzdar et
al. et publiés en 1996 [16]. Sept cent soixante-quatre patientes
ménopausées ont donc été incluses dans l'un
des trois bras, après avoir reçu du tamoxifène après
progression sous traitement en situation métastatique, ou ayant
rechuté pendant ou après un traitement adjuvant, le délai
entre la rechute et la fin du traitement adjuvant n'étant pas précisé.
Ces deux études excluaient les patientes ayant des récepteurs
d'estrogènes négatifs, sauf si elles avaient antérieurement
répondu au tamoxifène. L'analyse a été faite
en intention de traiter et le suivi médian est de 6 mois. Le taux
de réponses objectives est de 10,3 % pour le bras anastrozole 1
mg, de 8,9 % pour le bras anastrozole 10 mg et de 7,9 % pour le MA, sans
différence entre les trois bras. Il n'existe pas non plus de différence
en termes de temps avant progression. Alors que, dans la première
analyse, la survie était identique dans les trois bras, les auteurs
ont publié secondairement une mise à jour mettant en évidence
un avantage significatif en termes de survie en faveur de l'anastrozole
par rapport au MA, et ce pour la dose de 1 mg [17]. Il faut souligner
que seule l'étude européenne a obtenu un allongement significatif
de la survie (p = 0,05). Pour l'étude américaine, cela n'a
pas été démontré (p = 0,85). La compilation
des deux études rapportée lors de la seconde publication
montre un bénéfice en survie lié uniquement aux résultats
de l'étude européenne. Hamilton et Piccart [18] soulignent
également d'autres éléments : absence de bénéfice
sur les autres critères d'efficacité, absence de bénéfice
statistique pour la dose 10 mg. Cette différence entre les deux
études est difficile à expliquer, étant donné
que les schémas de ces deux essais sont identiques. Dans l'étude
européenne publiée de façon indépendante,
l'analyse des sous-groupes permet de constater qu'il y a plus de malades
ayant des récepteurs hormonaux positifs dans le bras anastrozole
1 mg (62 % versus 54 % pour anastrozole 10 mg versus 58
% pour MA). Dans les trois bras, la survie est identique pour les patientes
répondeuses au traitement et pour celles ayant eu une maladie stabilisée
pendant plus de six mois. Au décours de cette étude, la
posologie quotidienne retenue est donc de 1 mg.
En ce qui concerne l'analyse de la tolérance de cette phase III,
les troubles digestifs (nausées-vomissements, troubles du transit,
anorexie) sont plus fréquents avec l'anastrozole, et ce de façon
significative pour le bras 10 mg, mais en restant de grade faible ou modéré
ne nécessitant pas l'arrêt du traitement. Pour le MA, la
prise de poids est fréquente, supérieure à 5 % dans
30 % des cas et à 10 % chez 10 % des malades.
* Le létrozole
Le létrozole a obtenu, chez 100 patientes traitées en
phase II en deuxième ligne (2 essais), un taux de réponses
compris entre 10 % et 39 % [19].
En phase III, le létrozole a également été
comparé à l'acétate de mégestrol en deuxième
ligne après échec du tamoxifène chez 551 patientes
en postménopause [20]. Pour l'inclusion, les récepteurs
aux estrogènes et/ou à la progestérone devaient être
positifs ou inconnus, et les patientes devaient avoir reçu préalablement
du tamoxifène, soit en situation adjuvante (progression sous traitement
donné pendant plus de 6 mois ou dans les 12 mois suivant l'arrêt),
soit en situation métastatique (progression lors de la première
ligne). Il s'agissait également d'une randomisation en trois groupes,
avec deux doses pour le létrozole (0,5 et 2,5 mg) et une dose pour
le MA (160 mg/j). Le taux de réponses objectives est de 23,6 %
pour le létrozole 2,5 mg, de 12,8 % pour le létrozole 0,5
mg et de 16,4 % pour le MA. Ces résultats mettent en évidence
un effet-dose pour le létrozole, en contradiction apparente avec
les dosages qui montrent un degré de suppression identique du taux
plasmatique des estrogènes avec les deux posologies. Les auteurs
suggèrent, pour expliquer cet effet-dose, une inhibition plus forte
de l'activité de l'aromatase intratumorale avec la dose élevée.
Par ailleurs, le taux de réponses est statistiquement plus élevé
pour le létrozole 2,5 mg que pour le MA (p = 0,04) mais sans allongement
significatif de la survie (25,3 mois versus 21,5 mois, p = 0,15)
ni du temps avant progression (5,6 mois versus 5,5 mois). La dose
quotidienne retenue au décours de cette étude est donc de
2,5 mg.
Les effets secondaires les plus fréquents pour le létrozole
sont les nausées et les vomissements (6 %), les bouffées
de chaleur (5 %) et les céphalées (7 %). Pour le MA, c'est
la prise de poids qui prédomine (9 %) et la dyspnée (20
%).
Une autre étude de phase III, d'hormonothérapie de deuxième
ligne, a également été conduite avec le létrozole,
en comparaison avec l'aminoglutéthimide (AG), avec également
trois bras : létrozole 2,5 mg versus létrozole 0,5
mg versus AG 250 mg x 2 [21]. Cinq cent cinquante-cinq patientes,
ayant reçu du tamoxifène en situation adjuvante, avec progression
sous traitement administré depuis plus de 6 mois ou rechute dans
les 12 mois suivant l'arrêt, ou en situation métastatique
(progression sous traitement) ont été incluses dans cette
étude. Les récepteurs aux estrogènes et/ou à
la progestérone devaient être positifs ou inconnus. Le taux
de réponses objectives est de 19,5 % pour le létrozole 2,5
mg, de 16,7 % pour le létrozole 0,5 mg et de 12,4 % pour l'AG,
sans différence significative. En revanche, la durée médiane
de réponse est plus longue avec le létrozole 2,5 mg (24
mois) qu'avec le létrozole 0,5 mg (21 mois) et l'AG (15 mois).
On note également une amélioration de la survie médiane
statistiquement significative en faveur du létrozole 2,5 mg (28
mois) par rapport au létrozole 0,5 mg (21 mois, p = 0,04) et à
l'AG (20 mois, p = 0,002). Les effets secondaires induits par l'aminoglutéthimide
sont significativement plus importants que ceux dus au létrozole.
Cette étude retrouve donc également un effet-dose pour le
létrozole et conclut à une supériorité du
létrozole sur l'aminoglutéthimide, non seulement en termes
d'efficacité, mais également en termes de tolérance.
* Le vorozole
En deuxième ligne, la compilation des quatre études de
phase II portant sur 115 malades permet d'obtenir un taux de réponses
compris entre 18 % et 33 % [22].
En phase III, la comparaison avec l'acétate de mégestrol
a été réalisée chez des patientes ménopausées
en deuxième ligne, après tamoxifène, en rechute après
traitement adjuvant pendant au moins un an ou en progression après
réponse initiale au tamoxifène en situation métastatique
[23]. Les patientes progressant au cours des 6 premiers mois de traitement
par tamoxifène en situation métastatique étaient
exclues. Les récepteurs d'estrogènes devaient être
positifs, et, s'ils étaient inconnus, un intervalle libre d'au
moins 2 ans entre le diagnostic initial et la rechute était requis.
Le vorozole était administré à la dose de 2,5 mg/j
et le MA à la dose de 160 mg/j. Quatre cent cinquante-trois patientes
ont été incluses dans cet essai. Le taux de réponses
obtenu est de 9,7 % pour le vorozole et de 6,8 % pour le MA. La survie
médiane est de 26,3 mois pour le vorozole et de 28,8 mois pour
le MA. Il n'existe pas de différence significative entre les deux
bras. En ce qui concerne les effets secondaires, le vorozole induit essentiellement
des nausées, des bouffées de chaleur et des arthralgies,
la tolérance étant proche de celle des autres inhibiteurs
de l'aromatase de nouvelle génération. Pour le MA, on retrouve
les effets indésirables habituels, dyspnée et prise pondérale.
Le vorozole a également été comparé en phase
III à l'aminoglutéthimide chez 556 patientes ménopausées
[24]. Il était administré à la dose de 2,5 mg/j et
l'AG à la dose de 500 mg/j. Les patientes ayant reçu du
tamoxifène en adjuvant avec un intervalle libre supérieur
à 12 mois ou en situation métastatique (réponse ou
stabilisation supérieure à 4 mois initialement) pouvaient
être incluses dans l'étude. Les récepteurs hormonaux
pouvaient être positifs, ou inconnus s'il existait un intervalle
libre de 12 mois entre le diagnostic et la récidive, ou négatifs
si les patientes avaient répondu antérieurement au tamoxifène.
Le taux de réponses est de 23 % pour le vorozole et de 18 % pour
l'AG (p = 0,07). Il n'y a pas d'amélioration significative du temps
jusqu'à progression (7 versus 6 mois) ni de la survie médiane
(26 versus 22 mois). La tolérance est meilleure pour le
vorozole, de façon très significative (p = 0,001).
Synthèse et commentaires
On rappellera tout d'abord que l'un des premiers objectifs du développement
des inhibiteurs de l'aromatase de nouvelle génération était
l'amélioration de la tolérance par rapport aux traitements
habituels de deuxième ligne (progestatifs avec prise de poids,
dyspnée, accidents thrombo- emboliques ou aminoglutéthimide
avec rash, somnolence, déficit en gluco- ou minéralocorticoïdes).
Cet objectif semble être atteint, car, dans toutes les études
citées précédemment, une meilleure tolérance
est observée de façon significative. Dans certaines situations
métastatiques avec altération de l'état général
importante, la prise de poids secondaire à l'administration des
progestatifs peut rester un avantage.
À la suite de ces essais, peut-on conclure à la supériorité
des nouvelles antiaromatases sur les traitements conventionnels, après
échec du tamoxifène ?
Tout d'abord, si l'on s'intéresse aux essais ayant comparé
un inhibiteur de nouvelle génération à l'aminoglutéthimide
(tableau I), seul le létrozole
et le vorozole ont été étudiés. Les deux études
mettent en évidence une supériorité des nouvelles
molécules, non seulement en termes de tolérance mais également
en termes d'efficacité, le seul ayant obtenu une amélioration
sur la survie globale étant le létrozole. À partir
de ces résultats, il semble difficile de continuer à utiliser
l'aminoglutéthimide, moins efficace et plus toxique.
Si on compare l'acétate de mégestrol à l'un des
inhibiteurs de l'aromatase de nouvelle génération (tableau
II), quelle que soit la molécule, celui-ci présente
toujours un avantage, significatif ou non, sur au moins un des critères
d'efficacité. Aucune molécule n'est inférieure au
MA. Le létrozole obtient le taux de réponses le plus élevé
sans différence sur la survie. L'exemestane obtient également
des résultats très encourageants avec une amélioration
significative du temps jusqu'à progression et de la survie médiane.
Pour l'anastrozole, il est difficile de tirer des conclusions sur la survie,
malgré un allongement significatif de celle-ci lors de la publication
des résultats compilés des deux études. En effet,
l'étude européenne a obtenu un bénéfice en
survie pour la dose de 1 mg (p = 0,05) non retrouvé dans l'étude
américaine (p = 0,34). L'étude réalisée avec
le vorozole ne met pas en évidence d'avantage en termes d'efficacité
par rapport à l'acétate de mégestrol. Au vu des résultats
de ces différentes études, l'acétate de mégestrol
semble donc moins performant, non seulement en termes de tolérance,
mais également en termes d'efficacité par rapport aux inhibiteurs
d'aromatase de nouvelle génération en deuxième ligne.
Il n'en reste pas moins vrai que, de par son mécanisme d'action
différent, il garde sa place dans la prise en charge thérapeutique
du cancer du sein métastatique.
L'analyse de ces différentes études ne nous permet pas
de déterminer l'inhibiteur de l'aromatase le plus performant s'il
existe, car il n'y a pas eu de comparaison directe entre les différentes
molécules. On peut également difficilement tirer des conclusions
à partir des résultats bruts des différentes études
car le schéma et surtout les caractéristiques de la population
incluse varient d'une étude à l'autre. Le critère
de jugement principal n'est pas toujours identique : temps avant progression,
taux de réponses ou bénéfice clinique. Le rythme
de la surveillance n'est pas uniforme, ce qui peut influencer le temps
avant progression ou la durée de réponse. Il existe également
une grande variabilité sur la définition des patientes inéligibles
: certains excluent les patientes RH-, d'autres acceptent
ces malades si elles ont répondu au traitement de première
ligne. La définition de l'hormonothérapie de première
ligne varie également d'une étude à l'autre, en particulier
en situation adjuvante (durée de 6 mois, 12 mois, 24 mois ?). Tous
ces éléments introduisent des biais dans la sélection
d'une population potentiellement plus « hormono-sensible » et
peuvent influencer l'analyse des résultats. La supériorité
apparente d'une des molécules sur un des critères d'efficacité
est-elle liée à une augmentation réelle de l'inhibition
de l'aromatase ou bien est-elle en rapport avec un biais introduit par
le schéma de l'étude ou la sélection des patientes
? Il est donc impossible à l'heure actuelle de dire laquelle de
ces quatre molécules est la plus performante, avec obtention en
deuxième ligne de taux de réponses compris entre 9 % et
24 % et d'une survie médiane aux alentours de 25 mois.
Les résultats concernant les études de qualité
de vie n'ont volontairement pas été rapportés -
bien qu'une telle étude ait été faite dans tous les
essais -, car il est difficile de conclure à partir des résultats
donnés. Pour l'anastrozole, les questionnaires de qualité
de vie différaient d'une étude à l'autre et les résultats
n'ont pas été rapportés dans l'article combinant
les deux essais. Dans l'étude européenne [15], on note une
« amélioration psychologique » significative en faveur
de l'acétate de mégestrol, une amélioration du score
de la douleur à la douzième semaine en faveur de l'anastrozole
10 mg (p = 0,011) et une amélioration de l'indice de performance
à la douzième semaine dans le bras anastrozole 1 mg. Ces
résultats rendent compte de la difficulté d'interprétation
de ces données et du sens à leur donner. Pour le létrozole
qui obtient le meilleur taux de réponses, on assiste à une
détérioration plus fréquente de l'indice de performance
par rapport à l'acétate de mégestrol.
En deuxième ligne, les prochaines études cliniques concernant
les inhibiteurs de l'aromatase de nouvelle génération devront
certainement porter sur la comparaison directe de ces molécules
afin de déterminer si l'une est plus performante que l'autre ;
une étude randomisée compare actuellement l'anastrozole
et le létrozole. Il sera également important de savoir s'il
vaut mieux choisir un inhibiteur stéroïdien ou non stéroïdien.
Nouvelles antiaromatases en première ligne
métastatique
Chez les femmes ménopausées, lorsqu'il existe une indication
d'hormonothérapie de première ligne, les résultats
annoncés lors de la réunion des deux études internationales
comparant l'anastrozole à la dose de 1 mg/j et le tamoxifène,
chez les patientes présentant des récepteurs hormonaux positifs
ou inconnus, suggèrent au moins une équivalence entre les
traitements. Celle-ci est retrouvée, notamment dans l'étude
américaine, où, chez près de 90 % des malades, la
tumeur contenait l'un ou l'autre des récepteurs hormonaux. Il existe
donc un bénéfice en temps avant progression et en réponse
objective (tableau III)
[25]. Si l'on ajoute aux patientes répondeuses celles qui ont présenté
une stabilisation supérieure à 24 semaines, le bénéfice
est également important, passant de 45,6 % pour le tamoxifène
à 59,1 % pour l'anastrozole. Il faut rappeler que les malades présentant
une stabilisation d'une durée supérieure à 24 semaines
ont une survie médiane analogue à celles qui présentent
une réponse objective ; la notion de maladie stable constitue donc
actuellement un critère acceptable [26]. La différence de
résultats entre ces deux études peut être liée
à des dissemblances concernant la population incluse dans les deux
études. Le bénéfice observé dans l'étude
américaine peut être dû à la présence
plus fréquente de récepteurs hormonaux (90 % versus
55 %), avec plus de formes favorables - maladies moins évoluées,
avec moins de métastases hépatiques. Enfin, dans l'étude
européenne, les malades du groupe anastrozole ont reçu plus
fréquemment une hormonothérapie en situation adjuvante.
Dans cette étude, il n'y a pas de différence en termes de
réponse ou de bénéfice clinique, bien que 668 malades
aient été incluses. Cela est probablement explicable par
le fait que 45 % environ des malades seulement expriment l'un ou l'autre
des récepteurs hormonaux, les autres n'ayant pas bénéficié
d'une telle recherche. Si on isole la population des patientes «
positives », le temps avant progression est de 8,9 mois pour l'anastrozole
et de 7,8 mois pour le tamoxifène [27].
Dans ces deux études, on constate la bonne tolérance globale
de ces deux médicaments ; cependant, l'anastrozole semble induire
moins de maladies thrombo-emboliques et de saignements vaginaux. La compilation
des deux études, ayant inclus plus de 1 000 patientes, montre une
amélioration du temps avant progression en faveur de l'anastrozole
[28]. Des études de même type devraient paraître rapidement
comparant au tamoxifène les autres antiaromatases, notamment le
létrozole et l'exemestane, dans des indications similaires.
La question devra également être posée de l'association
de ces molécules, antiaromatase et tamoxifène, de mécanismes
d'action différents, la première abaissant considérablement
la concentration sérique d'estrogènes, l'autre bloquant
les actions périphériques des estrogènes résiduels.
Même si jusqu'à présent l'association des hormonothérapies
n'a pas fait la preuve d'une quelconque supériorité [10,
29], cette question méritera d'être étudiée,
bien que les données sur tumeurs greffées ne plaident pas
pour un bénéfice [30]. L'association antiaromatase et antiestrogène
pur méritera sans doute également une évaluation
précise de l'efficacité de ce « blocage complet ».
Cependant, il conviendra de tenir compte d'éventuelles interférences
pharmacologiques, analogues à celles observées dans l'association
tamoxifène + létrozole, avec une diminution de 35 à
40 % de la concentration sérique du létrozole, alors que
la concentration du tamoxifène n'est pas modifiée [31].
En phase métastatique : la troisième
ligne
Enfin, l'utilisation des antiaromatases en troisième ligne peut
être envisagée, puisqu'il ne semble pas exister de résistance
croisée complète entre les composés non stéroïdiens
et stéroïdiens [32]. L'exemestane notamment a démontré
dans cette situation une efficacité notable dans trois études
de phase II [33-35]. Ces résultats sont détaillés
dans le tableau IV.
Cela avait été préalablement démontré
avec le formestane puisque, dans une étude incluant 112 malades
progressant sous aminoglutéthimide et ayant reçu du formestane,
un taux de réponses de 21 % a été observé,
avec 22 % de maladie stable [36].
On ne dispose pas actuellement d'études permettant de définir
la séquence optimale des hormonothérapies dans le cancer
du sein métastatique. La question se posera notamment de l'efficacité
du tamoxifène en deuxième ligne, lorsque les antiaromatases
seront utilisées en première ligne.
Enfin, jusqu'à présent, la suppression ovarienne induite
par les antiaromatases était jugée insuffisante pour conseiller
leur emploi, seul, chez la femme non ménopausée. L'association
à une castration médicale par les agonistes de la gonadoréline
méritera d'être évaluée, d'autant que l'association
tamoxifène + agonistes de la gonadoréline est supérieure
à ce dernier médicament seul.
Hormonothérapie adjuvante
L'efficacité de l'hormonothérapie adjuvante est actuellement
reconnue à la suite de multiples essais et surtout du résultat
de la méta-analyse de l'EBCTCG. Elle concerne la castration en
préménopause et le tamoxifène chez les femmes ménopausées
et non ménopausées. Le bénéfice est cependant
limité aux femmes porteuses d'une tumeur RE+. Le tamoxifène
ne constitue pas la molécule idéale du fait de ses effets
secondaires délétères : augmentation de l'incidence
des cancers de l'endomètre, manifestations thrombo-emboliques,
bouffées de chaleur.
Malgré sa toxicité, l'aminoglutéthimide a été
également testé contre placebo en situation adjuvante. La
première étude a concerné 354 patientes ménopausées
présentant un envahissement ganglionnaire. Avec un recul médian
de plus de 8 ans, il n'y a pas de bénéfice en termes d'intervalle
libre ou de survie globale. En fait l'analyse des patientes RE+
montre un bénéfice marginal pour le groupe ayant reçu
de l'aminoglutéthimide, et l'absence de bénéfice
global peut être expliquée par le fait que les trois quarts
des patientes sont RE-. Les auteurs rappellent également
que l'aminoglutéthimide n'induit pas de diminution suffisante de
la concentration sérique en estrogènes pour amener un bénéfice
clinique [37].
La deuxième étude évaluant l'aminoglutéthimide
en situation adjuvante a été publiée oralement au
congrès de l'Asco de mai 1999, par un groupe autrichien. Celui-ci
a inclus, entre 1990 et 1996, 2 021 patientes ménopausées
RE+, avec ou sans envahissement ganglionnaire. Elles recevaient
soit le traitement classique, tamoxifène 20 mg/j pendant 5 ans,
soit le même traitement associé pendant 2 ans à 250
mg/j d'aminoglutéthimide. Avec un recul médian de 49 mois,
il n'y a pas de différence significative en survie sans récidive
ou en survie globale. Cependant, il faut noter que 29 % des patientes
sont sorties d'étude dans le bras tamoxifène + aminoglutéthimide
du fait des effets secondaires [38].
L'efficacité, la bonne tolérance et le mécanisme
d'action différent du tamoxifène ont évidemment conduit
à l'intégration des nouvelles antiaromatases en phase adjuvante.
L'étude Atac vient de se terminer après avoir inclus plus
de 8 000 patientes ménopausées, dans un schéma à
trois bras : tamoxifène seul, anastrozole seul et association des
deux molécules. Un tiers des patientes présente un envahissement
ganglionnaire, 73 % des tumeurs contiennent l'un ou l'autre des récepteurs
hormonaux, 22 % n'ont pas eu de dosage des récepteurs [39]. Les
résultats sont actuellement inconnus. Les critères principaux
de cette étude sont le temps avant récidive, la survie globale
et la tolérance. Les critères secondaires sont également
importants : qualité de vie, retentissement osseux, modifications
utérines, lipidiques et pharmacocinétiques dues aux interactions
médicamenteuses de l'association [40].
Un essai international mené par le BIG (Breast International
Group) teste le tamoxifène contre le létrozole, mais
aussi la meilleure séquence tamoxifène puis létrozole
ou létrozole puis tamoxifène pour une période totale
de 5 ans. Un schéma identique est adopté pour l'essai Arno
effectué par un groupe allemand. Après 2 ans de tamoxifène,
les patientes poursuivent le même traitement pendant 3 autres années
ou utilisent l'anastrozole pendant la même période.
Un schéma voisin est utilisé par l'ICCG pour évaluer
l'intérêt de l'exemestane
En situation néoadjuvante
L'hormonothérapie n'a pas rencontré jusqu'à présent
le succès de la chimiothérapie en traitement néoadjuvant,
malgré l'utilisation première relativement fréquente
de cette méthode, notamment chez les femmes âgées.
Pourtant, il semble qu'elle puisse induire autant de réponses locales
dans une population sélectionnée, notamment sur la présence
de récepteurs hormonaux. Seul le tamoxifène a été
utilisé dans plusieurs études, induisant un taux de réponses
de 50 à 70 %, mais après un délai plus long que celui
de la chimiothérapie [41].
Les antiaromatases semblent constituer un traitement de choix dans cette
situation ; en effet, une concentration élevée en aromatase
a été observée dans le tissu mammaire péritumoral
chez les femmes ménopausées ; cela pourrait induire une
augmentation du taux local d'estradiol, et donc une croissance tumorale
accélérée [42].
Il a d'abord été démontré, chez la souris,
que le létrozole peut réduire cette synthèse locale,
plus efficacement que le tamoxifène [43]. Onze femmes ménopausées
porteuses de tumeurs opérables RH+ ont ensuite reçu
cette molécule, et un phénomène analogue a été
observé. Cela a conduit à une évaluation clinique
chez 24 patientes présentant les mêmes caractéristiques
: après 3 mois de traitement par le létrozole, à
la dose de 2,5 mg/j, 4 réponses complètes et 18 réponses
partielles ont été observées, sans aucune progression
tumorale. Cela a permis une conservation mammaire chez toutes les patientes
[44].
Plus récemment encore, Dixon et al. [45] ont rapporté
une série non randomisée de patientes de même type
- ménopausées, porteuses de volumineuses tumeurs RH+
-, traitées par létrozole ou anastrozole, à
deux doses, ou tamoxifène. Ils ont observé une réduction
du volume tumoral de 81 % avec le létrozole (n = 24), de 64 % avec
l'anastrozole (n = 17) et de 48 % avec le tamoxifène (n = 65).
Il n'est pas possible, sur une série aussi limitée, de déterminer
si une molécule est supérieure à l'autre, d'autant
plus qu'il s'agit de cohorte de patientes.
CONCLUSION
Le développement des antiaromatases en situation palliative,
notamment en deuxième ligne, a atteint son objectif, en apportant
une catégorie thérapeutique aussi efficace que les traitements
précédents et mieux tolérée. Cependant, leur
histoire ne s'arrêtera sans doute pas là, en raison de leur
index thérapeutique : en première ligne, l'anastrozole vient
d'obtenir l'autorisation de mise sur le marché, du fait des résultats
de deux études randomisées contre tamoxifène. Le
bénéfice observé conduira certainement à évaluer
leur intérêt en situation adjuvante selon des modalités
qui restent à définir, voire en chimioprévention.
Il reste cependant à définir clairement les éventuels
effets secondaires à long terme, notamment par rapport à
ceux des antiestrogènes, susceptibles d'apporter des effets secondaires
bénéfiques.
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