High-dose ifosfamide at 15 g/m2/cycle: a feasibility study on 10 patients

ARTICLE

L'ifosfamide est, avec la doxorubicine et la dacarbazine, un des antimitotiques les plus actifs sur les sarcomes des tissus mous. En raison de l'urotoxicité dose-dépendante de l'ifosfamide, le cyclophosphamide a été préférentiellement utilisé dans des associations telles que le cyvadic bien que son efficacité en monochimiothérapie n'ait pas été très documentée.

Depuis l'apparition du mesna, protecteur vésical, de nombreuses études ont montré l'efficacité de l'ifosfamide en monochimiothérapie dans le traitement des sarcomes des tissus mous avancés et prétraités. Les études de Antman et al. (1989) à des doses de 10 à 12,5 g/m² d'ifosfamide réparties sur 5 jours et de Le Cesne et al. (1994) à des doses de 12 g/m² sur 3 jours ont montré des taux de réponses objectives respectivement de 23 et 35 %, voisins de ceux obtenus avec la doxorubicine.

La notion d'effet-dose des alkylants est bien établie dans d'autres pathologies telles les tumeurs du sein. Dans les sarcomes des tissus mous, elle est moins nette et plus difficile à établir compte tenu de l'hétérogénéité histopathologique des tumeurs, des différents modes d'administration de l'ifosfamide utilisés, continu ou discontinu, et de l'importance des toxicités rencontrées. C'est pourquoi, avant d'envisager la réalisation d'un essai de phase II avec une dose d'ifosfamide à 15 g/m²/cure répartie sur 5 jours, nous avons testé sa faisabilité et évalué sa toxicité en l'administrant en perfusion continue chez des patients porteurs de sarcomes des tissus mous avancés et prétraités en rechute ou réfractaires. Une étude pharmacocinétique a été possible chez les 2 derniers patients mais n'était pas initialement prévue. Nous en rapporterons toutefois les résultats. L'étude de l'efficacité thérapeutique n'était pas notre objectif et ne sera donc pas détaillée.

Résultats

L'âge des 10 patients de l'étude, 5 de sexe masculin et 5 de sexe féminin, varie entre 25 et 65 ans (médiane : 49 ans). Le siège et l'aspect histopathologique des tumeurs primitives sont les suivants : 4 léiomyosarcomes viscéraux avec des métastases hépatiques (n° 2, n° 3, n° 5) et/ou péritonéales (n° 5, n° 9) ; 1 léiomyosarcome utérin avec métastases pulmonaires (n° 7) ; 2 sarcomes des parois du tronc dont 1 de type léiomyosarcome en rechute locorégionale et métastatique (n° 8) et 1 de type sarcome à cellules fusiformes de grade II en rechute métastatique pulmonaire (n° 4) ; 3 tumeurs des membres dont 1 sarcome alvéolaire, 1 hémangiopéricytome en rechute métastatique pulmonaire (n° 1, n° 6) et enfin 1 sarcome à cellules fusiformes métastatique (n° 10). Six de ces patients (n° 2, n° 3, n° 5, n° 7, n° 9, n° 10) sont en non-rémission initiale. Les protocoles de chimiothérapie antérieurement reçus sont de type MAID (doxorubicine, ifosfamide, dacarbazine), associant doxorubicine-ifosfamide-dacarbazine pour 9 patients et cyvadic (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, détycène) pour le dernier. Trois patients ont reçu également l'association cisplatine-étoposide et/ou ifosfamide-adriamycine. La dose totale par mètre carré d'ifosfamide administrée avant les cures d'ifosfamide à hautes doses (HDI) est de 15 à 54 g/m² (médiane : 27 g/m²). Les 2 patients (n° 5, n° 7) ayant bénéficié de l'association étoposide-cisplatine ont reçu, respectivement, 200 et 500 mg/m² de cisplatine. Le délai d'administration de l'HDI après la chimiothérapie antérieure
est court (3 à 5 semaines), sauf pour 2 patients (n° 1, n° 10) n'ayant pas reçu de chimiothérapie depuis 25 et 48 semaines. L'ensemble de ces données est résumé dans le tableau I. Aucun des patients n'a d'altération rénale initiale portant sur l'urée, la créatinine, le taux de réabsorption des phosphates (TRP) et la clairance de la créatinine. Trois patients (n° 5, n° 7, n° 8) ont de discrètes anomalies des enzymes urinaires, 2 d'entre eux ayant déjà reçu du cisplatine. Deux patients (n° 2, n° 5) ayant des métastases hépatiques ont des altérations minimes du bilan biologique hépatique portant essentiellement sur les enzymes. Deux patients (n° 5, n° 6) ont une hémoglobine initiale basse, respectivement à 10,1 g/100 ml et 8,4 g/100 ml. Vingt-deux cures d'HDI sont administrées avec un intervalle libre de 4 semaines pour les premières, ramené à 3 semaines pour les 5 dernières délivrées chez 2 patients (n° 1, n° 4).

Aucun patient n'a présenté de toxicité majeure, notamment rénale ou neurologique, au cours de cette étude. L'évaluation rénale après la 1^re cure d'HDI n'a révélé aucune altération de la fonction glomérulaire. Concernant la fonction tubulaire, 3 patients (n° 5, n° 7, n° 9) ont présenté des anomalies mineures des enzymes urinaires. Pour 2 d'entre eux (n° 7, n° 9), nous constatons également une augmentation de la b2 microglobuline urinaire respectivement à 200 et 10 800 mg/l et, pour le patient n° 9, une protéinurie à 0,57 g/l. Pour ces 3 patients, le bilan a été fait respectivement à J16, J27 et J22 (tableau II) et, pour les 2 patients dont les bilans sont les plus perturbés, à plus de 21 jours de la cure d'HDI. Après 2 cures, le bilan rénal portant essentiellement sur la fonction glomérulaire a été fait chez 9 patients. La clairance de la créatinine s'est révélée pathologique à 55 ml/min pour une norme supérieure à 60 chez 1 patient (n° 8). Deux patients ont reçu 3 et 4 cures (n° 1, n° 9), et une étude rénale complète au décours de la 3^e cure a été effectuée (tableau III). Nous constatons des perturbations mineures mais néanmoins croissantes au fur et à mesure des cures des enzymes urinaires, associées pour le patient n° 9 à des perturbations transitoires de la b2 microglobuline urinaire.

La toxicité hématologique et infectieuse a été modeste. Trois cas d'hyperthermie non documentée (grade II de l'Organisation mondiale de la santé) sont constatés justifiant 2 fois une hospitalisation de moins de 5 jours. Deux patients (n° 7, n° 9) ont reçu des transfusions plaquettaires et 4 (n° 5, n° 6, n° 7, n° 9) des transfusions de culots globulaires ; 2 d'entre eux avaient une hémoglobine initiale basse.

Une toxicité neurologique a été observée chez 3 patients. Deux d'entre eux (n° 8, n° 9) ont présenté des hallucinations visuelles à la fin de la 1^re cure et dans les 48 h suivantes. Ces phénomènes ne se sont plus reproduits aux cures ultérieures, le clonazépam per os ayant alors été poursuivi jusqu'à J8. Le patient n° 9 a développé une neuropathie des membres inférieurs (grade II de l'Organisation mondiale de la santé) après avoir reçu une dose totale d'ifosfamide de 90 g/m². Cette pathologie est apparue 4 semaines après la 4^e cure d'HDI et a régressé sous vitaminothérapie B. Nous n'avons pas réadministré d'ifosfamide à ce malade. Aucune hématurie macroscopique ou microscopique n'a été constatée.

La tolérance digestive a été bien contrôlée par l'ondansétron dans 14 cures sur 22. Pour les autres cures, des corticoïdes ont été ajoutés.

L'étude pharmacocinétique réalisée chez 2 patients au cours de 5 cures d'HDI a montré des courbes de concentration en plateau de l'ifosfamide et de ses dérivés déchloroéthylés. Nous rapportons précisément les résultats des 1^re et 3^e cures chez le patient n° 1 (figure 1) et ceux des 1^re et 2^e cures chez le patient n° 4. Pour le patient n° 1, la valeur obtenue au plateau aux 1^re et 3^e cures est respectivement de 28,8 et 27,85 mg/ml, soit une variation de 3 % (inférieure à la variation analytique). On peut donc estimer qu'il n'y a pas de variation d'une cure à l'autre. Quant aux concentrations moyennes des métabolites, elles représentent 24,9 % puis 18,6 % des valeurs de l'ifosfamide, témoignant d'une légère modification du comportement vis-à-vis de la drogue. Pour le patient n° 4, les concentrations moyennes de l'ifosfamide sont respectivement de 21,6 et de 18,75 mg/ml à la 1^re et à la 2^e cure, témoignant d'une bonne homogénéité de la valeur des plateaux ; les métabolites représentent 26,8 % puis 31,6 %, ce qui est en faveur d'une variation légère mais dans le sens opposé à celle constatée chez le patient précédent ; en revanche, les concentrations moyennes d'ifosfamide obtenues chez ces 2 patients sont significativement différentes.

Discussion

Dans notre étude, la dose de 15 g/m²/cure en perfusion continue sur 24 h durant 5 jours (soit une dose journalière de 3 g/m²) nous est apparue faisable, sans toxicité majeure, notamment rénale, les altérations constatées ayant toujours été infracliniques et mineures.

Notre bilan rénal, calqué sur celui réalisé chez l'enfant, a porté sur les dosages d'enzymes urinaires, de la b2 microglobuline urinaire et sérique. Ils permettent de détecter des perturbations tubulaires mineures susceptibles de se majorer progressivement au fur et à mesure du nombre de cures administrées et ainsi d'aboutir à des perturbations rénales plus importantes et notamment glomérulaires. Nous n'avons pas rapporté précisément les bilans ioniques qui n'ont jamais montré d'anomalie. Cette absence de toxicité rénale contraste avec les observations de Le Cesne et al. (1995), où la dose de 12 g/m² en perfusion continue sur 24 h durant 3 jours, soit une dose quotidienne de 4 g/m², est responsable d'une toxicité rénale importante et pas toujours réversible, portant à la fois sur les fonctions tubulaires et glomérulaires, et apparaissant au décours immédiat des 1^res cures (2 patients après la 1^re cure, 1 patient après la 2^e, 1 patient après la 3^e). Néanmoins, comme Le Cesne et al. (1995) le montrent dans leur étude, l'exposition antérieure aux sels de platine semble être un facteur défavorable ; 2 des patients de notre étude, qui ont présenté
des altérations mineures après la 1^re cure avaient aussi reçu antérieurement du cisplatine. Elias et al. (1990) ont constaté une toxicité rénale limitante à la dose de 18 g/m² en perfusion continue sur 4 jours, correspondant à une dose journalière de 4,5 g/m². Chez la plupart des patients, ils ont noté une acidose métabolique dès la 1^re cure pour une dose supérieure à 16 g/m²/cure. Dans notre étude, aucune anomalie des bicarbonates sériques n'a été constatée mais, comme cela a été signalé initialement, nous n'avons pas effectué de surveillance systématique du pH urinaire durant l'administration de la chimiothérapie. Nous avons observé quelques complications neurologiques de faible gravité. Cela contraste également avec l'étude de Antman et al. (1985) dans laquelle 19 % des patients présentaient des complications neurologiques modérées et 5 % des complications graves. La toxicité hématologique a semblé très limitée avec les facteurs de croissance hématopoïétique, d'autant que 2 des 4 patients transfusés et qu'ils avaient déjà reçu de nombreux antimitotiques et qu'ils avaient une hémoglobine initiale relativement basse (8,4 g/100 ml et 10,1 g/100 ml).

La discordance dans le taux de survenue de ces complications ne peut s'expliquer ni par le mode d'administration de l'ifosfamide continu sur 24 h dans tous les cas ni par l'importance de l'hyperhydratation sensiblement identique (Le Cesne et al., 1995 ; Elias et al., 1990 ; Silies et al., 1995). D'ailleurs, d'autres études réalisées chez l'enfant n'ont pas mis en évidence de différence de toxicité selon le mode d'administration pour des doses journalières de 3 g/m², 3 jours de suite (Boddy et al., 1995). La seule différence est la dose quotidienne d'ifosfamide, de 3 g/m² dans notre étude et de plus de 4 g/m² dans les autres études, qui pourrait être responsable de modifications du métabolisme de la drogue. L'ifosfamide est une prodrogue et peut être métabolisé par 2 voies (Sladek, 1988 ; Walker et al., 1994), l'une menant au 4 hydroxy-ifosfamide (4OH-IFO) qui se transforme en aldo-ifosfamide, lui-même métabolisé en agent alkylant (isophosphoramide moutarde) et en acroléine, responsable de la toxicité vésicale. L'autre menant aux composés 2- et 3-déchloro-ifosfamide (2-3 DCI) et au chloroacétaldéhyde responsable de la toxicité neurologique (Goren et al., 1986) et probablement impliqué dans la toxicité rénale (Antman et al., 1989 ; Boddy et al., 1995). Ces 2 voies nécessitent l'activation du cytochrome P450 (Skinner et Sharkey, 1992). L'ifosfamide peut induire son propre métabolisme hépatique aboutissant à une augmentation isolée des dérivés 2- et 3-DCI associée ou non à une augmentation concomitante du dérivé 4OH-IFO. Ce mécanisme d'induction hépatique a été décrit après l'administration en bolus de 1 à 2 h de doses suffisantes et répétées d'ifosfamide (Kurowski et Wager, 1993). Néanmoins, sa connaissance n'est pas encore parfaitement établie. Les données rapportées par Lewis (1991) à la dose de 2 g/m²/jour pendant 5 jours ne montrent pas de variations significatives des demi-vies, des volumes de distribution et des clairances par rapport au 1^er jour de la même dose administrée en bolus de 1 h. Une des explications données par l'auteur est que le seuil d'induction des cytochromes P450 impliqués ne serait pas atteint, la concentration d'ifosfamide circulante étant dans ce cas insuffisante. Notre expérience nous a déjà montré que dans le cas d'une monochimiothérapie d'ifosfamide en perfusion continue à la dose de 3 g/m²/jour pendant 3 jours les valeurs des concentrations sériques de l'ifosfamide et de ses métabolites ne variaient pas après avoir atteint le plateau d'équilibre et donc qu'aucun processus d'induction ne paraissait mis en œuvre. Nous avons donc recherché dans cette étude pharmacocinétique si la prolongation de la perfusion continue d'ifosfamide à la même dose journalière sur 5 jours était susceptible de l'induire. Les résultats obtenus chez les 2 patients montrent que pour un patient donné les concentrations moyennes d'ifosfamide sont stables au fur et à mesure des cures au moins jusqu'à la 3^e. En revanche, elles sont différentes d'un patient à l'autre, en rapport vraisemblablement avec un volume de distribution et une élimination propres à chaque patient. Pour les métabolites
(2- et 3-DCI), leur pourcentage au cours de la 1^re cure reste sensiblement stable et identique chez les 2 patients. Il est donc probable que l'organisme réponde de façon pratiquement identique vis-à-vis du médicament au cours d'une 1^re cure. Si, par contre, on suit l'évolution des taux de 2- et
3-DCI au cours des cures suivantes, on constate que les variations observées sont faibles mais de sens opposés chez les 2 patients. Ainsi s'ajoute à une répartition différente
de la molécule mère une métabolisation spécifique et évolutive pour un patient donné. Dans le cas d'une dose plus importante qui mettrait en œuvre l'auto-induction enzymatique, on peut imaginer que cette différence serait encore plus visible. Il est possible qu'à des doses de 4 g/m²/jour ou plus, correspondant à un taux d'ifosfamide sérique supérieur à 50 mg/l, l'induction de la voie métabolique de la N-déchloroéthylation se produise dès la 48^e heure et provoque alors une augmentation du taux des métabolites 2- et 3-DCI et du chloroacétaldéhyde responsable de la toxicité neurologique et rénale. Dans notre étude, on se situe peut-être à la limite des concentrations circulantes d'ifosfamide qui enclenchent le processus d'auto-induction et les variations observées sont minimes mais déjà révélatrices d'une susceptibilité différente.

L'étude de l'efficacité de l'ifosfamide à 15 g/m²/cure n'était pas l'objectif de notre recherche. Néanmoins, nous avons observé, selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé, 1 réponse partielle (patient n° 1), 2 réponses mineures (patients n° 6, n° 8), 4 maladies stables (patients n° 2, n° 3, n° 4 et n° 9) et 3 progressions (patients n° 5, n° 7, n° 10).

Matériel et méthodes

Dix patients, dont l'indice de Karnofski est supérieur à 70 %, atteints d'un sarcome des tissus mous avancé déjà traité par des polychimiothérapies classiques ont été inclus dans cette étude du 9 février 1995 au 30 octobre 1995. Une numération-formule sanguine initiale a été réalisée chez les 10 sujets ; aucun médullogramme n'a été exécuté. L'axe étant la toxicité rénale, une étude initiale très complète portant surtout sur la fonction tubulaire est réalisée chez tous les patients ; elle associe un dosage sérique de l'urée et de la créatinine, du phosphore, une recherche de la protéinurie, une étude du taux de réabsorption des phosphates (TRP), un dosage de la b2 microglobuline sanguine et urinaire, une mesure de la clairance plasmatique de la créatinine et une évaluation quantitative des enzymes urinaires (N-acétyl-glucosaminidase, alanine aminopeptidase, gammaglutamyl transférase) ; le bilan hépatique initial est classique : dosage des gammaglutamyl transférases, des 5' nucléotidases, de la lactico-déshydrogénase, des phosphatases alcalines, des transaminases et de la bilirubine.

L'administration de l'ifosfamide à hautes doses (HDI) est faite de façon continue à la dose de 3 g/m²/jour, 5 jours consécutifs, associée à une perfusion continue d'Uromitexan^® (3,6 g/m²/jour) commencée 1 h avant l'ifosfamide et poursuivie 12 h après son arrêt. L'hyperhydratation, 1,5 l/m²/jour, ne contient pas de solution bicarbonatée ; la diurèse est maintenue supérieure à 100 ml/h en compensant les pertes digestives et en administrant au besoin du furosémide à la dose de 0,5 mg/kg par injection, et un minimum d'une miction toutes les 3 h est exigé. L'intervalle libre entre 2 cures, de J1 à J1 est de 28 jours. Le G-CSF (granulocytes-colony stimulating factor) est administré systématiquement à la dose de 5 mg/kg ; débuté à la 24^e h suivant la fin de la chimiothérapie, il est poursuivi durant 10 jours. Le clonazépam à la dose de 1 mg/l d'hydratation en perfusion continue de J1 à J5 a été utilisé systématiquement chez les 8 premiers patients puis abandonné chez les 2 derniers patients en raison de l'absence de survenue de complications neurologiques sévères chez les premiers patients. L'ondansétron a été prescrit de façon constante à chaque cure et des corticoïdes (méthylprednisolone 4 mg/kg/jour) ont été ajoutés en cas de vomissements importants.

Le suivi biologique rénal pratiqué après la 1^re cure est identique au bilan initial ; après la 2^e cure, il ne porte que sur la fonction glomérulaire et un bilan ionique urinaire et sérique ; pour 2 patients ayant reçu 3 cures, un bilan rénal est pratiqué à J21 de la 2^e cure avec, pour le patient n° 9, un bilan supplémentaire à J17. Les autres toxicités ont été évaluées selon les critères habituels de l'Organisation mondiale de la santé. L'étude pharmacocinétique, pratiquée chez 2 patients (n° 1 et n° 4), a porté sur les dosages des taux sanguins d'ifosfamide et des dérivés 2- et
3-déchloroéthylés, en utilisant la méthode de Kaiser et al. (1992) ; l'appareillage utilisé est un chromatographe en phase gazeuse Hewlet-Packard 5890 équipé d'un détecteur NPSD (Nitrogen Phosphorus Selective Detector). Les prélèvements sont effectués tout au long de la cure à partir de la 12^e ou de la 36^e h, puis toutes les 24 h jusqu'à l'arrêt de la perfusion. En considérant que l'état d'équilibre est atteint au bout de 5 demi-vies, d'après les données de la littérature et selon notre propre expérience, ce temps de 36 h peut être jugé comme optimal.

CONCLUSION

REFERENCES

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