ARTICLE
Taille du gène :
20 Kb (3 exons).
Taille de la protéine :
24 kd (213 acides aminés) ; plusieurs produits détectés
(17-30 kd).
Localisation cellulaire :
Nucléaire dans les cellules à faible densité
et cytoplasmique dans celles à forte confluence.
Propriétés de la protéine
:
La région carboxy-terminale interagit avec l'élongine
B et C (p9) ainsi que la Cullin pour former un complexe multi-protéique
(VBC-CUL-2).
Manipulation du gène chez
la souris :
* Surexpression : non disponible.
* Délétion hétérozygote : viable,
phénotype normal.
* Délétion homozygote : mort in utero
(E10-12,5), défaut de vascularisation.
Rôle biologique :
La dégradation des protéines par le système
ubiquitine/protéasome apparaît comme essentielle pour la
régulation du catabolisme de nombreuses protéines impliquées
dans la régulation du cycle cellulaire. L'ubiquitination d'une
protéine nécessite généralement l'intervention
successive de deux, voire dans certains cas, trois étapes enzymatiques
qui aboutissent à la formation d'une liaison peptidique entre l'ubiquitine
et une lysine du substrat. Étape 1 : activation de l'ubiquitine
par liaison covalente à l'enzyme d'activation E1 en présence
d'ATP. Étape 2 : transfert de l'ubiquitine sur l'enzyme de conjugaison
E2. Dans certains cas, l'ubiquitine est directement transférée
sur le substrat alors que, dans d'autres, il y a implication d'une ubiquitine
ligase (E3) qui se fixe sur le substrat pour recruter le complexe E2-ubiquitine.
Chez les mammifères, une seule enzyme E1 et plusieurs enzymes E2
ont été identifiées. Un nombre important d'enzymes
E3 a également été identifié et leur nombre
devrait s'accroître dans les prochaines années. L'activité
E3 peut être également le fait de complexes multi-protéiques.
Les protéines E3 les plus connues sont les protéines mdm2
et E6-AP qui régulent négativement le taux de p53 ou le
complexe cyclosome qui régule la stabilité des cyclines
mitotiques.
Le complexe VBC-CUL-2 a une activité E3 ligase qui
est absente dans les cellules exprimant une protéine VHL mutée.
Ce complexe comprend également la protéine Rbx1 qui est
un composant d'autres complexes cellulaires à activité E3
ligase. Parmi les protéines cibles de cette activité de
dégradation, on trouve le facteur de transcription HIF-1 (sous-unité
alpha) qui active l'expression de gènes impliqués lors de
l'hypoxie tels que le vEGF (vascular endothelial growth factor).
Cela expliquerait la dérégulation de ces gènes et
la vascularisation importante observées dans les cancers du rein
à cellules claires qui ont une inactivation du gène VHL.
Le gène VHL peut être considéré
comme un gène gatekeeper des cellules rénales de
la même façon que le gène APC peut être considéré
comme un gène gatekeeper des cellules coliques.
Altérations germinales
Chez plus de 80 % des patients atteints de la maladie de
von Hippel-Lindau, il y a deux points chauds de mutations localisés
dans la partie 3' de l'exon 1 et 5' de l'exon 3. Cinquante-six pour cent
des altérations associées au VHL de type I (sans phéochromocytome)
sont des mutations non-sens ou des microdélétions alors
que 96 % des altérations associées au VHL de type II (avec
phéochromocytome) sont des mutations faux-sens (43 % des mutations
au niveau du codon 238).
Des mutations germinales du gène VHL ont été
retrouvées dans des formes héréditaires de phéochromocytome.
Altérations somatiques
Des altérations du gène VHL ont été
retrouvées dans plus de 70 % des cancers du rein sporadiques (50
% de mutations et 20 % d'hyperméthylation du promoteur). Les mutations
sont retrouvées de façon égale le long des trois
exons.
Méthodes d'analyse
* ADN : analyse moléculaire par SSCP, DGGE
et séquençage.
* ARN : pas courant.
* Protéine : pas courant.
* Test fonctionnel : non disponible.
Altérations et paramètres
cliniques
Plusieurs corrélations phénotype-génotype
(nature et position de la mutation) ont été identifiées,
mais elles demandent à être confirmées sur de plus
grandes séries de patients.
Pas d'association particulière avec des paramètres
cliniques. Plusieurs phénomènes de mosaïcisme ont été
mis en évidence.
Utilisation en clinique
La détection des mutations germinales du gène
VHL est effectuée en routine pour l'analyse des cas familiaux de
VHL.
Applications thérapeutiques
Aucune pour l'instant.
Références récentes
(Revues)
* Decker HJ, Weidt EJ, Brieger J. The von Hippel-Lindau
tumor suppressor gene. A rare and intriguing disease opening new insight
into basic mechanisms of carcinogenesis. Cancer Genet Cytogenet 1997
; 93 : 74-83.
* Richards FM, Webster AR, McMahon R, Woodward ER, Rose
S, Maher ER. Molecular genetic analysis of von Hippel-Lindau disease.
J Intern Med 1998 ; 243 : 527-33.
* Tyers M, Rottapel R. VHL : a very hip ligase. Proc
Natl Acad Sci USA 1999 ; 96 : 12230-2.
Informations supplémentaires
sur le Web
http://bioinfo.weizmann.ac.il/cards-bin/carddisp?VHL&search=vhl&suff=txt
http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/dispmim?193300
http://www.vhl.org/
http://www.umd.necker.fr:2005/
Fiche réalisée par
T. Soussi (Institut Curie, Paris), relue par C. Béroud (U.383 Inserm,
Paris)
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