Leukemogenesis and new therapy development: the example of chronic myelogenous leukemia

ARTICLE

Les événements cellulaires majeurs, croissance, différenciation ou apoptose, sont médiés par un ensemble de signaux acheminés vers le noyau selon différentes voies de transduction mettant en jeu une machinerie enzymatique complexe. La compréhension de ces mécanismes et de leur dysfonctionnement au sein de certaines maladies a permis de nouvelles approches thérapeutiques.

Ainsi, des inhibiteurs de plus en plus sélectifs d'une activité enzymatique donnée ont été développés par l'industrie pharmaceutique. Dérivé des 2-phénylamino-pyrimidines, l'inhibiteur de tyrosine kinase CGP57148 (signal transduction inhibiteur 571 ou STI571) fait l'objet d'études cliniques de phases I-III dans la leucémie myéloïde chronique (LMC).

Syndrome myéloprolifératif rare, la LMC évolue, après une phase chronique de 3 à 4 ans et une phase accélérée de transition d'une durée variable, vers une leucémie aiguë rapidement mortelle [1].

La prolifération myéloïde est monoclonale, issue d'une cellule souche hématopoïétique pluripotente, et caractérisée par un marqueur chromosomique spécifique des cellules leucémiques : le chromosome Philadelphie (Ph). Il résulte d'une translocation réciproque entre les bras longs des chromosomes 9(q34) et 22(q11) dont l'équivalent moléculaire est le réarrangement de deux gènes cellulaires ubiquitaires BCR et ABL en un gène de fusion fonctionnel BCR-ABL, traduit en une protéine à activité tyrosine kinase, acteur central de la transformation maligne.

Réarrangement BCR-ABL

Découvert en 1960 par Nowell et Hungerford [2], le chromosome Ph est présent dans près de 95 % des LMC et 15 % des leucémies aiguës lymphoblastiques. Les circonstances de survenue d'un tel accident moléculaire restent inconnues. L'exposition à des radiations ionisantes a été retrouvée comme facteur de risque à part entière de LMC. La proximité des deux gènes dans les cellules CD34⁺ est probablement un facteur favorisant [3]. Cependant, ce réarrangement moléculaire acquis et spécifique ne paraît pas seul en cause dans la genèse de la maladie, la détection de transcrits de BCR-ABL chez des sujets sains n'étant pas exceptionnelle.

Identifié dans les années 1980, sa responsabilité directe dans la LMC n'a été démontrée qu'en 1990 dans des modèles murins [4]. Deux gènes sont impliqués (figure 1) :

- Le gène ABL, homologue de l'oncogène v-abl présent dans le génome du rétrovirus leucémogène murin (virus d'Abelson), c-abl, situé sur le bras long du chromosome 9, s'étend sur 230 kb et comprend, de l'extrémité 5' centromérique vers l'extrémité 3', deux exons alternatifs (Ia et Ib) séparés par un intron de 200 kb où se produisent la grande majorité des points de cassure, et dix exons numérotés de 2 à 11. Deux transcrits sont retrouvés (intégrant Ia ou Ib) et traduits en deux protéines voisines d'environ 145 kDa à activité tyrosine kinase, qui comprennent, de l'extrémité N-Ter vers C-Ter, un domaine SH3 (impliqué dans les interactions protéine-protéine), un domaine SH2 (de liaison à des résidus tyrosine phosphorylés), un domaine SH1 (support de l'activité catalytique), trois séquences riches en proline susceptibles d'interagir avec d'autres domaines SH3, une séquence de localisation nucléaire et des domaines de liaison à l'ADN et à l'actine. De distribution ubiquitaire, ABL interviendrait comme régulateur négatif du cycle cellulaire.

- Le gène BCR, identifié à partir du chromosome Ph et situé sur le bras long du chromosome 22, s'étend sur 135 kb et comprend 23 exons. Il est transcrit en deux ARNm (de 4,5 et 6,7 kb) et traduit en une protéine de 160 kDa présentant, de l'extrémité C-Ter vers N-Ter : un domaine d'oligomérisation, une séquence interagissant peut-être avec des domaines SH2 par le biais d'un résidu tyrosine (Tyr 177), une région à activité sérine-thréonine kinase, une région d'homologie avec Rho-GEF d'échange GDP/GTP, une région impliquée dans les liaisons lipidiques calcium-dépendantes et un domaine à activité GTPase susceptible d'interagir avec Rac. De distribution ubiquitaire, sa localisation cytoplasmique, puis périchromosomique lors de la mitose, suggère un rôle non élucidé au cours du cycle cellulaire (figure 2).

Plusieurs réarrangements ont été décrits, dépendants de la localisation des points de cassure respectifs de BCR et d'ABL, à l'origine du gène chimérique BCR-ABL. Les points de cassure se situent le plus souvent :

- pour BCR, dans la région M-BCR entre les exons b2 et b3 ou b3 et b4 (correspondant aux exons 13, 14, 15),

- pour ABL, entre les deux exons alternatifs Ia et Ib.

Deux transcrits correspondant (b3a2 et b2a2) sont traduits en deux protéines de 210 kDa voisines, différant de seulement 25 acides aminés. Soixante pour cent des LMC présentent un transcrit b3a2, 30 % un transcrit b2a2, et dans 5 à 10 % des cas un double transcrit b3a2/b2a2.

D'autres réarrangements plus rares ont été mis en évidence avec des points de cassure situés soit en amont de M-BCR dans la région m-BCR (transcrit e1a2 traduit en une protéine de 190 kDa retrouvée dans 10 à 20 % des leucémies aiguës lymphoblastiques), soit en aval dans la région µ-BCR (transcrit e19a2 traduit en une protéine de 230 kDa retrouvé dans certaines LMC où il témoigne d'une moindre évolutivité).

Des travaux de mutagenèse dirigée ont permis d'identifier au sein de l'oncoprotéine BCR-ABL les principaux domaines impliqués dans la transformation cellulaire :

- le domaine SH1, support de l'activité tyrosine kinase d'ABL, responsable de la phosphorylation sur des résidus tyrosine de substrats multiples tels que CRKL, CBL, STAT5..., joue un rôle central dans les processus de prolifération et d'apoptose ;

- le domaine d'oligomérisation permettant l'activation constitutive de la kinase d'ABL par le biais de réactions de phosphorylation croisées ;

- le domaine de liaison à l'actine responsable de la localisation cytoplasmique de BCR-ABL ;

- le résidu tyrosine en position 177 permettant l'interaction de BCR-ABL avec différentes protéines adaptatrices via leur domaine SH2 ;

- le rôle d'autres domaines, tels que SH3 (régulateur potentiel de l'activité kinase par le biais de protéines inhibitrices) ou SH2, reste à préciser.

Conséquences cellulaires de BCR-ABL

L'étude des substrats de BCR-ABL a permis d'identifier les voies de transduction du signal activé par l'oncoprotéine. Bien que difficilement individualisables de par leur caractère souvent redondant et l'existence de complexes multiprotéiques associant diverses protéines adaptatrices communes, leur désorganisation par BCR-ABL est à la base des principaux effets cellulaires observés (figure 3)

Croissance et prolifération

L'indépendance de lignées cellulaires transfectées par BCR-ABL vis-à-vis de certains facteurs de croissance tels que l'IL3 ou le GM-CSF est un phénomène central [5]. Néanmoins, la persistance au sein de cellules primaires Ph⁺ d'une régulation de l'hématopoïèse suggère que la capacité mitogénique de BCR-ABL résulte en grande partie de l'activation dérégulée de voies de transduction du signal normalement « empruntées » par les cytokines. Plusieurs voies de transduction sont impliquées :

- La voie Ras, appartenant à la famille des petites protéines G. Ras est dans sa forme active recrutée à la membrane et liée au GTP. Son activation par BCR-ABL peut être directe (séquence : phosphorylation de Tyr177, liaison à GRB2, puis complexe GRB2-SOS activateur) ou indirecte par l'intermédiaire de protéines adaptatrices substrats de BCR-ABL (Shc ou CRKL par exemple). La transcription de gènes cibles fait ensuite intervenir deux voies effectrices possibles : la cascade enzymatique des MAP kinases et/ou les SAP kinases.

- La voie JAK-STAT, indépendante de la voie Ras, est impliquée dans la signalisation de nombreuses cytokines hématopoïétiques. Elle repose sur l'activation de tyrosine kinase, les Janus kinases, activant à leur tour par phosphorylation les protéines STAT (signal transducer and activator of transcription). Cette voie est activée par la phosphorylation directe de STAT5 par BCR-ABL.

- D'autres voies de signalisation (PI3kinase, c-Myc) participent à l'effet prolifératif de BCR-ABL.

Effet anti-apoptotique

L'accumulation de cellules matures Ph⁺ au cours de la phase chronique de la LMC et l'inhibition de l'apoptose induite par des lésions expérimentales de l'ADN ou des agents chimiothérapeutiques dans les cellules BCR-ABL⁺ témoignent de cet effet anti-apoptotique. Les mécanismes d'inhibition de l'apoptose par l'oncogène sont multiples et imparfaitement compris.

BCR-ABL bloquerait le relargage du cytochrome C de la mitochondrie vers le cytosol, empêchant ainsi l'activation des caspases [6]. Cet effet serait médié par les protéines de la famille BCL2 (BAD, BCL2, BCLXL). BCR-ABL, via des protéines adaptatrices (GRB2, SHC, CRKL) et par l'intermédiaire de Ras et/ou de la PI3kinase, activerait une sérine-thréonine kinase (Akt), maintenant ainsi BAD phosphorylé et donc inactif, ce qui régulerait positivement BCL2.

Altérations des propriétés d'adhésion

Les molécules d'adhésion jouent un rôle essentiel dans la régulation de l'hématopoïèse par le micro-environnement médullaire. Gordon et al. [7] ont montré que les progéniteurs Ph⁺ de LMC présentaient un défaut d'adhésion au stroma médullaire, échappant ainsi en grande partie à cette régulation.

Leur étude phénotypique retrouve principalement un défaut d'expression de LFA3 ainsi qu'un dysfonctionnement dans la signalisation induite par les intégrines (intégrine ß1 notamment). D'autres molécules, telles que la L-sélectine, le CD44 ou le CD56 (N-CAM), pourraient être anormalement exprimées par les cellules Ph⁺.

La responsabilité de BCR-ABL dans l'altération de ces propriétés est probablement directe. En effet, de nombreuses protéines impliquées dans la signalisation induite par ces molécules, qu'elles soient adaptatrices comme CRKL ou appartenant au cytosquelette comme la paxilline, la talline ou la kinase d'adhésion focale (FAK), sont constitutivement activées par la kinase de BCR-ABL [8].

BCR-ABL désorganise donc de multiples voies de signalisation. La pérennisation d'un tel dysfonctionnement à l'échelle cellulaire est également liée à la dégradation de protéines inhibitrices induites, par l'oncoprotéine. Dai et al. [9] ont ainsi montré que BCR-ABL activait la dégradation, apparemment sélective et dépendante de l'activité kinase, de protéines interagissant avec ABL (ABI1 et 2) par la voie ubiquitaire du protéasome. Ces protéines sont des substrats de la kinase d'ABL et antagonisent in vitro le potentiel oncogène d'ABL.

Instabilité génomique

BCR-ABL est la seule anomalie cytogénétique détectable au cours de la phase chronique de la maladie. La progression vers les phases accélérée puis blastique s'accompagne d'anomalies génétiques additionnelles marqueurs d'une instabilité génomique croissante (duplication du chromosome Ph, trisomie 8 ou isochromosome 17 par exemple lors de l'accélération).

De nombreux travaux, réalisés principalement chez des patients en phase blastique de LMC, ont montré l'activation fréquente d'oncogènes tels que c-Myc ainsi qu'une augmentation croissante de l'activité télomérase dans les cellules Ph⁺. Largement impliquées dans le développement de tumeurs solides, des mutations de Ras n'ont été qu'exceptionnellement rapportées. Des altérations (délétions, réarrangements) de gènes suppresseurs de tumeur tels que P53 et P16 ont été mises en évidence [10].

La responsabilité de BCR-ABL dans la genèse de cette instabilité génomique (préexistante ?) est fortement suspectée. Un des mécanismes possibles récemment mis en évidence est une régulation négative d'enzymes de réparation de l'ADN (DNA-PKcs) induite par BCR-ABL via la voie du protéasome [11].

Traitements de la LMC

Options thérapeutiques actuelles

Deux options thérapeutiques dominent actuellement la prise en charge des patients atteints de LMC :

- L'allogreffe de moelle, seul traitement curatif, permet, grâce au conditionnement et à l'effet GVL (greffon versus leucémie), l'élimination des cellules tumorales. Sa réalisation précoce, en phase chronique de la maladie, chez des patients de moins de 50 ans et pour lesquels il existe un donneur HLA identique intra-familial, sont les principaux facteurs conditionnant sa réussite, avec une survie sans récidive à 10 ans de plus d'un patient sur deux [12]. Seuls 20 % des patients réunissent ces critères.

- L'interféron * (INF*), susceptible d'induire des réponses cytogénétiques complètes (5 à 10 % des cas) et durables, prolonge, comparativement à la chimiothérapie conventionnelle, la survie des patients de manière significative (6 à 7 ans en moyenne suivant les différentes études). Son association à d'autres traitements, tel que la cytosine arabinoside, a par ailleurs démontré son intérêt [13]. De nombreux effets secondaires, le plus souvent dose-dépendants, ont été décrits, imposant l'interruption du traitement dans près de 20 % des cas. Son mécanisme d'action reste mal compris mais il possède des propriétés anti-prolifératives (par allongement de l'ensemble des phases du cycle cellulaire) et restaure certaines propriétés adhésives.

L'autogreffe de moelle a été proposée comme alternative thérapeutique à des patients résistants à l'INF* et non candidats à l'allogreffe.

Basée sur l'existence de progéniteurs Ph^- susceptibles de reconstituer une hématopoïèse normale, elle présente cependant deux facteurs limitants : l'absence d'effet GVL et la présence de cellules Ph⁺ au sein du greffon, à l'origine des rechutes [14]. Sa réalisation en phase chronique de la maladie, bien qu'effectuée selon des modalités variables, n'a pas fait sa preuve, en l'absence de protocoles randomisés (dont certains sont en cours), comparativement à l'INF*. De nombreux protocoles testent actuellement l'intérêt de purge in vivo prégreffe, in vitro du greffon, et d'un traitement optimal post-greffe.

Options thérapeutiques futures

En 1990, Daley et al. [4] induisent une maladie proche de la LMC chez la souris après greffe syngénique de cellules de moelle osseuse transfectées par BCR-ABL, démontrant de ce fait la responsabilité directe de l'oncogène dans la transformation maligne. Trois approches différentes font depuis l'objet de nombreuses études :

- La stratégie anti-sens. Constitués d'une courte séquence d'ADN (12 à 15 paires de bases), les oligonucléotides anti-sens peuvent se lier spécifiquement à un ARNm donné, bloquant ainsi l'accès du complexe formé au ribosome, amenant à sa dégradation par une ribonucléase H cellulaire. Cette approche prometteuse se heurte à de nombreux obstacles [15]. Les modifications de structure apportées aux oligonucléotides, afin d'augmenter leur demi-vie cellulaire, entraînent le plus souvent une perte de spécificité ou un défaut de solubilité. De plus, le transport, la pénétration et l'adressage intracellulaire d'oligonucléotides intacts jusqu'à leur cible posent de multiples problèmes techniques, rendant compte de la variabilité des résultats obtenus in vitro comme in vivo.

- La stratégie vaccinale. Plusieurs constatations cliniques plaident en faveur du rôle essentiel du système immunitaire dans la LMC. La déplétion en lymphocytes T (LT) du donneur lors d'une allogreffe de moelle diminue la fréquence des réactions du greffon contre l'hôte, mais s'accompagne d'une augmentation notable des rechutes pour lesquelles la perfusion des LT du donneur constitue le traitement le plus efficace. Cet effet antitumoral ou GVL est en grande partie supporté par les LT CD4⁺ oligoclonaux reconnaissant des antigènes tumoraux multiples dans le cadre du HLA de classe I. De nombreux peptides synthétiques, principalement dérivés de la zone de jonction de Bcr-Abl, ont été évalués. Capables pour certains d'induire une prolifération clonale T spécifique, celle-ci est cependant dépourvue d'activité anti-leucémique. La présentation d'antigènes tumoraux par des cellules dendritiques issues de cellules leucémiques est également à l'étude. Leur efficacité in vitro comme in vivo reste incertaine [16].

- La stratégie d'inhibition enzymatique. En 1990, Lugo et al. [17] mettent en évidence le rôle essentiel de l'activité tyrosine kinase (TK) dans le pouvoir transformant de la protéine BCR-ABL. Les premiers inhibiteurs d'origine naturelle (herbimycine A, génistéine) ou synthétiques (tyrphostines) testés in vitro ont montré une efficacité et une sélectivité variables sur les lignées cellulaires BCR-ABL⁺.

Premiers composés dont l'activité anti-TK a été reportée, les 2-phénylamino-pyrimidines ont servi de base à la synthèse de dérivés, fondée sur la connaissance du site de fixation de l'ATP des protéines kinases. Leur criblage pharmacologique sur différentes activités TK a permis de sélectionner les plus performants. Parmi eux, le CGP57148B, futur STI571, inhibe à des concentrations micromolaires l'activité TK de l'oncogène v-Abl et du récepteur PDGF [18] (figure 4, A).

Signal transduction inhibiteur ou STI571

Testé dans des modèles de LMC par Druker et al. [19], le STI571 :

- inhibe in vitro l'activité kinase de v-Abl, BCR-ABL, ainsi que du récepteur tyrosine kinase PDGF à des IC₅₀ (concentrations entraînant une réduction de 50 % des tyrosines phosphorylées spécifiques) inférieures à 1 µM ; il n'exerce par ailleurs aucune inhibition sur d'autres protéines kinases (PKA, PKC...) ou récepteurs à activité kinase (IGF1-R, EGF-R...) ;

- inhibe la prolifération de lignées cellulaires murines et humaines transfectées par BCR-ABL et reste sans effet sur les lignées parentales BCR-ABL négatives ;

- inhibe, à une concentration de 1 µM, plus de 90 % des colonies issues de progéniteurs Ph⁺ de patients atteints de LMC.

L'inhibition d'un autre récepteur TK, c-kit, ainsi que d'autres protéines de fusion impliquant ABL (P185 BCR-ABL, TEL-ABL) ou le PDGF (TEL-PDGF) seront mis en évidence secondairement [20].

Le STI571 agit par inhibition compétitive de l'ATP au niveau du site catalytique de la protéine kinase. L'analyse structurale a permis d'expliquer sa spécificité. L'étude en cristallographie du complexe ABL-inhibiteur a en effet montré qu'il existait, au sein du domaine catalytique d'ABL, une poche constituée d'acides aminés, dont certains, relativement conservés, sont impliqués dans les interactions avec l'ATP, tandis que d'autres, non conservés mais variant peu au sein d'un même sous-groupe de kinases, se lient à l'inhibiteur. La formation du complexe kinase-inhibiteur n'est possible que dans une conformation active de celle-ci, dépendante de la phosphorylation d'un résidu tyrosine situé au sein d'une boucle d'activation [21] (figure 4, B).

De nombreux modèles précliniques ont depuis confirmé l'effet sélectif du STI571, en termes tant d'inhibition de la prolifération cellulaire que d'induction de l'apoptose des cellules leucémiques.

Vigneri et Wang [22] ont récemment décrit un effet particulièrement intéressant du STI571. Sous l'effet de l'inhibiteur, BCR-ABL, cytoplasmique, transite alors par le noyau. En bloquant par la leptomycine le récepteur nucléaire exportant BCR-ABL vers le cytoplasme, BCR-ABL en partie nucléaire devient pro-apoptotique lorsque l'on retire le STI571.

* Essais cliniques

Les données pharmacologiques issues de l'étude chez le cobaye ont précisé plusieurs points :

- le maintien d'une concentration plasmatique efficace par une exposition continue est indispensable au succès thérapeutique ;

- la biodisponibilité du STI571 par voie orale est excellente ;

- les effets secondaires observés, principalement d'ordre digestif ou hématologique, apparaissent peu invalidants et dose-dépendants.

Les premiers essais cliniques de phase I-II ont débuté en 1998. Seuls les résultats de Druker et al. [23, 24] ont été publiés dans leur intégralité. Deux essais ont été menés en parallèle.

Le premier concernait des patients présentant une LMC Ph⁺ en phase chronique, résistants à l'INF* (non répondeurs ou échappant secondairement), traités par STI571 avec escalade de dose : 83 patients ont été inclus, 54 d'entre eux ont reçu une dose quotidienne supérieure ou égale à 300 mg/j ; 98 % de ces patients ont présenté une réponse hématologique complète dès le premier mois de traitement et durable pour 92 % d'entre eux (suivi moyen de 265 jours), 31 % une réponse cytogénétique majeure. La plupart des effets secondaires recensés (troubles digestifs, myalgies, anémie, thrombopénie, leuco-neutropénie) ont été modérés, dose-dépendants et réversibles spontanément ou après réduction temporaire de posologie.

Le second essai a inclus 58 patients présentant soit une LMC en phase blastique (38 de phénotype myéloïde, 10 de phénotype lymphoïde), soit une leucémie aiguë lymphoblastique avec chromosome Ph⁺ (10 patients). Si le taux de réponse initiale (hématologique ou médullaire) est de près de 70 %, seuls 12 % d'entre eux, de phénotype myéloïde, restent en rémission (durée de traitement de 3 à 12 mois), l'échappement survenant le plus souvent au cours des trois premiers mois de traitement.

Sous réserve d'un recul encore insuffisant, de possibles effets secondaires inédits lors d'un traitement prolongé, le STI571 apparaît donc comme une option thérapeutique majeure en phase chronique de la maladie. Son évaluation comme traitement de première intention est en cours. Son association à d'autres traitements (INF*, daunorubicine, cytosine arabinoside) montre in vitro un effet additif potentiellement intéressant [25, 26].

Cependant, la proportion de patients initialement non répondeurs ou échappant secondairement au traitement suggère l'existence de mécanismes de résistance. Leur compréhension est essentielle dans la prise en charge future de ces malades.

* Résistances

Les principaux mécanismes de résistance identifiés à ce jour sont issus de constatations expérimentales [27]. Des lignées cellulaires Ph⁺, résistantes au STI571, ont été générées à partir de lignées initialement sensibles cultivées sur plusieurs mois en présence de concentrations croissantes de STI571.

Plusieurs facteurs de résistance, parfois associés, ont été mis en évidence :

- l'hyperexpression de la protéine BCR-ABL, à la fois génique, transcriptionnelle et traductionnelle, apparaît modulable par l'inhibiteur lui-même ; les éléments régulateurs de cette amplification sont inconnus ;

- l'hyperexpression de la protéine Pgp, produit du gène MDR1 dont le STI571, constitue un substrat potentiel.

Pour certaines lignées, aucun de ces mécanismes n'a été retrouvé.

L'étude in vivo de modèles murins suggère un mécanisme possible de résistance par modification de la biodisponibilité du STI571 [28]. L'*1-acide glycoprotéine (orosomucoïde), protéine plasmatique, lie le STI571, diminuant ainsi sa distribution tissulaire. L'adjonction d'un inhibiteur compétitif tel que l'érythromycine restaure l'effet antitumoral du STI571 dans ce modèle murin.

Actuellement, seule l'hyperexpression de la protéine Bcr-Abl par amplification génique a été retrouvée chez quelques patients en phase blastique de la maladie. Le rôle d'éventuels traitements antérieurs ainsi que la part des anomalies chromosomiques surajoutées au cours des phases tardives de la maladie, ne sont pas clairement établis.

* Perspectives

Le STI571 fait l'objet d'études in vitro dans plusieurs modèles néoplasiques impliquant une boucle d'activation autocrine par coexpression d'un récepteur tyrosine kinase et de son ligand par les cellules tumorales [29, 30] (c-kit et le stem cell factor dans les carcinomes bronchiques à petites cellules, PDGF-R et son ligand dans les glioblastomes cérébraux).

Les effets observés en termes de prolifération et d'apoptose restent variables et dépendent de nombreux facteurs (concentration du ligand, niveau d'expression et implication dans la signalisation tumorale du récepteur).

L'efficacité du STI571 a par ailleurs été mise en évidence dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, où l'activation constitutive de c-kit secondaire à diverses mutations du domaine juxtamembranaire joue un rôle central. Joensuu et al. [31] ont récemment rapporté l'observation d'une patiente de 50 ans présentant une tumeur du stroma gastro-intestinal métastatique marquée par une réduction spectaculaire de la masse tumorale sous STI571. Les premiers résultats des essais cliniques de phase II dans cette indication apparaissent tout aussi prometteurs [32].

CONCLUSION

Les progrès majeurs réalisés au cours des dix dernières années dans l'exploration des voies de signalisation cellulaires et de leur dysfonctionnement observé dans de nombreuses pathologies tumorales et non tumorales ont offert de nouvelles cibles thérapeutiques permettant ainsi, à travers des approches complémentaires structurales et pharmacologiques, la synthèse d'inhibiteurs de plus en plus sélectifs.

Les résultats encourageants, en termes tant d'efficacité que de tolérance, des premiers essais cliniques réalisés avec le STI571 chez des patients atteints de leucémie, démontrent qu'une stratégie thérapeutique d'inhibition enzymatique cellulaire ciblée est une approche viable, aux multiples champs d'application.

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