ARTICLE
La quarante-quatrième réunion de l'American Society of
Therapeutic Radiology and Oncology (Astro) s'est tenue dans la chaleur
humide de la ville mythique de La Nouvelle-Orléans, du 6 au 10
octobre 2002. Au total, 598 travaux scientifiques ont été
présentés au centre des congrès, dont 275 oralement.
Seuls ceux dont les conclusions nous ont paru les plus marquantes font
l'objet de ce compte rendu. Le lecteur désirant plus d'information
pourra se reporter au numéro 2 du tome 54 de l'International
Journal of Radiation Oncology Biology Physics.
Cancer du sein
Le dépistage du cancer du sein par mammographie est recommandé
aux États-Unis chez les femmes âgées de 40 ans ou
plus avec, pour objectif, une détection plus précoce et
une diminution de la mortalité. L'intervalle optimal entre les
examens ne fait en revanche pas l'objet d'un consensus. Il est de 1 an
pour l'American Cancer Society et de 2 ans pour l'US Preventive Services
Task Force. Un travail du Fox Chase Cancer Center de Philadelphie a consisté
à rechercher une relation entre le nombre de mammographies effectuées
dans le passé récent et le stade du cancer au moment du
diagnostic, ainsi que les possibilités d'un traitement conservateur
[abstract 2 de la session plénière]. Une population de 1
604 patientes qui ont consulté pour un cancer du sein entre juillet
1995 et octobre 2001 a été ainsi étudiée.
Trois groupes de patients ont été individualisés.
Dans le groupe I (176 patientes), aucune mammographie n'avait été
faite avant la consultation, dans le groupe II (705 patientes), l'intervalle
entre les mammographies était de plus de 1 an, dans le groupe III
(723 patients), il était de moins de 1 an. La détection
du cancer s'est faite seulement par la mammographie dans respectivement
34 %, 50 % et 58 % des patientes des groupes I, II et III (p <
0,0001). Le cancer détecté était de stade 0 (carcinome
canalaire in situ) dans 15 %, 19 % et 24 % des cas (p =
0, 0085), de stade T1 ou T2 dans 50 %, 60 % et 60 % (p = 0,028).
Le diamètre tumoral n'excédait pas 1 cm dans 9 %, 21 % et
23 % des cas (p = 0,0003). Dans le groupe I, un traitement conservateur
a été recommandé dans 42 % des cas et une mastectomie
dans 38 %. Ces chiffres étaient respectivement de 57 % et 28 %
dans les groupes II et III (p = 0, 0021). Les auteurs ont conclu
à l'intérêt de la mammographie à partir de
40 ans et ont proposé un rythme annuel.
Une question d'actualité est la recherche du calendrier optimal
de la radiothérapie et de la chimiothérapie après
chirurgie conservatrice d'un cancer du sein. En effet, après cette
chirurgie, toutes les patientes reçoivent une radiothérapie
mammaire et la majorité une chimiothérapie. Les résultats
préliminaires d'un essai américain comparant, après
cette chirurgie chez 224 patientes atteintes de cancer du sein de stade
I ou II, une chimiothérapie de 12 semaines avant ou après
la radiothérapie ont été publiés en 1996 [1].
La conclusion en était que le taux de survie globale était
significativement plus élevé si la chimiothérapie
était délivrée en premier et le taux de contrôle
local si c'était le cas de la radiothérapie. La publication
des résultats préliminaires de cet essai a conduit beaucoup
à modifier la stratégie de traitement, soit en retardant
la radiothérapie de plusieurs semaines ou mois pour avancer la
date de la chimiothérapie, soit en proposant une association concomitante
de radiothérapie et de chimiothérapie, ce qui n'était
pas sans soulever des difficultés étant donné que
beaucoup de protocoles de chimiothérapie comportent une anthracycline.
Les résultats actualisés de cet essai ont été
présentés lors de la réunion annuelle de l'Astro
de 2001 avec une durée médiane de surveillance de 135 mois
[2]. Il n'y avait plus aucune différence significative entre les
deux bras de l'essai. Les taux d'échec étaient ainsi de
53 % lorsque la chimiothérapie était délivrée
d'abord et de 52 % si c'était le cas de la radiothérapie.
Les taux de dissémination métastatique étaient respectivement
de 40 % et 41 % et ceux de décès de 30 % et 34 %. Une solution
élégante à ce problème pourrait donc être
de débuter radiothérapie et chimiothérapie adjuvante
en même temps dans le cadre d'une chimioradiothérapie. C'est
ce qu'a proposé un groupe multicentrique français, qui a
comparé, entre février 1996 et avril 2000, une radiothérapie
adjuvante avec une chimiothérapie concomitante à une chimiothérapie
suivie de radiothérapie dans une population de 706 patientes atteintes
d'un cancer du sein de stade I ou II traité de première
intention par chirurgie mammaire conservatrice et curage axillaire [abstract
95]. La chimiothérapie consistait dans les deux bras de l'essai
randomisé en 6 cycles espacés de 21 jours de mitoxantrone
(12 mg/m2), 5-fluoro-uracile (500 mg/m2) et cyclophosphamide
(500 mg/m2). Il a été délivré par
irradiation 50 Gy en 5 semaines dans le sein plus un complément
de 10 à 20 Gy dans le lit tumoral par électrons ou iridium
192. L'aire ganglionnaire sus-claviculaire homolatérale a été
irradiée en cas d'atteinte des ganglions axillaires (56 % des cas).
La radiothérapie démarrait 3 à 5 semaines après
le sixième cycle de chimiothérapie dans le bras A et était
délivrée en même temps que les trois premiers cycles
de chimiothérapie dans le bras B. En pratique, la radiothérapie
a démarré en moyenne à J170 dans le bras A et J39
dans le bras B. Les deux groupes étaient bien équilibrés
en fonction des principaux facteurs pronostiques. L'observance de la radiothérapie
a été la même dans les deux bras de l'essai, tant
en ce qui concerne la dose totale que la durée totale et les interruptions.
Il en était de même pour l'intensité de dose de la
chimiothérapie (94 % dans le bras A et 92 % dans le bras B). Une
œsophagite de grade supérieur à 1 s'est avérée
plus fréquente dans le bras B (23 % contre 7 %), de même
que la toxicité hématologique (concentration sanguine de
l'hémoglobine et compte des polynucléaires neutrophiles).
Une patiente a été atteinte d'une leucémie dans chaque
bras. Avec une durée médiane de surveillance de 37 mois,
les taux de récidive locorégionale et de survie sans signe
évolutif étaient respectivement de 4,3 % et 3,5 % et de
82 % et de 83 % dans les bras A et B. Il n'y avait pas non plus de différence
en ce qui concerne la dissémination métastatique et la survenue
d'un nouveau cancer. Lorsque les ganglions axillaires étaient atteints,
le taux de récidive locale était de 7,6 % dans le bras A
et de 3,8 % dans le bras B (p = 0,054). Les auteurs ont conclu
que la chimioradiothérapie était faisable, qu'elle n'induisait
pas de toxicité supplémentaire (mais il s'agissait de mitoxantrone,
cytostatique non commercialisé à l'heure actuelle) et qu'elle
permettait de réduire la durée totale du traitement. Un
plus long recul est nécessaire pour estimer l'impact de cette nouvelle
stratégie sur les taux de contrôle local et de survie.
Le traitement standard des adénocarcinomes mammaires invasifs
est chaque fois que possible une tumorectomie (ou une quadrantectomie),
un curage axillaire, puis une radiothérapie de la totalité
de la glande mammaire de 45 à 50 Gy en 5 semaines. Cette radiothérapie
peut être complétée par une irradiation de 10 à
20 Gy du lit tumoral par photons, électrons ou iridium 192, mais
il semble que ce boost ne soit pas indispensable lorsque les facteurs
pronostiques sont favorables. Ce traitement locorégional a pour
inconvénient sa longueur et il a été proposé
durant la dernière décennie de modifier, dans des cas sélectionnés,
cette irradiation classique en limitant le volume irradié au lit
tumoral, le plus souvent en ayant recours à une technique de curiethérapie
de haut débit de dose, donc de courte durée (quelques jours).
Un essai randomisé hongrois a comparé, dans une population
de 181 patientes atteintes d'un cancer du sein classé T1, une radiothérapie
classique du sein de 50 Gy (92 patientes) et une radiothérapie
du seul lit tumoral (89 patientes), soit une curiethérapie de haut
débit de dose de 7 fractions de 5,2 Gy, soit une radiothérapie
classique par électrons de 50 Gy [abstract 145]. Le recul médian
d'observation était de 30 mois. Il a été observé
une seule récidive locale, chez une patiente qui n'a été
irradiée que dans le lit tumoral. Les probabilités de survie
spécifique, de survie sans récidive et de survie sans récidive
locale étaient de 98,1 %, 98,4 % et 100 % avec l'irradiation de
la totalité de la glande mammaire et de 100 %, 93,6 % et 98,2 %
avec l'irradiation du seul lit tumoral. Les effets secondaires paraissaient
similaires dans les deux groupes. Il faudra bien sûr avoir plus
de recul avant de conclure définitivement et il faut insister sur
le fait que ces traitements « allégés » sont réservés
à des patientes atteintes d'un cancer du sein à très
faible risque de récidive locale.
Cancers du col de l'utérus
Le traitement standard des cancers localement évolués
du col de l'utérus est maintenant depuis plusieurs années
fondé sur une chimioradiothérapie, à la suite de
la parution des résultats de plusieurs essais randomisés
américains et d'une méta-analyse, tous concluant à
la supériorité de la chimioradiothérapie sur la radiothérapie
classique [3]. Cela a conduit à une révision des SOR (standards,
options et recommandations) [4] et à une modification rapide des
pratiques cliniques. Il n'en demeure pas moins que les analyses de ces
essais n'étaient pas définitives et que l'on attendait leurs
mises au point ultérieures. Nous étions notamment curieux
de savoir si le gain de contrôle de la maladie et de survie observé
allait se maintenir dans le temps et s'il n'allait pas se faire au prix
d'une augmentation des effets tardifs. Une mise au point de l'essai randomisé
RTOG 90-01 a été réalisée [abstract 1 de la
session plénière]. Les 403 patientes incluses dans l'essai
ont reçu après randomisation, soit une radiothérapie
du pelvis et de la région lombo-aortique de 45 Gy suivie d'une
curiethérapie de bas débit de dose, soit une radiothérapie
du seul pelvis de 45 Gy avec 3 cycles concomitants de 5-fluoro-uracile
et de cisplatine, suivie d'une curiethérapie de bas débit
de dose. Les patientes étaient atteintes d'un cancer du col de
l'utérus, soit de stades IIb-IVa, soit de stades Ib2-IIa mais de
diamètre au moins égal à 5 cm (6 cm en médiane)
ou avec une atteinte ganglionnaire pelvienne. En pratique, 30 % des tumeurs
étaient de stades III-IVa et 25 % avaient colonisé les ganglions
pelviens. Les chaînes lymphatiques lombo-aortiques ont été
systématiquement explorées par lymphographie ou lymphadénectomie.
La durée médiane de surveillance était de 5,8 ans.
Les taux de survie globale étaient respectivement de 52 % et 72
% avec la radiothérapie classique et la chimioradiothérapie
(p < 0,0001), les taux de survie sans maladie de 43 % et 67
% (p < 0,0001) et ceux de récidive pelvienne de 34 %
et 18 % (p < 0,0001). Les taux de récidive lombo-aortique
n'étaient pas significativement différents entre les deux
bras de l'essai (4 % et 7 %, p = 0,15), mais ceux de dissémination
métastatique l'étaient (31 % contre 18 %, p = 0,001).
La différence de taux de survie était plus grande chez les
patientes dont la tumeur était de stades Ib-IIA (55 % contre 78
%, p < 0,0001) que chez celles dont la tumeur était de
stades III-IVa (47 % contre 59 %, p = 0,066). Les taux de toxicité
de grade égal ou supérieur à 3 à 5 ans n'étaient
pas différents entre les deux bras de l'essai (12 % contre 14 %,
p = 0,65). Les auteurs ont donc conclu que la chimioradiothérapie
pelvienne allongeait la survie, augmentait le taux de contrôle local
et diminuait celui de dissémination métastatique, cela sans
accroître la toxicité tardive.
Cancers ORL
Les cancers ORL sont très fréquents en France, quoique
leur incidence soit en nette diminution. Ils sont le plus souvent localement
évolués au moment de leur découverte, c'est-à-dire
volumineux (T3-T4) et/ou ayant colonisé les ganglions cervicaux
(N1-3). De nombreux efforts ont été faits au cours des deux
dernières décennies pour améliorer les techniques
de la radiothérapie des tumeurs localement évoluées
de la sphère ORL. Les solutions qui ont été proposées
sont la délivrance en concomitance de la chimiothérapie
et de la radiothérapie (chimioradiothérapie), l'escalade
de la dose totale d'irradiation pour augmenter le taux de contrôle
tumoral, l'hyperfractionnement pour augmenter la tolérance des
tissus sains à réponse tardive par le biais d'une diminution
de la dose par fraction et l'accélération de l'irradiation
pour lutter contre la repopulation tumorale. Les résultats d'une
méta-analyse fondée sur les dossiers individuels des patients
ont été présentés [abstract 119]. L'objectif
était de comparer la survie de patients traités par une
irradiation hyperfractionnée et/ou accélérée
et de ceux traités par irradiation classique (typiquement 5 fractions
de 2 Gy par semaine). Quinze essais randomisés, ayant inclus au
total 6 515 patients entre 1970 et 1998, ont été analysés.
La durée médiane de surveillance était de 5,8 ans.
Le taux de survie à 5 ans était de 36 % avec l'irradiation
classique et de 39 % avec l'irradiation modifiée (p = 0,003).
Les taux de contrôle locorégional à 5 ans étaient
respectivement de 46 % et 53 % (p < 0,0001). Pour le propos
de la méta-analyse, les essais ont été divisés
en trois groupes : irradiation hyperfractionnée, irradiation accélérée
et irradiation très accélérée. Il y avait
une corrélation entre le type de modification de la radiothérapie
et la probabilité de survie (p = 0,03), mais non celle de
contrôle locorégional (p = 0,14). L'effet le plus
significatif a été observé avec l'escalade de dose.
Cette méta-analyse est à rapprocher de celle réalisée
récemment par le même groupe à propos des associations
de chimiothérapie et de radiothérapie [5] et qui avait montré
un gain de survie de 4 % avec la chimioradiothérapie.
Les cancers localement évolués du larynx relèvent
classiquement d'une laryngectomie totale, le plus souvent suivie d'irradiation
cervicale. Afin d'éviter la mutilation représentée
par cette intervention chirurgicale, il a été proposé
de débuter le traitement par une chimiothérapie, habituellement
par 2 ou 3 cycles de 5-fluoro-uracile et de cisplatine, puis d'adapter
la thérapeutique à la réponse ainsi obtenue, laryngectomie
en cas de régression jugée insuffisante, irradiation conservatrice
en cas de bonne réponse. Plusieurs essais randomisés ont
comparé une laryngectomie de première intention et l'attitude
proposée ci-dessus. Les résultats de ces essais n'étaient
pas univoques, au point que les auteurs de la méta-analyse citée
ci-dessus ont cru nécessaire de mettre en garde les praticiens
sur ces tentatives de traitement conservateur. Dans tous les essais, la
radiothérapie était classique. Un essai randomisé
du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 91-11) a randomisé entre
août 1992 et mai 2000 une chimiothérapie suivie en cas de
réponse d'une irradiation classique (bras 1), une chimioradiothérapie
sans chimiothérapie d'induction (bras 2) et une irradiation classique,
également sans chimiothérapie d'induction (bras 3), chez
547 patients atteints de cancer glottique ou sus-glottique potentiellement
résécable de stade III ou IV [abstract 4 de la session plénière].
Dans le bras 1, les patients ont initialement reçu 3 cycles espacés
de 21 jours de cisplatine (100 mg/m2) et de 5-fluoro-uracile
(1 000 mg/m2/j pendant 5 jours). Dans tous les cas, la radiothérapie
a délivré 70 Gy en 35 fractions et 49 jours, et, seulement
dans le bras 2, elle a été potentialisée par 100
mg/m2 de cisplatine les jours 1, 22 et 43. Un curage ganglionnaire
cervical était ensuite proposé en cas d'adénopathies
multiples ou de diamètre de 3 cm ou plus. Le taux de survie sans
laryngectomie était à 2 ans significativement meilleur chez
les patients qui ont reçu une chimioradio- thérapie que
chez ceux qui ayant eu une irradiation classique (p = 0,018). Le
taux de préservation laryngée était significativement
meilleur dans le bras 2 que dans les bras 1 et 3. Il y a eu ainsi respectivement
21, 43 et 49 laryngectomies. Le taux de contrôle locorégional
à 2 ans était de même meilleur dans le bras 2 (78
%) que dans le bras 1 (61 %) et le bras 3 (56 %) (p < 0,01).
Il y a eu au total 10 décès iatrogènes, 5 dans le
bras 1 et 5 dans le bras 2. Les taux de toxicité aiguë de
grades 4 et 5 étaient respectivement de 31 %, 21 % et 5 % dans
les bras 1, 2 et 3 (p < 0,0001), ceux de toxicité tardive
de grades 4 et 5 de 9 %, 8 % et 10 % (NS). Le taux de survie était
similaire entre les trois bras de l'essai (environ 75 % à 2 ans).
Les auteurs ont conclu que la chimioradiothérapie était
supérieure aux deux autres stratégies en termes de contrôle
locorégional de la maladie et de conservation laryngée,
sans que cela se traduise par un avantage de survie globale.
Nous nous souvenons que, l'année dernière, lors de cette
même réunion, ont été montrés les résultats
de l'essai 22 931 de l'EORTC (European Organization for Research and Treatment
of Cancer) qui a comparé entre 1994 et 2000, chez 334 patients
provenant de 23 institutions et atteints d'un carcinome épidermoïde
localement évolué de la cavité buccale, de l'oropharynx,
du larynx ou de l'hypopharynx, une irradiation de 66 Gy maximum, faisant
suite à une chirurgie à visée curative et délivrée
par fractions de 2 Gy, avec ou sans cisplatine (100 mg/m2 à
J1, J22 et J43) [2]. Avec une durée médiane de surveillance
de 34 mois, les probabilités de survie sans maladie à 3
ans étaient res- pectivement de 59 % et 41 % (p = 0,0096),
avec et sans cisplatine, et celles de survie globale de 65 % et 49 % (p
= 0,0057). Il en était de même pour la probabilité
de contrôle local (p = 0,0014). Les réactions fonctionnelles
muqueuses de grades 3-4 étaient plus fréquentes avec la
chimioradiothérapie (44,5 % contre 21 %, p = 0,0004), mais
non les réactions muqueuses objectives (p = 0,211) et les
complications. Cet essai était donc un des premiers à montrer
un avantage à une chimioradiothérapie sur une radiothérapie,
dans le cadre de l'irradiation postopératoire des carcinomes épidermoïdes
localement évolués de la sphère ORL. Ses résultats
sont confortés par ceux de l'essai 95-01 du RTOG, qui ont été
présentés cette année [abstract 3 de la session plénière].
Entre septembre 1995 et avril 2000, 459 patients atteints d'un carcinome
épidermoïde de la sphère ORL jugé à haut
risque de récidive locale après la chirurgie initiale en
raison de l'atteinte d'au moins deux ganglions, une rupture capsulaire
ou une tranche de section microscopiquement ou macroscopiquement envahie,
ont reçu une irradiation cervicale de 60-66 Gy en 30-33 fractions
et 6-6,6 semaines, avec ou sans cisplatine à la dose de 100 mg/m2
les jours 1, 22 et 43. Avec un recul d'observation médian de 26,6
mois, le taux de contrôle locorégional à 2 ans était
de 74 % avec la radiothérapie et de 79 % avec la chimioradiothérapie
(p = 0,16) Les taux d'échec loco-régional comme premier
site de rechute étaient respectivement de 25 % et 17 % (p
= 0,04), ceux de dissémination métastatique également
comme premier site de rechute de 22 % et 15 % (p = 0,076). Le taux
de survie à 2 ans sans maladie a été amélioré
par la chimiothérapie concomitante (43 % contre 54 %, p
= 0,049), mais non celui de survie globale (57 % contre 63 %, p
= 0,51). Les taux de décès iatrogènes étaient
respectivement de 0 % et 3 %. Les auteurs ont conclu à la supériorité
de la chimioradiothérapie postopératoire sur la radiothérapie
postopératoire, mais qu'un recul plus long, estimé à
3 ans, était nécessaire.
Cancers bronchiques
Une étude comparative non randomisée originale du MD Anderson
Cancer Center a comparé entre 1990 et 1999, chez des patients atteints
de cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA, deux
attitudes thérapeutiques radicalement différentes [abstract
172]. Cinquante-cinq patients ont été opérés
par lobectomie et lymphadénectomie médiastinale après
une chimiothérapie de 2 à 4 cycles à base de cisplatine.
La chirurgie a été suivie d'une irradiation thoracique dans
35 cas. Cinquante-deux patients ont été traités par
une irradiation thoracique monofractionnée de 60-63 Gy en 30-35
fractions (27 patients) ou bifractionnée de 69,6 Gy en 58 fractions
(25 patients). La radiothérapie a été potentialisée
par du cisplatine à J1, J22 et J43. Les deux groupes étaient
comparables selon les principaux facteurs pronostiques. Les résultats
se sont avérés équivalents, en termes de durée
médiane de survie (31 mois contre 27 mois, NS), de taux de survie
globale à 5 ans (33 % contre 30 %, NS), de taux de survie sans
maladie à 5 ans (24 % contre 23 %, NS), de taux de contrôle
local à 5 ans (58 % contre 61 %, NS) et de taux de survie sans
métastases à distance (44 % contre 36 %, NS). Dans le groupe
de patients opérés, la radiothérapie postopératoire
a augmenté significativement le taux de contrôle local (de
33,8 % à 81,5 %, p = 0,007), mais non celui de survie globale.
De plus, les patients dont la tumeur a répondu à la chimiothérapie
d'induction avaient un taux de survie à 5 ans supérieur
à ceux dont la tumeur est restée stable ou a progressé
(50 % contre 16 %, p = 0,001). Les auteurs ont conclu à
l'équivalence des deux stratégies thérapeutiques
chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules
de stade IIIA.
Lors de la réunion de 2001, ont été montrés
les résultats préliminaires d'un essai randomisé
du MD Anderson Cancer Center qui a été mené pour
savoir si l'amifostine pouvait réduire les taux d'œsophagite
et de toxicité hématologique et pulmonaire induites par
la chimioradiothérapie des cancers bronchiques non à petites
cellules [2]. C'est ainsi que 62 patients atteints de carcinome bronchique
non à petites cellules inopérable ont reçu ou n'ont
pas reçu entre juillet 1998 et janvier 2001, 500 mg d'amifostine
par voie veineuse, 2 fois par semaine, 15 à 30 minutes avant une
radiothérapie qui consistait en une irradiation bifractionnée
de 69,6 Gy par fractions de 1,2 Gy et une chimiothérapie concomitante
par le cisplatine de 50 mg/m2 les jours 1, 8, 29 et 36) et
le VP16 (50 mg deux fois par jour une demi-heure avant l'irradiation pendant
10 jours à partir de J1 et de J29). Une mise à jour de cet
essai a été présentée en recherchant notamment
si l'amifostine protégeait ou non la tumeur [abstract 176]. La
durée médiane de surveillance était de 22 mois. La
durée médiane de survie était de 19,5 mois sans l'amifostine
et de 18 mois avec, les taux de survie à 2 ans respectivement de
42 % et 39 % (p = 0,95), ceux de contrôle locorégional
à 2 ans de 40 % et 46 % (p = 0,42) et ceux de dissémination
métastatique à 2 ans de 36 % et 43,7 % (p = 0,68).
L'amifostine a permis une réduction du taux d'odinophagie aiguë
de grade au moins égal à 3 (6 % contre 30 %, p =
0,017), de toxicité pulmonaire aiguë de grade au moins égal
à 3 (0 % contre 20 %, p = 0,009) et de neutropénie
fébrile (16 % contre 40 %, p = 0,038). L'amifostine a causé
une hypotension d'au moins 20 mm de mercure dans 65 % des cas contre 3
% dans le bras témoin (p < 0,001), plus de dysgueusies
(32 % contre 10 %, p = 0,02) et plus d'éternuements (13
% contre 0 %, p = 0,039). Les auteurs ont conclu que, malgré
une protection accrue des poumons, de l'œsophage et de la moelle
hématopoïétique, il n'y a pas eu avec l'amifostine
de protection de la tumeur puisque les taux de contrôle tumoral
et de survie n'étaient pas significativement différents
entre les deux bras de l'essai.
Métastases cérébrales
Le traitement des métastases cérébrales repose
principalement sur la radiothérapie, avec pour premier objectif
l'obtention d'une palliation rapide des symptômes compte tenu de
leur sévérité et de la survie escomptée. Le
schéma d'irradiation le plus courant consiste à délivrer
dans l'encéphale en totalité une dose de 30 Gy en 10 fractions
de 3 Gy sur une période de 12 jours. La radiothérapie en
conditions stéréotaxiques, encore appelée radiochirurgie,
consiste à délivrer, dans un volume cible limité
aux lésions visibles sur les images de tomodensitométrie
ou par résonance magnétique, une dose unique d'irradiation
de l'ordre de 20 Gy ; la plupart des auteurs considèrent qu'elle
peut être raisonnablement proposée si le nombre de métastases
ne dépasse pas trois et leur diamètre 3 cm. La radiothérapie
en conditions stéréotaxiques a l'avantage d'une réalisation
en quelques heures, qui n'interfère quasiment pas avec les autres
thérapeutiques, de ne pas générer une alopécie
et d'offrir un taux de contrôle des métastases traitées
généralement supérieur à celui obtenu ave
la radiothérapie fractionnée de l'encéphale en totalité.
Il n'y a en revanche pas, avec cette technique, d'irradiation prophylactique
de l'ensemble de l'encéphale. Les résultats préliminaires
de l'essai randomisé 95-08 du RTOG ont déjà été
présentés lors de la réunion de 2000 de l'Astro [6].
Dans la mise au point présentée, il a été
comparé entre janvier 1996 et juin 2001, chez 333 patients issus
de 34 institutions et atteints d'une à trois métastases
cérébrales, une radiothérapie de l'encéphale
en totalité de 37,5 Gy en 15 fractions de 2,5 Gy et 3 semaines
à la même radiothérapie suivie d'une irradiation en
conditions stéréotaxiques dans la semaine qui suivait la
fin de la radiothérapie panencéphalique [abstract 5 de la
session plénière]. Il y avait une survie significativement
plus longue lorsque la radiothérapie de l'encéphale était
suivie d'une irradiation stéréotaxique si la métastase
était unique (durée médiane de survie de 6,5 mois
contre 4,9 mois, p = 0,04), dans la classe RPA 1 (11,6 mois contre
9,6 mois, p = 0,05), si l'âge était de moins de 50
ans (9,9 mois contre 8,3 mois, p = 0,04) et s'il s'agissait d'un
cancer bronchique non à petites cellules ou d'un carcinome épidermoïde
quel que soit le siège (5,9 mois contre 3,9, p = 0,05).
Il y avait aussi une tendance à un allongement de la survie chez
les patients dont l'indice de Karnovsky était de 90 ou 100 (10,2
mois contre 7,4, p = 0,07). De plus, dans le bras radiothérapie
encéphalique et complément en conditions stéréotaxiques,
l'indice de Karnovsky s'est amélioré ou s'est stabilisé
plus souvent que dans le bras témoin à 3 mois (50 % contre
33 %, p = 0,02) et à 6 mois (43 % contre 27 %, p
= 0,03). Il n'y avait pas de différence entre les deux bras de
l'essai en termes de cause de décès, qui était la
dissémination métastatique dans les deux tiers des cas,
mais une différence significative de taux de contrôle local
(82 % contre 71 % à 1 an, p = 0,01). La toxicité
était comparable entre les deux bras de l'essai. Il faut ajouter
enfin que, dans le bras où les patients devaient avoir une irradiation
en conditions stéréotaxiques, environ un quart ne l'ont
pas eu, ce qui probablement n'a pas été sans influence sur
les résultats. Les auteurs ont conclu que la radiothérapie
en conditions stéréotaxiques réalisée après
une irradiation de l'encéphale en totalité améliorait
ou stabilisait plus souvent l'indice de performance des patients que la
seule irradiation panencéphalique, et a eu un impact significatif
sur la durée de survie lorsque la métastase était
solitaire, la classe RPA de 1, l'âge de moins de 50 ans et qu'il
s'agissait d'un cancer bronchique non à petites cellules ou d'un
carcinome épidermoïde quel qu'en soit le siège.
Un essai randomisé grec a comparé, chez 134 patients atteints
de métastases cérébrales d'un cancer bronchique pour
82 %, une irradiation de l'encéphale en totalité de 30 Gy
en 10 fractions avec ou sans témozolomide (75 mg/m2/j
pendant la radiothérapie, puis, un mois après la radiothérapie
6 cycles espacés de 28 jours de 200 mg/m2/j, de J1 à
J5) [abstract 156]. Il a été observé un meilleur
taux de réponse avec le témozolomide (53,4 % contre 33,3
%, p = 0,039), la différence étant plus grande chez
les patients de moins de 60 ans (76,7 % contre 37 %, p = 0,003)
et si l'indice de Karnovsky était de 90 ou 100 (70,6 % contre 32,4
%, p = 0,003). La réponse neurologique n'était pas
significativement différente entre les deux bras de l'essai et
la durée médiane de survie non plus (8,3 mois contre 6,3
mois, p = 0,179).
Tumeurs cérébrales
La place de la radiothérapie en conditions stéréotaxiques
reste mal définie dans le traitement des gliomes de haut grade.
Elle a certes pu rendre service dans des récidives de petit volume
en territoire irradié, mais son éventuel rôle dans
le traitement primaire est beaucoup moins clair. L'essai 93-05 du RTOG
a comparé, entre février 1994 et septembre 2000, dans une
population de 203 patients âgés d'au moins 18 ans, ayant
un indice de Karnovsky d'au moins 60 et atteints de glioblastome histologiquement
prouvé unifocal de diamètre n'excédant pas 4 cm,
une radiothérapie de 60 Gy en 30 fractions de 2 Gy et une chimiothérapie
par le BCNU (80 mg/m2, J1-3, démarrant en même
temps que l'irradiation et répétée toutes les 8 semaines
pour un total de 6 cycles), au même traitement précédé
d'une irradiation en condition stéréotaxiques de 15 à
24 Gy [abstract 158]. La durée médiane de surveillance était
de 44 mois. Les durées médianes de survie étaient
respectivement de 14,1 mois et de 13,7 mois sans et avec l'irradiation
en conditions stéréotaxiques (p = 0,53). Les taux
de survie à 24 et 36 mois étaient de 22 % et 16 % contre
18 % et 8 %. L'observance a été bonne pour la radiothérapie
classique et la chimiothérapie, mais il y a eu 18 % de déviations
inacceptables avec la radiothérapie en conditions stéréotaxiques.
Il y a eu 5 décès secondaires à la chimiothérapie
dans le groupe sans radiothérapie en conditions stéréotaxiques
et 2 dans le groupe avec. Il y a eu plus d'effet secondaires aigus ou
tardifs de grade 3 avec la radiothérapie en conditions stéréotaxiques,
mais aucun de grade 4. Il n'y avait pas de différence significative
de qualité de vie entre les deux bras de l'essai (40 % de détériorations
à la fin du traitement sans la radiothérapie en conditions
stéréotaxiques et 50 % avec, p = 0,46) et de fonctions
cognitives (30 % de détériorations dans les deux bras).
Cancers de la prostate
Des résultats de l'essai 22 911 de l'EORTC étaient attendus,
qui a randomisé entre novembre 1992 et novembre 2001, 1 005 patients
après prostatectomie pour une tumeur classée pT3N0 entre
une irradiation pelvienne 60 Gy en 30 fractions de 2 Gy et une simple
surveillance [abstract 103]. L'objectif de la communication était
d'étudier la toxicité aiguë et tardive de l'irradiation
chez les 423 patients entrés dans l'étude avant janvier
2001. L'âge médian des patients était de 65,3 ans
(47,2-75,8). Le stade préopératoire selon la classification
TNM de 1983 était cT1 (19 %), cT2 (63 %) ou cT3 (18 %). Une technique
de protection des nerfs honteux a été utilisée dans
36 % des cas. Le grade histopathologique était selon l'OMS G1 (15
%), G2 (62 %) ou G3 (23 %) et il y avait une perforation de la capsule
dans 75 % des cas, une atteinte des vésicules séminales
dans 26 % et des tranches de section dans 63 %. Une dose médiane
de 60 Gy (56-70) a été délivrée en 30 fractions
(26-39). Onze patients ont arrêté leur radiothérapie
en raison d'une diarrhée de grades 2-3 (selon l'OMS et le RTOG)
pour 6, d'une cystite pour 1, d'une rectite pour 3 et d'une pollakiurie
avec dysurie pour 1. Une diarrhée aiguë de grade 3 a été
observée chez 5 % des patients, une pollakiurie de grades 3-4 chez
3 %, une dysurie de grade 3 chez 1 % et une dermite de grade 3 chez 2
patients. Avec un recul médian de 3,8 ans, il n'a été
observé aucune complication tardive de grade 4 et une complication
tardive de grade 3 chez 11 patients : 6 cas de sténose urétrale,
6 d'incontinence et 1 d'occlusion intestinale. Le taux de toxicité
tardive génito-urinaire de grade 3 était à 3 ans
de 2,8 % et celui de grades 2-3 de 14,7 %. Il n'y a eu jusqu'ici aucun
cas de toxicité gastro-intestinale de grade 3 et le taux de toxicité
de grade 2 à 3 ans était de 2,5 %. Les auteurs ont conclu,
en attendant les résultats carcinologues, que le traitement était
peu toxique.
L'intérêt d'une hormonothérapie de courte durée
ne fait à l'heure actuelle guère de doute en addition d'une
radiothérapie pelvienne dans le traitement des adénocarcinomes
localisés de la prostate, comme cela a été montré
dans divers essais randomisés du RTOG. La durée de cette
hormonothérapie peut en revanche être matière à
discussion. Un essai multicentrique canadien a comparé, entre février
1995 et juin 2001, une hormonothérapie par goséréline
et flutamide de 3 mois à la même hormonothérapie de
8 mois avant une radiothérapie pelvienne de 66 Gy [abstract 227].
L'âge médian des 369 patients était de 71 ans (49-84).
La concentration sérique médiane de PSA était de
9,7 ng/mL (1,3-189), 18 % des adénocarcinomes étaient de
stade T1c, 35 % T2a, 35 % T2b/c, 12 % T3 et 0,5 % T4. Le score de Gleason
était inférieur à 7 pour 50 %, de 7 pour 38 % et
de 8 à 10 pour 11 %. Le recul d'observation médian était
de 23 mois. Les patients qui ont reçu 8 mois d'hormonothérapie
avaient au début de la radiothérapie une concentration sérique
de PSA plus faible (médiane de 0,16 ng/mL contre 0,3 ng/mL, p
< 0,001) et un volume prostatique plus petit (médiane de 21,5
cm3 contre 25 cm3, p = 0,02). Il n'y avait
en revanche pas de différence de taux de récidive à
3 ans entre les deux groupes, 65 % des patients en étant indemnes
dans le bras 3 mois d'hormonothérapie et 64 % dans le bras 8 mois.
Il en était de même quelle que soit la nature de l'échec
: biopsie seulement (2,3 % contre 2,8 %), biochimique (12 % contre 15,3
%), local (6,3 % contre 4,5 %) et à distance (1,7 % contre 2,8
%). Des biopsies ont été réalisées avant 2
ans chez 43 % des patients (159). Elles étaient respectivement
négatives chez 66 % et 74 % des patients, indéterminées
chez 16,1 % et 9,7 % et positives chez 18,4 % et 16,7 % (p = 0,4).
Les auteurs ont conclu qu'allonger la durée de l'hormonothérapie
de 3 mois à 8 mois paraissait inutile, mais qu'un recul plus grand
était nécessaire pour conclure définitivement.
L'intérêt d'une escalade de dose dans les cancers localisés
de la prostate ne fait plus guère de doute [7], mais les essais
qui l'ont montré ont été réalisés sans
hormonothérapie. On peut raisonnablement se poser la question de
savoir si l'effet de l'escalade de dose persiste quand une hormonothérapie
a été systématiquement délivrée. C'est
pour répondre à cette question qu'a été réalisé
un essai randomisé britannique [abstract 228]. Les 126 patients
inclus dans l'essai après 3 à 6 mois de déprivation
androgénique ont été randomisés d'une part
entre une dose de 64 Gy en 32 fractions et 6,5 semaines et une dose de
74 Gy en 37 fractions et 7,5 semaines (les dix derniers grays étant
délivrés dans un volume limité à la tumeur)
et d'autre part entre un « petit » volume irradié (la
tumeur plus 1 cm) et un volume un peu plus large (la tumeur plus 1,5 cm).
L'âge médian était de 67 ans, la concentration sérique
médiane de PSA de 14 ng/mL et le risque d'atteinte des vésicules
séminales était jugé faible dans 29 % des cas et
intermédiaire dans 71 %. Avec un recul médian d'observation
de 4,25 ans, il y avait moins de récidives biochimiques avec la
dose de 74 Gy (13 contre 23, p = 0,048), mais aucune différence
en fonction du volume irradié (18 dans chaque bras). Les complications
intestinales tardives étaient plus fréquentes avec la dose
la plus forte (p = 0,03) et le volume le plus grand (p =
0,008, avec 3 complications de grade 3 selon le RTOG dans ce groupe).
Il n'y avait pas de différence de toxicité vésicale
tardive (10 % de grade 2 et 5 % de grade 3), ni de taux d'impuissance
(66 % à 1 an dans tous les sous-groupes contre 38 % avant le traitement).
Les auteurs ont conclu à l'intérêt, après une
hormonothérapie de courte durée, d'une escalade de dose
mais non d'un élargissement du volume irradié. Cet essai
pilote fait partie d'un essai plus grand du Medical Research Council qui
se propose de comparer les deux doses totales dans une population de 850
patients.
Références
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4. Haie-Meder C, Fervers B, Chauvergne J, Fondrinier E, Lhomme
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radiochimiothérapie concomitante pour les cancers du col utérin
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meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group.
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de l'American Society of Therapeutic Radiology and Oncology (Astro). Boston,
22-23 octobre 2000. Bull Cancer 2000 ; 87 : 935-8.
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