ARTICLE
La prise en charge des femmes reconnues à haut risque de cancer
du sein et/ou de l'ovaire en raison d'une mutation d'un gène de
prédisposition identifiée ou d'une histoire familiale évocatrice
d'une prédisposition héréditaire pour ce cancer fait
l'objet depuis deux ans de recommandations précises, issues d'un
consensus d'experts après analyse approfondie de la littérature
[1, 2].
La prévention du risque de cancer du sein a été
longuement discutée et deux stratégies préventives
retenues : le dépistage par mammographie et la chirurgie prophylactique.
En France, les femmes à risque ont largement recours au dépistage
alors que les modalités de réalisation des examens ne sont
pas toujours conformes aux recommandations des experts.
Le dépistage par mammographie chez les femmes à risque
comporte certaines spécificités, et en particulier un âge
de début beaucoup plus précoce que le dépistage dit
« de masse » recommandé à partir de 50 ans. Les
indications du dépistage et ses modalités doivent être
connues pour améliorer et uniformiser la prise en charge des femmes
à risque.
Après un rappel sur les prédispositions héréditaires
au cancer du sein, nous nous sommes attachés à définir
la population cible du dépistage puis à présenter
et à discuter les justifications, indications et modalités
du dépistage par mammographie chez les femmes à risque héréditaire
de cancer du sein.
Les prédispositions héréditaires
au cancer du sein
Les gènes responsables
Au total, 7 à 10 % des cancers du sein et de l'ovaire surviennent
chez des personnes présentant un risque héréditaire
lié à la transmission autosomique dominante d'un gène
majeur de prédisposition. Selon les populations, une personne sur
100 à 2 500 serait porteuse d'un de ces gènes muté
avec une probabilité de transmission de 50 % à chaque enfant
[3].
Deux gènes sont le plus souvent impliqués : BRCA1
situé sur le chromosome 17 [4] et BRCA2 situé sur
le chromosome 13 [5]. Un troisième gène (déjà
appelé BRCA3) est activement recherché.
Ces gènes BRCA1 et 2 pourraient intervenir dans
certains mécanismes de réparation de l'ADN, mais leur fonction
exacte reste à préciser. Ils agissent cependant comme des
gènes suppresseurs de tumeur. L'un de leurs deux allèles
est inactivé de façon constitutionnelle. L'inactivation
somatique du second allèle au niveau tumoral entraîne une
perte de fonction du gène.
Les deux gènes BRCA1 et 2 identifiés sont
de très grande taille et plusieurs centaines de mutations germinales
sont actuellement décrites pour chacun d'eux, dont la grande majorité
sont uniques. Cependant, des effets fondateurs ont été retrouvés
dans la population juive ashkénaze, en particulier où la
prévalence de trois mutations récurrentes (185delAG et 5382insC
sur BRCA1 et 6174delT sur BRCA2) est estimée à
2,5 % [3].
D'autres gènes de prédisposition responsables de syndromes
plus rares comportant des cancers du sein ont été identifiés.
Ces différents syndromes sont présentés dans le tableau
I [6-8].
Les risques de cancer associés
Un homme, comme une femme, peut hériter d'un gène BRCA1
ou 2 muté. En revanche, le risque ultérieur de cancer
est très différent : majeur chez la femme et globalement
peu augmenté chez l'homme [9-13].
Chez la femme, le risque de développer un cancer du sein, appelé
pénétrance, est estimé selon les séries (publiées),
entre 60 % et 85 % avant 70 ans pour BRCA1 et BRCA2 contre
10 % environ dans la population générale. Avant 50 ans,
ce risque serait moindre pour BRCA2, autour de 30 % contre près
de 50 % pour BRCA1 (contre un risque général de 2
% au plus).
Le risque de cancer du sein controlatéral est également
majoré à près de 60 % avant 70 ans.
Le risque de développer un cancer de l'ovaire (de type épithélial)
avant 70 ans est plus élevé pour BRCA1 que pour BRCA2
: respectivement 40 à 60 % contre 10 à 30 % et 1 % dans
la population générale.
Il est important de comprendre que ces niveaux élevés
de risque sont ceux d'une femme âgée de 30 ans et reconnue
porteuse d'une mutation d'un gène BRCA1 ou 2. Estimés
pour une femme plus âgée et indemne de tumeur, ils sont moindres.
En effet, la probabilité de ne jamais être atteinte de cancer
du sein au cours de sa vie bien que porteuse d'un gène BRCA1
ou 2 muté est estimée à environ 20 % à
30 ans. Cette probabilité augmente avec l'âge : à
60 ans, elle atteint 80 %.
L'incidence de plusieurs autres cancers est modérément
augmentée : le risque cumulé avant 70 ans est de 6 % pour
le cancer du côlon et de 8 % pour le cancer de la prostate. Pour
le gène BRCA2, le risque de cancer du sein chez l'homme
atteindrait 6 %, avec une augmentation possible du risque de cancer du
pancréas, voire de mélanome malin, des voies biliaires ou
de l'estomac [13].
L'identification des familles concernées
Devant un contexte familial de cancers du sein, plusieurs critères
permettent, à l'analyse de l'arbre généalogique,
d'évaluer la probabilité d'une prédisposition héréditaire
:
- le nombre de cas de cancers du sein chez des parents de premier ou
deuxième degré dans la même branche parentale ;
- la précocité de survenue du cancer du sein (40 ans ou
moins) ;
- la bilatéralité de l'atteinte mammaire (notamment avant
65 ans) ;
- la présence de cancer de l'ovaire ;
- l'observation de cancer du sein chez l'homme.
Ces critères permettent de définir les familles qui peuvent
être adressées à une consultation d'oncologie génétique
(tableau II). On distingue
classiquement les familles présentant des cancers du sein sans
cancer de l'ovaire, appelées « syndromes sein spécifique
» des familles où sont observés des cancers du sein
et de l'ovaire, appelées « syndromes sein-ovaire ».
La preuve de l'existence d'une prédisposition héréditaire
au cancer du sein dans une famille repose sur la mise en évidence
d'une mutation germinale dans l'un des deux gènes BRCA1
ou 2 connus, chez une ou plusieurs personnes atteintes de cancer
du sein et/ou de l'ovaire, ayant accepté une prise de sang dans
cet objectif. Une exploration complète de toutes les zones codantes
du gène (exons et jonctions exons-introns) est alors réalisée,
combinant le plus souvent plusieurs techniques de biologie moléculaire
(denaturing gradient gel electrophoresis ou DGGE, single strand
conformational polymorphism ou SSCP, hétéroduplex, protein
truncation test ou PTT, séquençage direct, techniques
ARN...). Plusieurs mois sont à ce jour nécessaires pour
rendre un résultat. Les techniques standard actuelles ont une sensibilité
(taux de détection d'une mutation) de l'ordre de 70 à 80
%, mais la recherche de mutations complexes (comme des grandes délétions)
pourrait permettre d'atteindre des taux supérieurs [14].
Selon les estimations de Ford et al. [12], les gènes BRCA1
et BRCA2 sont impliqués dans 65 % des syndromes « sein
spécifique » avec au moins 4 cas de cancer du sein. En tenant
compte d'un taux de détection de mutation de 70 %, une prédisposition
liée à l'un des deux gènes est identifiée
dans environ une famille sur deux.
En revanche, l'implication de BRCA1 et BRCA2 augmente
avec le nombre total de cancers du sein, l'âge moyen décroissant
des cas et certaines caractéristiques de la famille [12] :
- dans les syndromes « sein-ovaire », BRCA1 est impliqué
dans 81 % des cas et BRCA2 dans 14 % des cas ; la probabilité
de détection d'une mutation de l'un des deux gènes est alors
proche de 70 % ;
- dans les syndromes « sein spécifique » avec cancer
du sein chez l'homme, BRCA1 est impliqué dans 16 % des cas
et BRCA2 dans 76 % ;
- dans les syndromes « sein spécifique » sans homme
atteint, BRCA1 et BRCA2 sont responsables dans 80 % des
cas lorsque 6 femmes ou plus sont atteintes, mais seulement dans un tiers
des cas en présence de 5 cancers du sein ou moins. Dans ces familles
en particulier, d'autres gènes de prédisposition sont très
probablement impliqués et activement recherchés.
Le tableau III présente
les situations familiales pouvant être considérées
comme prioritaires pour l'analyse de BRCA1 et BRCA2. Cette
liste a été établie par le Comité d'oncologie
génétique du centre Léon-Bérard.
L'identification des femmes à haut risque
de cancer du sein
L'identification moléculaire
* En quoi consiste-t-elle ?
Elle consiste en la réalisation d'un test prédictif chez
une femme indemne de tumeur, appartenant à une famille où
une mutation d'un gène BRCA1 ou BRCA2 a été
identifiée. Ce test prédictif vise à rechercher chez
la femme concernée la mutation identifiée dans la famille.
Si cette mutation est détectée, la femme est formellement
identifiée porteuse de la prédisposition héréditaire.
Son risque de cancer du sein atteint les niveaux de risque précédemment
exposés qui doivent tenir compte de son âge. En revanche,
si la mutation n'est pas présente, la personne porte deux copies
normales du gène. Son risque de cancer du sein est donc celui d'une
femme de même âge de la population générale
et la prise en charge de ce risque doit suivre les recommandations habituelles.
* Qui concerne-t-elle ?
Seules les femmes appartenant à une famille pour laquelle la
mutation responsable de la prédisposition est connue ont accès
au test prédictif.
Il s'agit d'une démarche particulière nécessitant
un conseil génétique approprié, dispensé par
une équipe pluridisciplinaire et destiné à l'information
de chaque femme sur les avantages, inconvénients et limites du
test.
La figure 1 présente
le protocole proposé depuis 1997 au centre Léon-Bérard
aux femmes souhaitant un test prédictif. Il tient compte des recommandations
de l'expertise collective FNCLCC-Inserm [1, 2] présentées
en encadré, et est conforme au récent décret
n° 2000-570 du 23 juin 2000 fixant les conditions de prescription
et de réalisation des examens des caractéristiques génétiques.
L'identification « épidémiologique
»
* En quoi consiste-t-elle ?
Elle consiste pour une femme donnée en la quantification de son
risque de cancer du sein par un calcul qui, schématiquement, tient
compte, en fonction de son âge et des données familiales
:
- de la probabilité qu'elle ait hérité du gène
BRCA1 ou 2 muté suspecté dans la famille ;
- du risque de cancer du sein correspondant, en cas de prédisposition
héréditaire.
* Qui concerne-t-elle ?
L'estimation probabiliste du risque de cancer du sein va concerner toute
femme pressentie porteuse d'une prédisposition héréditaire
au cancer du sein et pour laquelle la mutation responsable n'a pu être
identifiée dans sa famille. Dans l'état actuel des connaissances,
ce problème peut se rencontrer dans deux situations :
- l'impossibilité de faire la recherche en l'absence de prélèvements
sanguins disponibles : c'est le cas si toutes les personnes atteintes
de cancer sont décédées ou refusent la prise de sang
;
- la non-détection d'une mutation de BRCA1 et BRCA2
à l'issue des analyses moléculaires : elle peut être
en relation avec le manque de sensibilité des méthodes employées
ou à l'implication d'un autre gène non encore découvert.
Dans ces familles, les tests prédictifs ne sont pas réalisables
et l'identification des femmes à haut risque de cancer ne peut
s'appuyer que sur une estimation du risque d'avoir hérité
de la mutation suspectée dans la famille. Certains logiciels permettent
le calcul précis de cette probabilité, calcul qui nécessite
d'établir un arbre généalogique décrivant
en détail la famille, et notamment les âges au diagnostic
des personnes atteintes et les âges courants des autres membres
[15].
Une illustration du calcul de ces probabilités est présentée
dans les figures 2
et 3. Les calculs ont été effectués à
partir du programme Mendel [16], inclus dans la version 3 du logiciel
Cyrillic© (Cherwell Scientific Ltd), assumant une fréquence
génique de 0,003 et utilisant les vecteurs de pénétrance
estimés par Claus et al. [17].
La figure 2 présente
une histoire familiale très évocatrice d'une prédisposition
héréditaire (un cas de cancer de l'ovaire et 2 cas de cancer
du sein précoces chez des apparentées au premier degré).
Schématiquement, pour une femme âgée entre 20 et
30 ans, deux situations correspondent à un risque élevé
de cancer du sein :
- elle est apparentée au premier degré (fille ou sœur)
à une personne atteinte de cancer du sein (ou de l'ovaire) dans
la branche d'hérédité concernée : la probabilité
théorique d'avoir hérité du gène muté
est proche de 50 % (cf. femme n° 1) ;
- elle est apparentée au second degré, par l'intermédiaire
d'un homme indemne, à une femme atteinte de cancer du sein ou de
l'ovaire : par exemple la fille d'un frère. Le risque d'avoir hérité
d'un gène muté est de ou voisin de 25 % (cf. femme n°
6).
Pour une femme plus âgée, la probabilité d'avoir
hérité du gène muté dans les deux situations
décrites diminue avec l'âge pour atteindre une valeur faible
après 60 ans
(cf. femme n° 8).
En revanche, un homme aura, quel que soit son âge, une probabilité
de porter le gène muté identique à celle d'une femme
de 30 ans (cf. hommes n° 4 et n° 5).
En conséquence, une femme de 30 ans apparentée au second
degré à un cas de cancer, par une femme indemne de tumeur,
a une probabilité d'avoir hérité du gène muté
toujours inférieure à 25 %. De plus, ce risque diminue encore
avec l'âge croissant de la femme. Dans cette situation, la femme
n'est pas reconnue à risque majeur de cancer du sein (cf. femme
n° 9).
La figure 3 présente
une situation familiale intermédiaire (2 cas de cancer du sein
avant 50 ans) où la probabilité d'une prédisposition
héréditaire est moindre, proche de 50 %.
Les femmes indemnes, apparentées au premier degré à
une personne atteinte, ont une probabilité différente d'avoir
hérité du gène muté qui est fonction de leur
âge : la femme n° 1 âgée de 34 ans a une probabilité
de 26 % alors que la femme n° 8 âgée de 60 ans a un
risque qui devient égal à 14 %.
Prise en charge des femmes reconnues à
risque héréditaire de cancer du sein
L'expertise collective FNCLCC-Inserm a proposé deux stratégies
de prévention possibles pour les femmes identifiées à
risque héréditaire de cancer du sein [1, 2] :
- le dépistage précoce par mammographie associé
à la surveillance clinique a pour objectif de détecter plus
tôt un cancer afin d'améliorer le pronostic de la patiente
;
- la chirurgie prophylactique permet de réduire le risque de
survenue de cancer.
Les autres options de prévention étudiées n'ont
pas été retenues par les experts, et en particulier la chimioprévention
par tamoxifène. La nécessité d'attendre les résultats
de l'ensemble des études internationales en cours a été
rappelée pour connaître plus précisément les
effets bénéfiques et iatrogènes de cette approche
[18]. Cependant, les experts ont surtout motivé leur décision
par le risque d'hypersécrétion œstrogénique
secondaire à la prise de tamoxifène chez les femmes non
ménopausées. Son utilisation après la ménopause
est d'intérêt moindre puisqu'un nombre important de femmes
auront déjà développé un cancer du sein avant
50 ans.
Concernant les deux options retenues, le dépistage et la chirurgie,
le rapport bénéfice/risque de chacune d'entre elles reste
à établir précisément. En effet, on peut attendre
de la chirurgie prophylactique un bénéfice supérieur
au dépistage mammographique, surtout si l'acte est réalisé
avant 40 ans [19, 20]. En revanche, les conséquences physiques
et psychologiques sont plus importantes puisque l'intervention recommandée
est la mammectomie totale bilatérale qui permet une résection
suffisante de la glande mammaire (à la différence de la
mammectomie sous-cutanée). Une reconstruction immédiate
doit être néanmoins associée.
Ainsi, deux stratégies de prévention aux modalités
et conséquences très différentes sont proposées
aux femmes. Le choix pour l'une ou l'autre est de ce fait difficile, la
prise en charge des femmes est délicate et les experts ont souhaité
en définir les grands principes.
Les conditions de réalisation de la chirurgie prophylactique
font l'objet de dispositions particulières et ses indications restent
limitées. Selon les experts, la chirurgie prophylactique est envisageable
pour toute femme dont le risque de développer un cancer du sein
lié à une mutation de BRCA1 ou BRCA2 est de
plus de 60 %, ce qui restreint l'indication aux femmes jeunes identifiées
porteuses d'une mutation germinale de BRCA1 ou BRCA2. De
plus, elle ne doit pas être réalisée avant l'âge
de 30 ans. Il est également précisé que l'intervention
doit être précédée d'une information complète
de la femme, en particulier sur la rançon cicatricielle et le risque
tumoral résiduel, suivie d'un délai de réflexion
d'au moins 6 mois.
Par ailleurs, le choix de la chirurgie ou du dépistage doit être
éclairé par la transmission d'informations précises
sur l'efficacité et les inconvénients attendus de chaque
procédure et guidé par la discussion avec l'onco-généticien
et les médecins traitants dans un cadre pluridisciplinaire dont
l'importance a été rappelé. Les experts ont surtout
précisé que la prise en charge devait être individualisée
et que la personne elle-même devait jouer le rôle le plus
important dans le choix des différentes stratégies de prise
en charge. En dernier lieu, la décision doit rester un choix personnel
permettant à chaque femme d'intégrer sa propre perception
du risque de cancer et de sa gravité, liée notamment à
son expérience familiale de la maladie.
Encore peu de données sont disponibles sur la proportion de femmes
qui optent pour la chirurgie mammaire préventive. Une étude
récente réalisée en Hollande rapporte un taux de
51 % chez des femmes identifiées porteuses d'une mutation du gène
BRCA1 ou BRCA2 [21]. En France, les taux d'acceptabilité
de la mastectomie préventive sont estimés à 33 %
globalement et à moins de 10 % si l'âge auquel elle est proposée
est de 35 ans ou moins [22]. Dans notre pays, la chirurgie est d'abord
vécue comme une mutilation avant d'être perçue comme
un moyen de prévention, d'où les réticences des femmes
et des médecins pour cette stratégie [23].
Actuellement, en France, le dépistage par mammographie est largement
utilisé puisque les femmes concernées par un risque héréditaire
de cancer du sein semblent s'orienter majoritairement vers ce moyen de
prévention. Une étude préliminaire réalisée
au sein du groupe Génétique et Cancer (GGC) de la FNCLCC
a montré que 90 % des femmes issues de familles reconnues à
risque héréditaire de cancer du sein étaient suivies
par mammographie avec, pour 80 % d'entre elles, des modalités de
dépistage (âge de début et/ou rythme des examens)
non conformes aux recommandations [24].
Dans ce contexte, il est essentiel de diffuser et d'expliquer les recommandations
de l'expertise Inserm-FNCLCC pour le dépistage par mammographie
chez les femmes à haut risque.
Le dépistage du cancer du sein par mammographie
chez les femmes à haut risque
Principe chez les femmes jeunes
L'efficacité du dépistage de masse par mammographie est
prouvée chez les femmes de plus de 50 ans réalisant un cliché
unique, oblique externe, tous les 2 à 3 ans, la réduction
de mortalité atteignant 30 % ou plus [25, 26].
Pour les femmes entre 40 et 50 ans, les résultats sont encore
discordants, phénomène en partie lié à l'hétérogénéité
des protocoles, pour le type et le rythme des clichés notamment
[27]. Cependant, les programmes randomisés étudiés
par méta-analyses ont montré une réduction significative
de la mortalité proche de 20 % au bout de 10 ans : de 18 % [28]
à 24 % [29]. Pourtant, le dépistage de masse par mammographie
dans cette tranche d'âge reste encore controversé [30, 31]
et les recommandations nationales non unanimes. Les opposants au dépistage
mettent en avant un équilibre risque/bénéfice moins
favorable dans cette tranche d'âge [32, 33].
Il faut admettre la sensibilité en théorie moindre du
dépistage chez les femmes non ménopausées [34, 35]
en raison de :
- la plus forte proportion de femmes ayant des seins denses (près
de 60 %) gênant la lecture des clichés [36] ;
- le taux plus élevé de tumeurs radiotransparentes, non
visibles à la mammographie [37] ;
- l'évolution souvent plus rapide des cancers survenant avant
la ménopause [38].
Les problèmes liés à un manque de spécificité
avec un nombre majoré de faux positifs sont également soulignés.
Le taux de cancers in situ est plus élevé pouvant
refléter la détection de cancers très précoces,
mais aussi celle de tumeurs qui n'auraient pas évolué vers
un cancer invasif (surdiagnostic) [39, 40].
Pour améliorer la sensibilité, la plupart des équipes
recommandent la pratique de mammographies annuelles de type « diagnostic
», couplée à un examen clinique des seins et à
une échographie en cas de densité mammaire importante [27,
41].
Chez les femmes de moins de 40 ans, aucun programme de dépistage
de masse n'a été évalué en raison du faible
risque de cancer du sein dans cette tranche d'âge. Certaines études
ciblées sur des femmes ayant des antécédents familiaux
de cancer du sein ont pu montrer la capacité de la mammographie
à détecter des cancers non palpables de petite taille et/ou
in situ [42-45]. Aucune ne fait pour l'instant la preuve de l'efficacité
de cette procédure en termes de réduction de mortalité
par cancer du sein.
Les femmes à risque de cancer du sein en raison d'une prédisposition
héréditaire peuvent être atteintes jeunes puisque
un cancer sur deux va survenir avant 50 ans dans cette population. Toute
procédure de surveillance les concernant doit donc débuter
tôt, entre 20 et 30 ans, à un âge où la proportion
de seins denses est la plus élevée [36].
De plus, beaucoup de travaux étudiant la biologie des tumeurs
du sein « héréditaires » tendent à démontrer
leur agressivité plus importante (grade histologique plus élevé,
notamment quand BRCA1 est impliqué [46]). Peu d'études
cependant rapportent un pronostic plus péjoratif de ces cancers
[47]. Le rythme de dépistage doit donc être adapté
aux particularités de leur histoire naturelle (temps de séjour
dans la phase préclinique théoriquement plus court).
Ainsi, la surveillance des femmes à risque héréditaire
de cancer du sein par mammographie doit respecter des conditions techniques
particulières de façon à rendre optimale la qualité
de la procédure et permettre d'obtenir une réduction de
mortalité au moins équivalente à celle observée
en dépistage de masse chez les femmes entre 40 et 49 ans [31].
Les premières recommandations pour le dépistage dans cette
population à haut risque ont été publiées
par le consortium américain [48] et, en 1998, par l'expertise collective
FNCLCC-Inserm [1, 2].
Recommandations de l'expertise collective FNCLCC-Inserm
1998 [1, 2]
Les experts français ont proposé en 1998 une stratégie
de dépistage par mammographie, mais ils ont cependant souligné
l'absence de données prouvant l'efficacité de ce type de
dépistage dans une population à haut risque, et en particulier
avant l'âge de 40 ans.
Pour cette raison, la pratique du dépistage doit respecter certaines
conditions :
- le dépistage va concerner les femmes reconnues formellement
ou pressenties porteuses d'une prédisposition héréditaire,
définies comme ayant un risque de plus de 25 % d'avoir un gène
de prédisposition muté. Dans cette population à haut
risque, l'âge de début du dépistage est de 30 ans,
voire plus tôt selon l'histoire familiale (5 ans avant l'âge
du cancer du sein le plus précoce dans la famille) ;
- les modalités de réalisation du dépistage visent
à garantir une sensibilité et une spécificité
suffisantes de la procédure : mammographies bilatérales
annuelles associées à un examen clinique, deux incidences
par sein (face et oblique externe), première lecture immédiate
permettant de décider d'une incidence supplémentaire ou
d'une échographie, comparaison systématique avec les clichés
antérieurs, échographie systématique si la mammographie
est jugée insuffisante ou pour évaluer une anomalie clinique,
deuxième lecture systématique, pratique d'une mammographie
avant une grossesse si possible et dans les 6 mois du post partum, en
cas d'anomalie douteuse (catégorie 3 à 5 de l'American College
of Radiology) : décision d'effectuer une biopsie ou de surveiller
prise de manière collégiale, poursuite de la surveillance
tant que le gain espéré n'est pas compromis par l'espérance
de vie limitée des femmes suivies (pathologie ou vieillissement).
En pratique, les examens doivent être pratiqués dans des
centres ayant une expérience et une pratique suffisantes des examens
sénologiques et ayant adhéré à un centre assurant
le contrôle de qualité. De plus, entre deux mammographies
de dépistage, la pratique d'un ou deux examens cliniques des seins
est recommandée de façon à détecter précocement
une éventuelle tumeur de l'intervalle.
- Enfin, les femmes auxquelles cette stratégie est proposée
doivent recevoir une information complète et connaître les
limites de la méthode. En particulier, les femmes qui débutent
tôt, vers 30 ans, le dépistage doivent savoir que malgré
l'absence de certitude concernant son efficacité, cette procédure
est jugée capable de réduire le risque de décès
lié au cancer du sein, que pour être efficace le dépistage
doit être régulier, qu'une anomalie clinique perçue
même peu de temps après un examen de dépistage normal
doit conduire à consulter son médecin qui jugera de la nécessité
de réaliser de nouveaux examens d'imagerie, que certaines équipes,
s'appuyant sur l'étude de modèles cellulaires, craignent
une augmentation de cancers radio-induits [49, 50].
Synthèse et perspectives
Les recommandations des experts français concernant le dépistage
par mammographie chez les femmes reconnues à risque héréditaire
de cancer du sein diffèrent peu de celles du groupe d'experts américains
et sont similaires à celles de la plupart des autres pays européens
[51, 52]. La mammographie bilatérale annuelle est l'examen de référence
auquel un examen clinique doit être associé. L'échographie
mammaire apporte un complément utile.
Si les conditions de réalisation des mammographies sont respectées,
le dépistage annuel débuté à l'âge de
30 ans peut réduire le risque de décès par cancer
du sein d'au moins 20 % avec un ratio risque/bénéfice favorable
[53]. Cependant, les programmes de dépistage par mammographie ciblées
sur les femmes à haut risque doivent être évalués
pour connaître leur efficacité réelle en termes de
sensibilité, de spécificité mais aussi de mortalité
(l'absence d'études randomisées posant pour ce critère
un problème).
Les résultats préliminaires d'un programme de dépistage
annuel réalisé en Hollande ont été récemment
publiés [54] et révèlent l'existence de cancers de
l'intervalle dans une cohorte de 128 femmes porteuses d'une mutation d'un
gène BRCA1 ou 2 (sensibilité globale de 56
%, 9 cancers au total). Il convient d'attendre des résultats à
plus long terme ou ceux d'autres programmes en cours pour conclure de
façon plus définitive sur un manque de sensibilité
de la mammographie. Cependant, les causes des « faux négatifs
» observés doivent être étudiées pour
savoir s'ils sont liés à un manque de sensibilité
de la mammographie (en raison d'une densité mammaire importante
ou de tumeurs peu radio-opaques) ou correspondent à des cancers
à développement rapide (index de prolifération élevé).
Dans la première hypothèse, on peut espérer que
d'autres techniques d'imagerie encore considérées comme
expérimentales dans le dépistage mammaire mais potentiellement
plus sensibles telles que l'IRM [55, 56] apporteront un bénéfice
supplémentaire.
Dans le second cas, il conviendrait d'augmenter la fréquence
des examens. Il faudrait alors s'interroger sur la pertinence d'une telle
stratégie et vérifier son impact réel sur la mortalité
pour différencier un impact réel sur le pronostic ou une
simple avance au diagnostic sans modification de l'histoire naturelle
du cancer. Dans une telle situation, la discussion sur l'alternative dépistage-chirurgie
pourrait conduire à une prise de décision différente
chez certaines femmes.
Parmi les autres techniques de dépistage en développement,
certaines pourraient améliorer la spécificité : l'IRM
serait capable de réduire le nombre de biopsies et de faciliter
la recherche de cancers multifocaux et l'échographie doppler couleur
sous produit de contraste pourrait faciliter les prélèvements
écho-guidés. D'autres sont susceptibles de limiter les risques
du dépistage : le diagnostic électrophysiologique qui n'utilise
pas les radiations ionisantes ouvre des perspectives intéressantes
dans cette voie.
Il convient enfin de souligner que les recherches doivent concerner
aussi la chimioprévention qui est une approche très séduisante
puisque susceptible de réduire le risque de survenue du cancer
sans les conséquences connues de la chirurgie. Dans la perspective
d'un traitement qui doit être utilisé chez des femmes jeunes
et en théorie sur une longue période, le tamoxifène,
malgré les résultats favorables rapportés dans l'essai
américain du NSAPB [57], ne semble pas un bon candidat en raison
du risque d'hyperœstrogénie en période préménopausique.
De plus, dans cet essai, l'effet préventif ne concerne que des
cancers hormonodépendants qui semblent peu fréquents chez
les femmes porteuses d'une mutation d'un gène BRCA1 ou 2
[58]. Une étude récente rapporte pourtant une réduction
du risque de cancer du sein controlatéral chez des patientes porteuses
d'une mutation d'un gène BRCA1 ou 2 et ayant été
traitées par tamoxifène [59]. Cette étude a pu sélectionner
préférentiellement des femmes ayant eu un cancer du sein
hormonodépendant, donc non représentatives des cas observés
chez les femmes porteuses d'une mutation BRCA1 ou 2. Dans
l'attente de données complémentaires et/ou confirmatives,
la prudence doit rester de rigueur quant à l'utilisation du tamoxifène
en prévention chez les femmes à risque héréditaire
de cancer du sein. D'autres agents de chimioprévention, en cours
de développement, pourraient s'avérer prometteurs [60].
L'expertise collective FNCLCC-Inserm : risques héréditaires
du cancer du sein et de l'ovaire : quelle prise en charge ?
À la demande et en partenariat avec la Fédération
nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC), l'Institut national
de la santé et de la recherche médicale (Inserm) a réuni
un groupe d'experts français afin d'établir des recommandations
concernant la prise en charge des femmes ayant un risque héréditaire
de cancer du sein et de l'ovaire.
Pendant 18 mois, entre 1995 et 1997, 14 experts ont analysé plus
de 3 500 articles de la littérature internationale au cours de
11 réunions de travail. Des experts supplémentaires ont
été consultés ou auditionnés sur des points
spécifiques et 5 autres experts ont critiqué la version
initiale du rapport de synthèse. La version finale du rapport complet
a été publiée aux Éditions Inserm [1] et a
fait également l'objet d'une publication dans le Bulletin du
Cancer [2].
L'expertise collective est destinée essentiellement à
la communauté médicale amenée à prendre en
charge les personnes présentant un risque accru, d'origine génétique,
de développer un cancer du sein et/ou de l'ovaire. Elle analyse
et présente une synthèse des points suivants :
- la situation sur les plans épidémiologique, clinique
et génétique,
- la consultation d'oncologie génétique,
- la prise en charge de deux situations radicalement différentes
: celle des femmes déjà atteintes de cancer et celle des
femmes indemnes (notamment, stratégies de chirurgie prophylactique
et de dépistage).
Les membres permanents de l'expertise collective étaient :
- Nicole Alby, psychologue, Ligue nationale contre le cancer, Paris
- Alain Brémond, chirurgien et organisateur des campagnes de
dépistage, professeur des Universités, centre Léon-Bérard,
Lyon
- Jacques Dauplat, chirurgien, professeur des Universités, centre
Jean-Perrin, Clermont-Ferrand
- François Eisinger, rapporteur du groupe d'expertise, interniste,
praticien hospitalier, Inserm CRI 9703, Institut Paoli-Calmettes, Marseille
- Marc Espié, oncologue médical, maître de conférences
des Universités, hôpital Saint-Louis, Paris
- Josué Feingold, président du groupe d'expertise, pédiatre
et généticien, directeur de recherche Inserm, Unité
155, Paris
- Paul Janiaud, directeur du SC15, Inserm, Créteil
- Frédérique Kutten, endocrinologue, professeur des Universités,
hôpital Necker, Paris
- Jean-Pierre Lebrun, psychanalyste, psychiatre, professeur des Universités,
Louvain, Belgique
- Jean-Pierre Lefranc, chirurgien, professeur des Universités,
hôpital de La Salpêtrière, Paris
- Jeanine Pierret, sociologue, directeur de recherche CNRS, CNRS-Inserm
Unité 304, Paris
- Hagay Sobol, généticien, praticien hospitalier, Inserm
CRI 9703, Institut Paoli-Calmettes, Marseille
- Dominique Stoppa-Lyonnet, généticienne, praticien hospitalier,
Institut Curie, Paris
- Dominique Thouvenin, juriste, professeur des Universités, directeur
du Centre d'étude du vivant, Université Paris VII, Paris
- Henri Tristant, radiologue, Paris
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