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Le cancer de la prostate est le deuxième cancer par ordre de fréquence
chez l'homme, mais le premier après 75 ans, âge auquel il
touche plus de 50 % de la population masculine (Boring et al.,
1993). C'est une pathologie androgéno-dépendante : elle
ne se développe jamais chez l'homme castré et 80 % des patients
bénéficient, tout au moins dans un premier temps, d'une
thérapeutique androgéno-suppressive. Pourtant, des rechutes
surviennent, malgré une suppression androgénique totale,
témoignant d'une évolution vers un stade androgéno-indépendant.
Les mécanismes de cette progression vers l'androgéno-indépendance
ne sont pas connus actuellement. Il pourrait s'agir soit d'une sélection
de cellules dépendant, pour leur croissance, d'autres facteurs
que les androgènes, soit d'une adaptation des cellules au niveau
très faible d'androgènes résiduels. Aucun de ces
mécanismes n'a toutefois pu être formellement démontré.
L'épithélium prostatique étant androgéno-dépendant,
des modifications des paramètres du mécanisme d'action des
androgènes, et en particulier de leur récepteur, pourraient
être impliquées dans cette évolution.
Mécanisme d'action des androgènes
sur leurs tissus cibles (revue dans Lindzey
et al., 1994)
La testostérone (T), principal androgène circulant, pénètre
dans la cellule cible, probablement par diffusion passive, et soit se
lie directement au récepteur des androgènes (RA), soit est
transformée par une 5*-réductase en dihydrotestostérone
(DHT) qui se lie au même récepteur, soit encore, peut être
aromatisée en estradiol qui agira par l'intermédiaire de
son propre récepteur. Le complexe formé par la liaison de
la T ou de la DHT au RA subit un changement de conformation qui lui confère
une affinité accrue pour l'ADN au niveau d'éléments
de régulation hormonale (hormone responsive elements : HRE)
situés en général dans la zone promotrice des gènes
régulés par les androgènes. Il s'ensuit une activation
de la transcription et la synthèse de protéines spécifiques.
Le clonage, en 1988, du gène du RA (Chang et al., 1988
; Lubahn et al., 1988) a permis de préciser la structure
du récepteur. C'est une protéine de 919 acides aminés.
Elle fait partie de la superfamille des récepteurs nucléaires
(Evans, 1988) et a pu être divisée en domaines fonctionnels
distincts qui sont de l'extrémité N-terminale à l'extrémité
C-terminale (Jenster et al., 1991 ; Simental et al., 1991)
(figure 1) : (1) un domaine A/B qui représente environ la
moitié de la protéine, et qui contient une fonction d'activation
de la transcription (AF1: activation function 1) et des séquences
homopolymériques de glutamine, proline et glycine ; (2) un domaine
C responsable de la liaison à l'ADN et contenant 2 groupes de 4
cystéines reliées entre elles par un atome de zinc formant
une structure dite « en doigts de zinc », caractéristique
de la superfamille des gènes des récepteurs nucléaires
et d'une façon générale de certains facteurs d'activation
de la transcription. La séquence d'acides aminés de ce domaine
est très conservée entre les différents récepteurs
nucléaires (60 à 80 % d'homologies) suggérant l'importance
fonctionnelle de cette zone ; (3) un domaine D, très court, formant
une région charnière mais qui comporte le signal principal
de localisation nucléaire ; (4) un domaine E/F qui porte le domaine
de liaison à l'hormone mais également de nombreuses autres
fonctions (activation de la transcription (AF2), dimérisation (Wong
et al., 1993), signal secondaire de localisation nucléaire
(Jenster et al., 1993), liaison à la protéine de
choc thermique 90 kDa (Marivoet et al., 1992). De plus, ce domaine
porte, en l'absence d'androgènes, une fonction inhibitrice car
un récepteur mutant, délété du domaine de
liaison à l'hormone, présente une activité constitutive,
c'est-à-dire qu'il est capable, même en l'absence d'hormone,
d'activer la transcription (Jenster et al., 1991 ; Simental et
al., 1991). Malgré cette structure modulaire qui laissait supposer
une certaine indépendance des différents domaines, il semble
que ces derniers agissent de manière coordonnée et que la
destruction de l'activité d'un des domaines atteint toute activité
normale du RA.
La connaissance de cette structure a permis de mieux définir
le mécanisme d'action des androgènes après leur liaison
au récepteur. Cette action peut être divisée en plusieurs
étapes, mettant en jeu les différents domaines fonctionnels
(figure 2) : activation du récepteur (changement de conformation
et/ou dissociation d'un complexe multiprotéique comportant au moins
la protéine de choc thermique 90 kDa, hsp 90), dimérisation,
liaison au niveau des HRE sur l'ADN et, enfin, activation de la transcription
dont on connaît encore mal le mécanisme, mais qui suppose
certainement des interactions protéines-protéines entre
le récepteur et d'autres facteurs de transcription.
Anomalies du récepteur des androgènes
dans le cancer de la prostate
Des anomalies du récepteur des androgènes pourraient-elles
être responsables soit d'une hyperactivité du récepteur
favorisant la multiplication cellulaire et donc l'appa-rition d'un cancer,
soit au contraire d'une activité indépendante de l'hormone
qui expliquerait la progression vers l'androgéno-indépendance
? Les mutations connues du récepteur des androgènes aboutissent
plutôt à une inactivation de ce récepteur : les sujets
porteurs de telles mutations présentent des anomalies plus ou moins
importantes de la différenciation sexuelle, une prostate en général
peu ou pas développée, et jamais de pathologie prostatique
androgéno-dépendante (Mowszowicz et Kuttenn, 1994).
Contrairement au cancer du sein, où il est possible de définir
une population n'exprimant pas le récepteur des estrogènes
et donc peu susceptible de répondre à une thérapeutique
hormonale, le récepteur des androgènes est toujours présent
dans le cancer de la prostate, y compris au stade d'androgéno-indépendance
(Klocker et al., 1994 ; Ruizeveld de Winter et al., 1994)
et il ne semble pas y avoir de corrélation entre son niveau d'expression
(mesuré par sa capacité à lier l'hormone) et la rapidité
d'évolution d'une tumeur vers l'androgéno-indépendance.
Il est également presque toujours retrouvé dans les métastases,
suggérant que les androgènes, par l'intermédiaire
de leur récepteur, jouent un rôle dans la progression du
cancer (Hobbisch et al., 1995).
Des anomalies du récepteur des androgènes ont toutefois
été retrouvées dans le cancer de la prostate, dans
3 types de situation : (1) dans la tumeur primitive avant tout traitement
hormonal. Tilley et al. (1996) ont mis en évidence des mutations
dans le domaine de liaison de l'hormone dans 11 des 25 tumeurs étudiées
(44 %). Ces auteurs émettent l'hypothèse que la progression
rapide vers l'androgéno-
indépendance de ces tumeurs serait due à la croissance sélective
d'une population cellulaire préexistante et contenant la mutation
; (2) des mutations décrites dans les tumeurs à un stade
avancé, résistant à la thérapeutique androgéno-suppressive,
ou dans les métastases. Elles entraînent soit une augmentation
de l'activité du récepteur, lui permettant de répondre
à de très faibles doses d'androgènes résiduels
ou même d'être actif en l'absence d'hormone (activité
constitutive), soit une modification de la spécificité du
récepteur. Ces mutations semblent plus fréquentes qu'on
ne l'avait d'abord pensé. Elles permettent d'envisager des mécanismes
de passage à l'androgéno-indépendance en procurant,
après suppression androgénique, un avantage sélectif
de croissance aux cellules qui les portent (Taplin et al., 1995)
; (3) un polymorphisme du RA avec des phénotypes différents
entre les populations à risques différents concernant le
cancer de la prostate. Il s'agit là d'études portant sur
l'ADN lymphocytaire. On observe, dans les populations à faible
risque (les Asiatiques, dont les Japonais), des modifications du récepteur
des androgènes susceptibles de le rendre moins actif. Ce polymorphisme
qui porte sur une répétition de triplets CAG et GGC dans
l'exon 1 du RA semble également s'exprimer spécifiquement
dans certains cancers de la prostate.
Quatre types d'anomalies ont été décrites.
Mutations augmentant l'activité du récepteur
* Mutations constitutives (permettant au recepteur d'être activé
en l'absence d'hormone). De telles mutations ont été
décrites pour le récepteur des estrogènes dans certains
cancers du sein. Il s'agit de délétions d'une partie du
domaine de liaison à l'hormone (McGuire et al., 1992). Ce
type de délétions n'a pas, jusqu'à maintenant, été
retrouvé dans le cancer de la prostate.
Il est possible qu'une mutation ponctuelle (Val 730 Met), mise en évidence
dans une tumeur de la prostate avant toute thérapeutique androgéno-suppressive
(Newmark et al., 1992), confère une activité constitutive
au récepteur des androgènes en inhibant la liaison à
la hsp90 qui forme avec le récepteur un complexe inactif en l'absence
d'hormone (Marivoet et al., 1992).
* Amplification du récepteur. Dans une étude finlandaise
(Visakorpi et al., 1995), une amplification du gène du récepteur
des androgènes a été retrouvée dans 30 % des
tumeurs récurrentes. Les auteurs font l'hypothèse que l'amplification
du gène se développe pendant la période de suppression
androgénique, facilitant peut-être la croissance de la tumeur
en l'absence d'androgènes.
Mutations diminuant l'activité du récepteur
Elles sont situées dans le domaine de liaison de l'hormone du
récepteur et diminuent sa capacité à lier les androgènes.
Elles ont été retrouvées dans 30 % des cancers latents
observés dans une population japonaise et jamais dans les cancers
latents d'une population américaine (Takahashi et al., 1995).
L'insensibilité partielle aux androgènes qu'elles entraînent
pourrait en partie expliquer que les cancers latents, aussi fréquents
chez les Japonais que chez les Américains, évoluent beaucoup
plus rarement vers un cancer cliniquement décelable chez les premiers.
Mutations modifiant la spécificité
du récepteur
Ce sont des mutations situées dans le domaine de liaison de l'hormone.
Elles ont toutes été décrites soit dans des métastases,
soit dans la tumeur primitive avant toute thérapeutique androgéno-suppressive.
Elles modifient la spécificité du récepteur qui peut
être activé non seulement par les androgènes mais
par d'autres stéroïdes : androgènes non actifs physiologiquement,
estrogènes, progestérone et aussi antiandrogènes
(acétate de cyprotérone, flutamide). Nous en citerons 3.
* Mutation Thr 877 Ala. Décrite pour la première
fois dans la lignée LNCaP, lignée cellulaire androgéno-dépendante
dérivant d'une lésion métastatique de cancer de la
prostate humaine (Veldscholte et al., 1990), elle a été
retrouvée dans une métastase d'un cancer androgéno-résistant
(Suzuki et al., 1993) et dans 6 cas de cancer à un stade
avancé, dans le tissu prostatique même (Gaddipati et al.,
1994). Elle ne modifie pas la liaison des androgènes à leur
récepteur. Par contre, certains antiandrogènes (acétate
de cyprotérone, hydroxyflutamide, anandron) ont sur les cellules
contenant cette mutation (LNCaP) des effets agonistes, stimulant la croissance
cellulaire (Veldscholte et al., 1992).
* Mutation Val 715 Met. Rapportée plus récemment,
cette mutation (transition guanine * adénine conduisant à
la substitution d'une méthionine à la valine en position
715) porte sur un acide aminé très conservé entre
les différents récepteurs nucléaires, et situé
dans une zone elle-même très conservée, suggérant
que cet acide aminé joue un rôle important dans le mécanisme
d'action du RA (Culig et al., 1993). Là encore, la spécificité
de liaison du RA reste inchangée, mais cette mutation modifie sa
capacité d'activation : en effet, le récepteur mutant est
capable d'activer la transcription d'un gène cible s'il est activé
non seulement par les androgènes forts (testostérone, DHT)
mais également par des androgènes surrénaliens (4-androstènedione,
déhydroépiandrostérone) qui ne se lient pas au récepteur
et sont normalement inactifs, ou par des progestatifs (progestérone,
acétate de cyprotérone). Cette mutation a été
identifiée dans le tissu tumoral d'un cancer prostatique à
un stade avancé. La sensibilité aux androgènes faibles
du récepteur peut éventuellement expliquer le passage à
l'androgéno-indépendance de la tumeur.
* Mutation Arg 726 Leu. Cette mutation a été retrouvée
dans la tumeur d'un sujet atteint de cancer de la prostate avant toute
thérapeutique androgéno-suppressive (Elo et al.,
1995). Cette mutation modifie peu l'affinité de liaison des androgènes
pour leur récepteur, mais le rend activable par un ligand inhabituel,
ici l'estradiol. Cette activation d'un gène cible par le récepteur
muté en présence d'estradiol est inhibée partiellement
par le tamoxifène, mais plus encore par le flutamide, confirmant
que le récepteur des androgènes est impliqué dans
cette action de l'estradiol. Contrairement aux mutations précédentes,
qui n'étaient pas retrouvées dans les lymphocytes des malades,
il s'agit ici d'une mutation germinale qui a été retrouvée,
à l'état hétérozygote, chez les 2 filles du
patient et chez une de ses petites-filles. Trois petits-fils ne sont pas
porteurs de la mutation et il ne sera donc pas possible de savoir si cette
mutation prédispose au cancer de la prostate.
Polymorphisme de l'exon 1
Le récepteur des androgènes contient dans l'exon 1 une
séquence polymorphe comportant une répétition de
triplet CAG codant pour la glutamine (Gln). Ce type de séquence
est souvent retrouvé chez les eucaryotes dans des protéines
régulatrices de la transcription (Gerber et al., 1994).
Dans le RA normal, cette séquence présente un certain degré
de polymorphisme puisqu'on peut trouver de 13 à 33 résidus
Gln avec une moyenne de 20 à 22 (Biancalana et al., 1992).
Cette séquence exerce une activité inhibitrice sur l'activation
de la transcription par le récepteur des androgènes et une
corrélation négative a été établie
entre le nombre de résidus Gln et l'activité du récepteur
(Kazemi-Esfarjani et al., 1995). Une amplification de cette séquence
a été décrite dans l'amyotrophie spinobulbaire (syndrome
de Kennedy) (La Spada et al., 1991) corrélée avec
les signes d'hypogonadisme chez ces malades (Mhatre et al., 1993).
Plusieurs auteurs ont donc choisi d'étudier ce polymorphisme dans
le cancer de la prostate en faisant l'hypothèse d'une corrélation
inverse entre le nombre de répétitions et le risque de cancer
de la prostate. Coetzee et Ross (1994) ont effectivement montré
que le nombre de répétitions Gln était plus faible
dans des populations à risque élevé de cancer de
la prostate (Africains et Américains) que dans les populations
à risque faible (Asiatiques) (figure 3). De plus, les sujets
atteints de cancer de la prostate ont un nombre de répétitions
plus faible que les sujets non porteurs de cancer dans la même population
(Irvine et al., 1995), ce qui suggère la présence
d'un récepteur plus actif. Schoenberg et al. (1994) ont
étudié ce polymorphisme chez 40 patients atteints de cancer
de la prostate et ont trouvé, dans 1 cas seulement, une mosaïque
avec, dans l'ADN de la tumeur uniquement, un mélange de fragments
à 24 et 18 répétitions. Il est peut-être intéressant
de noter, chez ce patient, une réaction paradoxale de la tumeur
à un traitement par le flutamide.
Une deuxième région de l'exon 1 présente un polymorphisme
: il s'agit d'une répétition (n = 8 à 17) du triplet
GGC, avec une forte prédominance de l'allèle à 16
répétitions dans les populations à faible risque
de cancer de la prostate et une augmentation de la fréquence des
allèles plus courts dans les populations à risque élevé
(Irvine et al., 1995). L'association d'un allèle court pour
les 2 polymorphismes (inférieur à 22 pour CAG, inférieur
à 16 pour GGC) représenterait une augmentation du risque
relatif de cancer de la prostate de 2,1 (Irvine et al., 1995).
Dans la mesure où les allèles courts pourraient représenter
un récepteur plus actif, ce phénotype pourrait être
utilisé pour prédire le développement ou l'évolution
d'un cancer de la prostate. Toutefois ces études demandent à
être confirmées sur un plus grand nombre de sujets.
Récepteur des androgènes et cancer
familial de la prostate
Une forme familiale de cancer de la prostate a été décrite
(revue dans Bastacky et al., 1995). Le mode de transmission serait
autosomal dominant avec une forte pénétrance mais le gène
de susceptibilité est pour le moment inconnu. Parce que le risque
semble plus élevé chez les frères que chez les fils
de sujets atteints, un gène de susceptibilité lié
à l'X a été proposé (Monroe et al.,
1995) et le récepteur des androgènes représentait
un bon candidat. L'étude du polymorphisme CAG de l'exon 1 du récepteur
des androgènes ne semble pas avoir confirmé cette hypothèse
(Sun et al., 1995).
En conclusion, les mutations du récepteur des androgènes
dans le cancer de la prostate sont peut-être moins rares qu'on ne
l'a d'abord pensé. Leur signification reste difficile à
déterminer. Retrouvées dans les tumeurs à un stade
avancé et généralement résistantes à
la thérapeutique androgéno-suppressive, ou dans les métastases,
elles peuvent peut-être expliquer l'évolution vers l'androgéno-indépendance
lorsqu'elles sont localisées dans le domaine de liaison de l'hormone
et qu'elles confèrent au récepteur une activité constitutive
ou la possibilité d'être activé par d'autres molécules
que les androgènes. D'autre part, l'étude du polymorphisme
de l'exon 1 représente peut-être un élément
de pronostic important pour prévoir l'évolution d'un cancer.
REFERENCES
* Bastacky SI, Wojno KJ, Walsh PC, Carmichael MJ, Epstein JI. Pathological
features of hereditary prostate cancer. J Urol 1995 ; 153 : 987-
92.
* Biancalana V, Serville F, Pommier J, Julien J, Hanauer A, Mandel JL.
Moderate instability of the trinucleotide repeat in spinobulbar muscular
atrophy. Hum Molec Genet 1992 ; 1 : 244-58.
* Boring CC, Squires TS, Tong T. Cancer statistics. CA Cancer J Clin
1993 ; 43 : 7-26.
* Chang C, Kokontis J, Liao S. Molecular cloning of human and rat complementary
DNA encoding androgen receptors. Science 1988 ; 240 : 324-6.
* Coetzee GA, Ross RK, Prostate cancer and the androgen receptor. J
Natl Canc Inst 1994 ; 86 : 872-3.
* Culig Z, Hobisch A, Cronauer MV, Cato ACB, Hittmair A, Radmayr C,
Eberle J, Bartsch G, Klocker H. Mutant androgen receptor detected in advanced-stage
prostatic carcinoma is activated by androgens and progesterone. Molec
Endocrinol 1993 ; 7 : 1541-50.
* Elo JP, Kvist L, Leinonen K, Isomaa V, Henttu P, Lukkarinen O, Vikho
P. Mutated androgen receptor gene detected in a prostatic cancer patient
is also activated by estradiol. J Clin Endocrinol Metab 1995 ;
80 : 3494-500.
* Evans RM. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. Science
1988 ; 240 : 889-95.
* Gaddipati JP, McLeod DG, Heidenberg HB, Sesterhenn IA, Finger MJ,
Moul JW, Srivastava S. Frequent detection of codon 877 mutation in the
androgen receptor gene in advanced prostate cancers. Canc Res 1994
; 54 : 2861-4.
* Gerber HP, Seipel K, Georgiev O, Höfferer M, Hug M, Rusconi S,
Schaffner W. Transcriptional activation modulated by homopolymeric glutamine
and proline stretches. Science 1994 ; 263 : 808-11.
* Hobbisch A, Culig Z, Radmayr C, Bartsch G, Klocker H, Hittmair A.
Distant metastases from prostatic carcinoma express androgen receptor
protein. Canc Res 1995 ; 55 : 3068-72.
* Irvine RA,Yu MC, Ross RK, Coetzee GA. The CAG and GGC microsatellites
of the androgen receptor gene are in linkage disequilibrium in men with
prostate cancer. Canc Res 1995 ; 55 : 1937-40.
* Jenster G, van der Korput HAGM, van Vroonhoven C, van der Kvast TH,
Trapman J, Brinkmann AO. Domains of the human androgen receptor involved
in steroid binding, transcriptional activation, and subcellular localization.
Molec Endocrinol 1991 ; 5 : 1396-404.
* Jenster G, Trapman J, Brinkmann AO. Nuclear import of the human androgen
receptor. Biochem J 1993 ; 293 : 761-8.
* Kazemi-Esfarjani P, Trifiro M, Pinsky L. Evidence for a repressive
function of the long polyglutamine tract in the human androgen receptor
: possible pathogenic relevance for the (CAG)n-expanded neuropathies.
Hum Molec Genet 1995 ; 4 : 523-7.
* Klocker H, Culig Z, Hobisch A, Cato ACB, Bartsch G. Androgen receptor
alterations in prostatic carcinoma. The Prostate 1994 ; 25 : 266-73.
* La Spada AR, Wilson EM, Lubahn DB, Harding AE, Fischbeck KH. Androgen
receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy.
Nature 1991 ; 352 : 77-9.
* Lindzey J, Kumar MV, Grossman M, Young C, Tindall DJ. Molecular mechanisms
of androgen action. Vitam & Horm 1994 ; 49 : 383-432.
* Lubahn DB, Joseph DR, Sar M, Tan JA, Higgs HN, Larson RE, French FS,
Wilson EM. The human androgen receptor : complementary deoxyribonucleic
acid cloning, sequence analysis and gene expression in the prostate. Molec
Endocrinol 1988 ; 2 : 1265-75.
* Marivoet S, van Dijck P, Verhoeven G, Heyns W. Interaction of the
90-kDa heat shock protein with native and in vitro translated androgen
receptor and receptor fragments. Molec Cell Endocrinol 1992 ; 88
: 165-74.
* McGuire WL, Chamness GC, Fuqua SAW. Abnormal estrogen receptor in
clinical breast cancer. J Steroid Biochem 1992 ; 43 : 243-7.
* Mhatre AN, Trifiro MA, Kaufman M, Kazemi-Esfarjani P, Figlewicz D,
Rouleau G, Pinsky L. Reduced transcriptional regulatory competence of
the androgen receptor in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy.
Nature Genet 1993 ; 5 : 184-8.
* Monroe KR, Yu MC, Kolonel LN, Coetzee GA, Wilkens LR, Ross RK, Henderson
BE. Evidence of an X-linked or recessive genetic component to prostate
cancer risk. Nature Med 1995 ; 1 : 827-9.
* Mowszowicz I, Kuttenn F. Recepteur des androgènes et insensibilités
aux androgènes. Rev Prat 1994 ; 44 : 1304-9.
* Newmark JR, Hardy DO, Tonb DC, Carter BS, Epstein JI, Isaacs WB, Brown
TR, Barrack ER. Androgen receptor gene mutations in human prostate cancer.
Proc Natl Acad Sci USA 1992 ; 89 : 6319-23.
* Ruizeveld de Winter JA, Janssen PJA, Sleddens HMEB, Verleun-Mooijman
MCT, Trapman J, Brinkmann AO, Santerse AB, Schröder FH, van der Kwast
TH. Androgen receptor status in localized and locally progressive hormone
refractory human prostate cancer. Am J Pathol 1994 ; 144 : 735-46.
* Schoenberg MP, Hakimi JM, Wang S, Bova GS, Epstein JP, Fischbeck KH,
Isaacs WB, Walsh PC, Barrack ER. Microsatellite mutation (CAG 24 r 18)
in the androgen receptor gene in human prostate cancer. Biochem Biophys
Res Commun 1994 ; 198 : 74-80.
* Simental JA, Sar M, Lane MV, French FS, Wilson EM. Transcriptional
activation and nuclear targeting signals of the human androgen receptor.
J Biol Chem 1991 ; 266 : 510-8.
* Sun S, Narod SA, Aprikian A, Ghadirian P, Labrie F. Androgen receptor
and familial prostate cancer. Nature Med 1995 ; 1 : 848.
* Suzuki H, Sato N, Watzbe Y, Masai M, Seino S, Shimazaki J. Androgen
receptor gene mutations in human prostate cancer. J Steroid Biochem
Molec Biol 1993 ; 46 : 759-65.
* Takahashi H. Furusaro M, Allsbrook WC, Nishii H, Wakui S, Barrett
JC, Boyd J. Prevalence of androgen receptor gene mutations in latent prostatic
carcinomas from japanese men. Canc Res 1995 ; 55 : 1621-4.
* Taplin M-E, Bubley GJ, Shuster TD, Frantz ME, Spooner AE, Ogata GK,
Keer HN, Balk SP. Mutation of the androgen-receptor gene in metastatic
androgen-independent prostate cancer. N Engl J Med 1995 ; 332 :
1393-8.
* Tilley WD, Buchanan G, Hickey TE, Bentel JM. Mutations in the androgen
receptor gene are associated with progression of human prostate cancer
to androgen independence. Clin Canc Res 1996 ; 2 : 277-85.
* Veldscholte J, Ris-Stalpers C, Kuiper GGJM, Jenster G, Berrevoets
C, Claassen E, van Rooij HCJ, Trapman J, Brinkmann AO, Mulder E. A mutation
in the ligand-binding domain of the androgen receptor of human LNCaP cells
affects steroid binding characteristics and response to anti-androgens.
Biochem Biophys Res Com 1990 ; 173 : 534-40.
* Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder
E. Anti-Androgens and the mutated androgen receptor of LNCaP cells : differential
effects on binding affinity, heat-shock protein interaction, and transcription
activation. Biochemistry 1992 ; 31 : 2393-9.
* Visakorpi T, Hyytinen E, Koivisto P, Tanner M, Keinänen R, Palmberg
C, Palotie A, Tammela T, Isola J, Kallioniemi O-P. In vivo amplification
of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer.
Nature Genet 1995 ; 9 : 401-6.
* Wong CI, Zhou ZX, Sar M, Wilson EM. Steroid requirement for androgen
receptor dimerization and DNA binding. J Biol Chem 1993 ; 268 :
19004-12.
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