What do we know about ATM protein expression in breast tissue?

ARTICLE

Relation protéine ATM-cancer du sein

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme en Occident. Le sein est composé de tissu épithélial glandulaire, élément fonctionnel, et de tissu conjonctif plus ou moins fibreux. Ses affections bénignes ou malignes touchent le plus souvent le tissu épithélial, composé de lobules mammaires et du système canalaire collecteur. Parmi les tumeurs épithéliales mammaires, on distingue les carcinomes canalaires et lobulaires in situ ou invasifs. Il semblerait que 30 à 50 % des femmes avec un diagnostic de carcinome canalaire in situ développent ultérieurement un cancer du sein invasif [1].

Environ 5 à 10 % des cancers du sein correspondent à des formes familiales, impliquant des gènes comme BRCA1, BRCA2 ou TP53. Les 90 à 95 % restant pourraient être associés à des gènes de plus faible pénétrance, mais fréquemment mutés dans la population générale. Le gène ATM, muté dans l'ataxie télangiectasie (AT), est un gène candidat à la susceptibilité de développer un cancer du sein. L'AT est une maladie rare autosomale et récessive qui affecte une naissance sur 40 000 à 100 000. Elle est caractérisée par une dégénérescence cérébelleuse progressive, des télangiectasies oculaires, un déficit immunitaire, un vieillissement prématuré, une prédisposition aux cancers et une hypersensibilité aux rayonnements ionisants. La relation ATM-cancer du sein a été établie par plusieurs études épidémiologiques, menées dans des familles de sujets atteints d'AT, qui ont montré que les femmes atteintes d'AT hétérozygotes avaient un risque 3 à 4 fois plus élevé de développer un cancer du sein que les femmes de la population générale [2-4]. Considérant que les sujets atteints d'AT hétérozygotes pourraient représenter 1 % de la population, des mutations du gène ATM pourraient être retrouvées dans environ 5 à 10 % de tous les cas de cancers du sein.

Chez les enfants atteints d'AT, 70 % des mutations détectées sont tronquantes. Cependant, l'utilisation de techniques de détection de mutations variées, autres que le test de protéines tronquées qui est souvent utilisé pour étudier le gène ATM et qui ne détecte que les mutations tronquantes, a révélé la présence de nombreux polymorphismes ou variants rares pouvant entraîner un changement d'acide aminé dans la protéine ATM. Il apparaît maintenant clairement deux classes de mutations ATM : les mutations tronquantes associées au phénotype AT classique à l'état homozygote, et les mutations faux-sens qui, à l'état hétérozygote et homozygote, pourraient prédisposer au cancer [5]. Par exemple, il a été montré dans deux familles anglaises de sujets atteints d'AT que la mutation faux sens 7271T => G, à l'état hétérozygote et homozygote, était associée à un risque plus élevé de développer un cancer du sein (RR = 12,7 ; p = 0,0025) et à l'apparition d'une dégénérescence cérébelleuse moins sévère que celle normalement observée dans le phénotype AT classique [6].

De nombreux polymorphismes ou variants rares du gène ATM ont été mis en évidence dans des cas de cancer du sein (pour revue [7]). Cependant, à ce jour, la fréquence de ces altérations nucléotidiques dans la population générale n'est pas connue et leurs conséquences sur la fonction de la protéine ATM restent à établir. En effet, il est possible que des variants peu fonctionnels soient exprimés à un taux normal, contrairement aux protéines tronquantes qui sont instables. Ces variants pourraient alors entrer en compétition avec la protéine sauvage pour exprimer leur fonction, et ainsi entraîner un phénotype cellulaire dominant négatif. Ce phénotype pourrait être associé à un risque plus élevé de développer un cancer du sein et peut-être aussi à une radiosensibilité accrue. En effet, 10 à 15 % des patientes atteintes d'un cancer du sein et soumises à une radiothérapie développent des réactions tissulaires anormales précoces ou tardives.

La protéine ATM

La protéine ATM est une protéine kinase de 370 kDa impliquée dans la détection et la signalisation des cassures double-brin de l'ADN. Ces cassures peuvent apparaître de manière endogène au cours de la méiose ou de la recombinaison V(D)J des gènes codant pour les récepteurs des immunoglobulines, ou après une exposition à des rayonnements ionisants. En réponse aux dommages de l'ADN, l'activité kinase de la protéine ATM augmente, ATM est capable de s'autophosphoryler et de phosphoryler de multiples protéines comme p53, c-Abl, RPA, MDM2, Chk2 et p95/nibrine, jouant un rôle dans le contrôle du cycle cellulaire, la réparation de l'ADN ou l'apoptose [8-10]. Récemment, des études ont aussi révélé une interaction fonctionnelle entre les deux protéines ATM et BRCA1. En réponse à l'irradiation, ATM phosphoryle BRCA1 en plusieurs sites permettant ainsi sa régulation directe [11], mais ATM peut également phosphoryler la protéine CtIP, régulant ainsi indirectement l'activité de BRCA1 [12]. En effet, le complexe CtIP-CtBP interagit normalement avec la protéine BRCA1 inhibant son activité transactivatrice au niveau de certains gènes. Après irradiation, la phosphorylation de CtIP par ATM libère la protéine BRCA1 qui peut alors transactiver des gènes comme GADD45 et WAF1/CIP1 impliqués notamment dans la régulation du cycle cellulaire [12]. Cette interaction fonctionnelle ATM-BRCA1 est encore en faveur d'une implication du gène ATM dans le développement du cancer du sein (figure 1).

Expression de la protéine ATM dans le tissu mammaire normal

Trois études [13-15] portant sur l'expression de la protéine ATM dans le tissu mammaire normal ont été réalisées à l'aide d'anticorps dirigés contre différents épitopes de la protéine référencés dans le tableau I.

La spécificité de ces quatre anticorps a été validée par western-blot en utilisant des extraits protéiques issus de cellules AT exprimant une protéine tronquée instable, comme témoin négatif [14, 16]. Par ailleurs, l'utilisation des anticorps ATM1 et ATM2 en immunohistochimie a révélé l'absence de marquage des lymphocytes de rates de patients atteints d'AT, alors qu'on observait un marquage très positif chez des patients témoins [15]. Ces trois études décrivent un profil d'expression de la protéine ATM similaire dans le sein normal : les cellules épithéliales internes des canaux mammaires expriment la protéine ATM contrairement aux cellules myoépithéliales [13-15]. Cela suggère que la protéine ATM ne serait pas synthétisée de façon constitutive dans tous les types cellulaires. Cependant, des différences ont été observées quant à la localisation de la protéine ATM dans les cellules épithéliales. En effet, Kairouz et al. [14] ont montré, à l'aide des anticorps ATM4-BA, que sur 36 tissus mammaires non néoplasiques éloignés de la tumeur initiale, 29 présentaient un marquage cytoplasmique et 7 un marquage nucléaire. De même, ces auteurs ont décrit un marquage essentiellement cytoplasmique en utilisant l'anticorps CT-1, dirigé contre un autre épitope de la protéine ATM. Notre équipe, en utilisant les anticorps ATM1 et ATM2 sur 6 échantillons de tissu de sein témoin issus de réductions mammaires, n'a révélé qu'un marquage nucléaire des cellules épithéliales et des lymphocytes avoisinants servant de témoin positif interne [15]. Le même profil d'expression a été obtenu pour ces deux anticorps.

Les anticorps ATM4-BA et ATM2 étant dirigés contre des épitopes localisés dans la même région de la protéine ATM (tableau I), le même type de marquage était attendu avec les deux anticorps. L'explication de cette divergence de résultats n'est pas connue, mais cela suggère que les deux anticorps pourraient reconnaître des épitopes différents plus ou moins exposés dans le noyau ou le cytoplasme. Il est possible également que la zone entourant l'épitope reconnu par ATM2 subisse des modifications post-traductionnelles permettant une translocation de la protéine ATM du noyau vers le cytoplasme, même si, à notre connaissance, de telles modifications n'ont pas encore été décrites. De par sa fonction, la protéine ATM est essentiellement localisée dans le noyau, mais elle a également été mise en évidence dans le cytoplasme de fibroblastes primaires et de cellules lymphoblastoïdes [17]. Elle est présente au niveau de vésicules cytoplasmiques, en association avec la beta-adaptine, où elle jouerait un rôle dans les mécanismes de transport protéique [18]. Par ailleurs, elle a été localisée avec la catalase au niveau des peroxisomes et participerait à la détoxification des dérivés réactifs de l'oxygène [19].

Expression de la protéine ATM dans les affections du sein

Dans l'adénose sclérosante, affection bénigne du sein caractérisée par une prolifération des cellules épithéliales et myoépithéliales, Clarke et al. [13] ont montré, à l'aide de l'anticorps CT-1, que la protéine ATM était exprimée dans les cellules épithéliales et myoépithéliales. La prolifération des cellules myoépithéliales est donc associée à une néosynthèse de la protéine ATM au niveau nucléaire et cytoplasmique dans ces cellules. Cela suggère que son expression peut être régulée au niveau transcriptionnel ou traductionnel dans les cellules myoépithéliales mammaires en prolifération.

Par ailleurs, l'expression de la protéine ATM a été étudiée dans les carcinomes mammaires par Kairouz et al. [14] et par notre équipe. En utilisant trois anticorps différents (ATM4-BA, ATM1 et ATM2), il a été montré que l'expression de la protéine ATM était plus faible dans les cellules épithéliales tumorales que dans les cellules épithéliales du sein normal. En effet, le niveau d'expression d'ATM varie selon le stade d'agressivité de la tumeur. Il a été montré que celle-ci était faiblement ou pas du tout exprimée au niveau nucléaire ou cytoplasmique, dans 23 % (4/17) des carcinomes canalaires in situ, 33 % (14/42) des carcinomes invasifs et 71 % (10/14) des nodules métastatiques, suggérant ainsi l'implication de la protéine ATM dans l'évolution des tumeurs mammaires [14]. De même, notre équipe a montré que la protéine ATM était peu ou pas exprimée dans 14 sur 27 (52 %) cas de carcinomes invasifs. Deux cas de carcinomes canalaires in situ présentaient également une immunoréactivité faible ou modérée pour la protéine ATM ([15] et résultats non publiés en collaboration avec A.-L. Børresen-Dale, Norvège). Parmi ces 29 tumeurs examinées, 8 présentaient un marquage cytoplasmique mais la réalisation d'un témoin négatif pour chacune de ces tumeurs (coupe non exposée à l'anticorps ATM1 ou ATM2) a permis de constater la persistance de ce marquage cytoplasmique dans les 7 tumeurs et donc de conclure à sa non-spécificité dans la majorité des cas. Ces deux études suggèrent donc que la perte d'expression de la protéine ATM est impliquée dans le développement des cancers du sein sporadiques.

Deux études réalisées par RT-PCR compétitives ont analysé le taux d'ARN messagers (ARNm) du gène ATM dans du tissu mammaire normal et tumoral. En corrélation avec les résultats d'immunohistochimie, Waha et al. [20] ont détecté un taux d'ARNm du gène ATM significativement plus faible dans des lésions bénignes et dans des carcinomes mammaires que dans du sein normal. Au contraire, des résultats différents ont été obtenus par Kovalev et al. [21] qui n'ont pas montré de perte d'expression d'ATM dans des cancers du sein, décrivant même une légère augmentation du taux d'ARNm du gène ATM dans 7 tumeurs sur 11 par rapport au tissu non tumoral adjacent. La non-concordance des résultats obtenus par ces deux groupes ne semble pas être due à un artefact technique, mais pourrait être imputée au nombre différent de témoins étudiés, à savoir 4 sur 53 cas dans la première étude et 29 sur 89 cas, dans la seconde.

La diminution ou la perte d'expression de la protéine ATM, observée en immunohistochimie dans les tumeurs mammaires, pourrait impliquer plusieurs mécanismes comme par exemple, la perte d'un allèle du gène ATM. En effet, des études ont montré une perte d'hétérozygotie dans environ 40 % des tumeurs du sein au niveau du chromosome 11, et notamment dans la région 11q22-23 où est situé le gène ATM. Néanmoins, à ce jour, aucune corrélation évidente entre une perte d'expression de la protéine ATM et la délétion d'une copie du gène ATM n'a été établie [15, 20, 21]. Deux études ont mis en évidence la perte de l'allèle sauvage ATM dans des tumeurs mammaires issues de patientes porteuses germinales d'une mutation tronquante ou d'un variant rare à l'état hétérozygote, suggérant, là encore, l'implication d'ATM, peut-être comme gène suppresseur de tumeur, dans le développement des cancers du sein sporadiques [22, 23].

D'autres mécanismes de régulation transcriptionnelle et traductionnelle pourraient jouer un rôle potentiel dans la réduction de l'expression de la protéine ATM. En effet, par analogie avec ce qui est observé pour ATM, l'expression de l'ARNm et de la protéine BRCA1 est significativement réduite dans des cas de cancers du sein sporadiques indépendamment de la présence d'une délétion au niveau du gène BRCA1 [24, 25]. Dans certains cas, il a été montré que la diminution de l'expression du gène BRCA1 était associée à un profil anormal de méthylation de la région promotrice du gène ou à une expression allélique préférentielle [26, 27]. Il serait donc intéressant d'analyser la méthylation du promoteur du gène ATM dans les tumeurs sporadiques du sein afin de rechercher une éventuelle corrélation entre une hyperméthylation du promoteur et la réduction de l'expression de la protéine ATM.

Expression de la protéine ATM et statut p53 dans les tumeurs mammaires

Le gène TP53 muté est associé à des formes familiales de cancer du sein dans le syndrome de Li-Fraumeni. D'autre part, dans la voie de signalisation des altérations de l'ADN induites après irradiation, la protéine p53 est située juste en aval d'ATM ; il nous a donc paru intéressant d'étudier le statut de ces deux protéines dans la même tumeur. Dans 29 des carcinomes mammaires que nous avons étudiés pour l'expression de la protéine ATM (voir paragraphe précédent), la présence d'une p53 mutée a été recherchée par immunohistochimie (la plupart des protéines mutées sont stables et peuvent être détectées à l'aide d'un anticorps anti-p53). Douze tumeurs mammaires sur 29 (41 %) ont présenté une immunoréactivité p53 et l'analyse par TTGE (temporal temperature gradient gel electrophoresis) du gène TP53 dans les 29 tumeurs a révélé que 11 tumeurs sur 12 contenaient une mutation ([15] et résultats non publiés en collaboration avec A.-L. Børresen-Dale, Norvège). Le grade avancé des tumeurs étudiées pourrait expliquer la fréquence importante de mutations de TP53. En effet, dans la littérature, 15 à 46 % des cas de cancers du sein sporadiques contiendraient un gène TP53 muté [28]. En étudiant l'expression respective des deux protéines ATM et p53 dans ces 29 tumeurs mammaires, il est apparu que 15 tumeurs exprimaient faiblement ATM et 11 contenaient une p53 mutée avec 4 tumeurs combinant une p53 mutée et un faible taux de protéine ATM (tableau II). En résumé, cette étude suggère que 22 tumeurs sur 29 (76 %) présentent une voie de transduction du signal ATM/p53 altérée, soit par la présence d'une p53 mutée, soit par la moindre expression de la protéine ATM.

En réponse aux rayons ionisants, l'activité kinase de la protéine ATM augmente permettant la phosphorylation de la protéine p53 au niveau de la sérine 15 [29], mais également la phosphorylation d'autres protéines comme Chk2 qui pourra, elle aussi, phosphoryler p53, au niveau de la sérine 20 [30]. Ces phosphorylations permettent à p53 d'être stable et active, en tant que facteur de transcription de gènes comme WAF1/CIP1, GADD45, MDM2, BAX, impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire et l'apoptose. ATM contrôle également l'activité et la stabilité de p53 en phosphorylant la protéine MDM2 qui agit comme un répresseur de p53 en favorisant sa dégradation par les protéasomes, alors que p53 transactive le gène MDM2 [9, 31, 32]. Ainsi, ATM est capable de réguler p53 directement ou par l'intermédiaire de protéines comme Chk2 et MDM2 (figure 1). Dans les cellules AT exposées aux rayonnements ionisants, l'induction de p53 est réduite et très retardée, ce qui a pour conséquence un défaut d'arrêt du cycle cellulaire en G1/S [33] et une accumulation des cellules en phase G2/M [34]. D'autre part, ATM est aussi impliquée dans la régulation du cycle cellulaire et la réparation de l'ADN par des voies indépendantes de p53 faisant intervenir c-Abl, RPA ou p95/nibrine. Donc, en présence d'une très faible quantité de protéine ATM et/ou d'une protéine p53 mutée, l'activité de ces deux protéines multifonctionnelles est dérégulée, entraînant une défaillance des mécanismes de réponse cellulaire aux altérations de l'ADN et une instabilité génomique qui pourrait participer au développement tumoral mammaire.

Le rôle de la protéine ATM dans le maintien de l'intégrité du génome en tant que « caretaker » semble donc être un facteur important dans le développement des cancers sporadiques du sein. L'expression d'autres protéines impliquées dans la réparation de l'ADN (BRCA1, hRAD51) est également diminuée dans les cancers du sein sporadiques [35]. Il serait donc intéressant d'étudier, en parallèle, l'expression d'ATM et de ces protéines dans un grand nombre de cas de cancers du sein afin de déterminer s'il existe une corrélation avec le phénotype de radiosensibilité observé chez un nombre non négligeable de patientes atteintes d'un cancer du sein.

CONCLUSION

REFERENCES

1. Torhorst J, Hirt B, Sappino AP, Müller H. Pathologie et pronostic. In : Rajower I, Sasco AJ, Kleihues P, eds. Cancer du sein : connaître et agir. Berne : Office fédéral de la santé publique, 1996 ; 16-21.

2. Easton D. Cancer risks in A-T heterozygotes. Int J Rad Biol 1994 ; 66 : S177-82.

3. Inskip HM, Kinlen LJ, Taylor AMR, Woods CG, Arlett CF. Risk of breast cancer and other cancers in heterozygotes for ataxia-telangiectasia. Br J Cancer 1999 ; 79 : 1304-07.

4. Janin N, Andrieu N, Ossian K, Laugé A, Croquette MF, Griscelli C, et al. Breast cancer risk in ataxia telangiectasia (AT) heterozygotes : haplotype study in French AT families. Br J Cancer 1999 ; 80 : 1042-5.

5. Gatti RA, Tward A, Concannon P. Cancer risk in ATM heterozygotes : a model of phenotypic and mechanistic differences between missense and truncating mutations. Mol Genet Metab 1999 ; 68 : 419-23.

6. Stankovic T, Kidd AMJ, Sutcliffe A, McGuire GM, Robinson P, Weber P, et al. ATM mutations and phenotypes in ataxia-telangiectasia families in the British Isles : expression of mutant ATM and the risk of leukemia, lymphoma and breast cancer. Am J Hum Genet 1998 ; 62 : 334-45.

7. Angèle S, Hall J. The ATM gene and breast cancer : is it really a risk factor ? Mutation Res 2000 ; 462 : 167-78.

8. Lavin MF, Khanna KK. ATM : the protein encoded by the gene mutated in the radiosensitive syndrome ataxia telangiectasia. Int J Radiat Biol 1999 ; 75 : 1201-14.

9. Khosravi R, Maya R, Gottleib T, Oren M, Shiloh Y, Shkedy D. Rapid ATM-dependent phosphorylation of MDM2 precedes p53 accumulation in response to DNA damage. Proc Natl Acad Sci 1999 ; 96 : 14973-7.

10. Zhao S, Weng YC, Yuan SSF, Lin YT, Hsu HC, Lin SCJ, et al. Functional link between ataxia-telangiectasia and Nijmegen breakage syndrome gene products. Nature 2000 ; 405 : 473-7.

11. Cortez D, Wang Y, Qin J, Elledge SJ. Requirement of ATM-dependent phosphorylation of Brca1 in the DNA damage response to double-strand breaks. Science 1999 ; 286 : 1162-6.

12. Li S, Ting NSY, Zheng L, Chen PL, Ziv Y, Shiloh Y, et al. Functional link of BRCA1 and ataxia telangiectasia gene product in DNA damage response. Nature 2000 ; 406 : 210-5.

13. Clarke RA, Kairouz R, Watters D, Lavin MF, Kearsley JH, Lee CS. Upregulation of ATM in sclerosing adenosis of the breast. J Clin Pathol Mol Pathol 1998 ; 51 : 224-6.

14. Kairouz R, Clarke RA, Marr PJ, Watters D, Lavin MF, Kearsley JH, et al. ATM protein synthesis patterns in sporadic breast cancer. J Clin Pathol Mol Pathol 1999 ; 52 : 252-6.

15. Angèle S, Treilleux I, Tanière P, Martel-Planche G, Vuillaume M, Bailly C, et al. Abnormal expression of the ATM and TP53 genes in sporadic breast carcinomas. Clin Cancer Res 2000 ; 6 : 3536-44.

16. Banin S, Moyal L, Shieh SY, Taya Y, Anderson CW, Chessa L, et al. Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage. Science 1998 ; 281 : 1674-7.

17. Watters D, Khanna KK, Beamish H, Birrell G, Spring K, Kedar P, et al. Cellular localisation of the ataxia-telangiectasia (ATM) gene product and discrimination between mutated and normal forms. Oncogene 1997 ; 14 : 1911-21.

18. Lim DS, Kirsch DG, Canman CE, Ahn JH, Ziv Y, Newman LS, et al. ATM binds to beta-adaptin in cytoplasmic vesicles. Proc Natl Acad Sci USA 1998 ; 95 : 10146-51.

19. Watters D, Kedar P, Spring K, Bjorkman J, Chen P, Gatei M, et al. Localization of a portion of extranuclear ATM to perioxisomes. J Biol Chem 1999 ; 48 : 34277-82.

20. Waha A, Sturne C, Kessler A, Koch A, Kreyer E, Fimmers R, et al. Expression of the ATM gene is significantly reduced in sporadic breast carcinomas. Int J Cancer 1998 ; 78 : 306-9.

21. Kovalev S, Mateen A, Zaika AI, O'Hea BJ, Moll UM. Lack of defective expression of the ATM gene in sporadic breast cancer tissues and cell lines. Int J Oncol 2000 ; 16 : 825-31.

22. Bay JO, Uhrhammer N, Pernin D, Presneau N, Tchirkov A, Vuillaume M, et al. High incidence of cancer in a family segregating a mutation of the ATM gene : possible role of ATM heterozygosity in cancer. Hum Mutation 1999 ; 14 : 485-92.

23. Izatt L, Greenman J, Hodgson S, Ellis D, Watts S, Scott G, et al. Identification of germline missense mutations and rare allelic variants in the ATM gene in early-onset breast cancer. Genes Chromosomes Cancer 1999 ; 26 : 286-94.

24. Magdinier F, Ribieras S, Lenoir GM, Frappart L, Dante R. Down-regulation of BRCA1 in human sporadic breast cancer : analysis of DNA methylation patterns of the putative promoter region. Oncogene 1998 ; 17 : 3169-76.

25. Rio PG, Maurizis JC, Peffault de Latour M, Bignon YJ, Bernard-Gallon DJ. Quantification of BRCA1 protein in sporadic breast carcinoma with or without loss of heterozygosity of the BRCA1 gene. Int J Cancer 1999 ; 80 : 823-6.

26. Ozcelik H, To MD, Couture J, Bull SB, Andrulis IL. Preferential allelic expression can lead to reduced expression of BRCA1 in sporadic breast cancers. Int J Cancer 1998 ; 77 : 1-6.

27. Catteau A, Harris WH, Xu CF, Solomon E. Methylation of the BRCA1 promoter region in sporadic breast and ovarian cancer : correlation with disease characteristics. Oncogene 1999 ; 18 : 1957-65.

28. Hainaut P, Hollstein M. p53 and human cancer : the first ten thousand mutations. Adv Cancer Res 2000 ; 77 : 81-137.

29. Canman CE, Lim DS. The role of ATM in DNA damage responses and cancer. Oncogene 1998 ; 17 : 3301-8.

30. Hirao A, Kong YY, Matsuoka S, Wakeham A, Ruland J, Yoshida H, et al. DNA damage-induced activation of p53 by the checkpoint kinase Chk2. Science 2000 ; 287 : 1824-7.

31. Freedman DA, Wu L, Levine AJ. Functions of the MDM2 oncoprotein. Cell Mol Life Sci 1999 ; 55 : 96-107.

32. Pernin D, Uhrammer N, Bignon YJ, Bay JO. Activation de p53 par les kinases de la famille PI-3K après cassures double brin de l'ADN. Bull Cancer 2000 ; 87 : 635-41.

33. Kastan MB, Zhan Q, el-Deiry WS, Carrier F, Jacks T, Walsh WV, et al. A mammalian cell cycle checkpoint pathway utilizing p53 and GADD45 is defective in ataxia-telangiectasia. Cell 1992 ; 71 : 587-97.

34. Hong JH, Gatti RA, Huo YK, Chiang CS, McBride WH. G2/M-phase arrest and release in ataxia telangiectasia and normal cells after exposure to ionizing radiation. Radiat Res 1994 ; 140 : 17-23.

35. Yoshikawa K, Ogawa T, Baer R, Hemmi H, Honda K, Yamauchi A, et al. Abnormal expression of BRCA1 and BRCA1-interactive DNA-repair proteins in breast carcinomas. Int J Cancer 2000 ; 88 : 28-36.