Local control in the management of cancer: a few thoughts

ARTICLE

La conception cellulaire et anatomique du cancer toujours d'actualité

Vingt ans après la révolution de la biologie moléculaire et la découverte des oncogènes, l'histoire naturelle du cancer repose toujours sur une conception cellulaire et anatomique. Au début, sous les effets conjugués dans le temps de facteurs étiologiques multiples, une cellule puis un clone cellulaire acquièrent un phénotype « cancéreux ». Ce clone se transforme progressivement en tumeur primitive. Fait caractéristique du cancer, les cellules malignes vont pouvoir migrer à distance pour donner des métastases. En l'absence de traitement, la mort surviendra causée, soit par la croissance locale de la tumeur primitive, soit par l'extension à distance dans un organe vital comme le poumon, le foie ou le cerveau.

Éradiquer toutes les cellules malignes pour espérer guérir

L'espoir de guérison du cancer repose sur l'hypothèse qu'il faut, pour faire disparaître définitivement la maladie, éradiquer la totalité du clone tumoral jusqu'à la dernière cellule. La disparition de la tumeur visible ou détectable est une étape indispensable mais souvent insuffisante. La réponse clinique complète laisse très souvent persister derrière elle une maladie résiduelle infraclinique qui sera source de poursuite évolutive ou de récidive. La plupart des récidives en cancérologie conduisent malheureusement au décès. Le modèle de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) de l'enfant est un bon exemple de la nécessité d'une éradication totale des cellules malignes pour atteindre la guérison. Après le traitement initial par chimiothérapie d'une LAL, on sait actuellement rechercher la maladie résiduelle après rémission clinique totale. La cytométrie en flux et les anticorps monoclonaux permettent de rechercher dans la moelle de ces enfants les cellules leucémiques résiduelles. Si, à la 32^e semaine après la fin de la chimiothérapie, on ne détecte plus de cellules leucémiques dans la moelle, il n'y a que 7 % de rechutes (soit 93 % de guérisons). À l'inverse, si l'on trouve de 1 à 10³ cellules, le taux de rechutes est de 75 % [1]. Cet exemple souligne l'importance de détruire la totalité des cellules cancéreuses pour obtenir une guérison.

La guérison, une réalité et des progrès récents

La guérison d'un cancer qui semble une notion de simple bon sens est en fait assez complexe à mettre en évidence en cancérologie. Face à un patient en rémission complète depuis 10 ou 15 ans, on hésite parfois à parler de guérison en raison du risque possible de rechute très tardive. Sur un plan épidémiologique, les estimateurs de survie permettent une approche de plus en plus rigoureuse. On admet qu'un patient qui a eu un cancer est guéri quand il présente après traitement le même risque de mourir que l'ensemble de la population ayant le même âge et le même sexe et indemne de cancer. Cette définition conduit à la notion de survie relative et permet de parler de guérison [2].

Le registre Eurocare qui, regroupe l'ensemble des registres du cancer européen, permet d'évaluer la survie relative de l'ensemble des patients cancéreux en France à 40 % à 10 ans [3]. Si, pendant de nombreuses années, les progrès globaux en termes de guérison ont paru inexistants [4], depuis le tournant des années 1990, les registres américains [5] et européens [6] démontrent pour la première fois un léger recul de la mortalité générale par cancer.

La mort cancéreuse par évolution locale ou générale

On peut schématiquement distinguer deux grandes causes de décès par cancer. La mort peut être entraînée par l'évolution locale de la tumeur primitive en l'absence de toute dissémination à distance. C'est le cas notamment des tumeurs intracrâniennes ou de la sphère tête et cou. L'importance du contrôle local est ici évidente et ne sera pas abordé dans cet article. À l'opposé, le décès peut être causé exclusivement par des métastases à distance en l'absence de toute évolution locale de la tumeur primitive (cancer du sein, mélanome cutané, sarcome des membres). Souvent au niveau du tronc (thorax, abdomen, pelvis), la cause du décès peut être liée à une évolution locale ou à des métastases. Enfin, il ne faut pas négliger les décès iatrogènes, soit précoces (postopératoires, toxicité immédiate de la chimiothérapie ou de la radiochimiothérapie), soit tardifs (toxicité tardive de la radiothérapie, cancers chimio ou radio-induits). Avec l'intensification des thérapeutiques, ce risque a tendance à s'élever et justifie sans doute que le principe de précaution, qui n'est autre que le très ancien « primum non nocere » de la médecine, soit utilisé à bon escient.

Notion de contrôle local

Le contrôle local peut se définir comme l'éradication totale et définitive du clone tumoral au niveau de son territoire d'origine. En fait, ce critère de jugement n'est pas toujours simple à mettre en évidence et à quantifier. La disparition de toute « trace clinique » du cancer (réponse complète) laisse planer le doute d'une maladie résiduelle infraclinique qui peut donner lieu à une rechute locale parfois très tardive. Même des biopsies négatives, voire une pièce opératoire dite stérilisée, ne sont pas une garantie absolue d'un contrôle local. On peut également s'interroger sur le « sens clinique » de quelques cellules cancéreuses résiduelles retrouvées après radiothérapie ou chimiothérapie dans un organe traité à dose curative. Des cellules qui, au microscope, conservent un phénotype malin peuvent avoir perdu les critères chromosomiques, génomiques ou fonctionnels de malignité. La notion floue de cellule dormante est parfois utilisée pour décrire une telle situation. Les cancers de la prostate après radiothérapie ou les leucémies après chimiothérapie sont de bons exemples de ce problème. Le facteur temps et les méthodes d'examen et d'observation sont des éléments importants de la mesure du contrôle local [7, 8].

La rechute locale n'est pas un phénomène biologiquement et statistiquement indépendant de la survenue d'une métastase. Rechute locale et métastase peuvent entraîner la mort. Ils entrent ainsi dans la catégorie des « risques compétitifs » dont l'expression mathématique n'est pas simple. En toute rigueur, les estimateurs de type Kaplan-Meier ou calcul actuariel ne sont pas parfaitement adaptés à l'expression du contrôle local en fonction du temps [9]. En pratique, si la totalité des échecs locaux qui surviennent avant ou après un échec à distance sont enregistrés de façon exhaustive, on peut, avec des méthodes de type Kaplan-Meier, avoir une estimation relativement précise de leur risque de survenue [9, 10]. Des indicateurs instantanés du risque, de manipulation plus complexe, sont une voie de recherche intéressante pour une expression plus rigoureuse du risque de rechute locale [11]. Il est vrai que, dans beaucoup d'études, on connaît mal la chronologie exacte et respective des événements (métastases, rechutes locales). Notamment, on ignore souvent si, après une métastase, apparaissent des échecs locaux.

Contrôle local et cancers pelviens

Cancer du rectum : importance de la chirurgie

La chirurgie représente le traitement principal du cancer du rectum. Le problème des rechutes locales après la chirurgie, dont le taux variait de 20 à 40 %, a pendant longtemps été une cause majeure de décès par cancer. L'essai randomisé suédois [12] sur une série de 1 918 patients a été le premier à montrer qu'une radiothérapie préopératoire, non seulement faisait passer les taux d'échecs locaux de 27 à 14 %, mais également améliorait la survie globale à 5 ans de 48 à 58 %. Les autres essais antérieurs n'avaient pu mettre en évidence ce gain de 10 % de survie pour des raisons d'effectifs de patients insuffisants. Avec la mise au point de la dissection fine du mésorectum, le taux de rechutes locales a beaucoup diminué pour atteindre avec la chirurgie seule en moyenne 10 à 15 %. La radiothérapie préopératoire, dans ce nouveau contexte, semble encore diminuer le taux de rechutes locales de moitié (3 à 5 % en moyenne), mais le gain en termes de survie devient désormais plus modeste et plus difficile à mettre en évidence [13]. L'essai hollandais, qui compare une chirurgie seule avec l'exérèse complète du mésorectum à la même chirurgie précédée d'une irradiation, confirme ces résultats. Avec un recul de 2 ans sur 1 680 malades randomisés, la radiothérapie peropératoire (25 Gy/5 F/5 jours) fait passer le taux de rechutes locales de 8,5 à 2,9 % sans influence sur la survie globale à 2 ans.

Cancer de l'endomètre : le rôle des échecs locaux rattrapables et de la toxicité radique

Deux essais randomisés anciens [14, 15] ont montré que, pour les cancers de l'endomètre aux stades IB et IIB, la radiothérapie postopératoire améliorait le contrôle local, mais sans bénéfice en termes de survie globale. L'essai hollandais récent [16], comportant 715 patients traités par hystérectomie totale et ovariectomie bilatérale sans lymphadénectomie, retrouve les mêmes données. La radiothérapie postopératoire fait passer le taux de rechutes locales à 5 ans de 14 à 4 % (p < 0,001). La survie globale à 5 ans n'est pas modifiée. Les décès par cancer dans les groupes avec et sans irradiation passent de 6 à 9 % respectivement. Ce gain modeste semble contre-balancé par des complications graves de grades 3-4 plus élevées dans le groupe irradié (7 patients versus seulement une patiente dans le groupe avec chirurgie seule). De plus, les rechutes vaginales, plus fréquentes dans le groupe sans irradiation, sont plus facilement rattrapables que les rechutes centro-pelviennes.

Cancer de la prostate : le rôle de la dose d'irradiation

La radiothérapie seule est capable de stériliser localement un adénocarcinome de prostate. Avec l'avènement de la radiothérapie conformationnelle en trois dimensions, il est possible, grâce à une meilleure protection des organes à risque, notamment du rectum, d'augmenter la dose d'irradiation dans la prostate. L'expérience de Pérez et al. [17] aux États-Unis sur deux séries de patients identiques (277 malades au total) montre qu'en passant d'une dose moyenne de 68 Gy à 74 Gy on augmente le taux de survie sans rechute biologique à 5 ans de 53 à 96 %. Le taux des complications est identique entre les deux niveaux de dose. Seuls les patients ayant un cancer de score de Gleason 5-7 bénéficient de cette escalade de dose qui ne modifie pas le devenir des formes de très bon pronostic (score de Gleason ¾ 4). Cette observation confirme l'hypothèse qu'un cancer d'un organe donné est constitué de plusieurs groupes hétérogènes de tumeurs en termes de radiosensibilité et que seul un sous-groupe donné peut bénéficier d'une escalade de dose [18]. L'essai randomisé de Pollack et al. [19], qui compare, dans le cancer de la prostate, une dose de 68 Gy à une dose de 76 Gy, confirme que cette escalade de dose se traduit par un gain de survie globale significatif à 4 ans de 60 à 68 % sans augmentation de la toxicité.

Contrôle local, cancers du sein et cancers périphériques

Pour ces cancers périphériques qui ne siègent pas initialement sur des organes vitaux, le risque de décès est lié presque exclusivement à la survenue de métastases. Celles-ci proviennent de la tumeur primitive le plus souvent avant le traitement initial, parfois au décours du traitement si la tumeur primitive n'est pas totalement contrôlée.

La question discutée actuellement est de savoir si, après un contrôle local initial (rémission locale complète), une rechute locale peut être la cause d'une métastase qui ne serait pas survenue si un contrôle local définitif d'emblée avait été obtenu. Le débat est devenu d'actualité dans le cancer du sein après l'essai randomisé NSABP 06 [20]. Cet essai à trois bras comparait dans les petits cancers du sein la mastectomie, la tumorectomie seule et la tumorectomie avec irradiation. Bien que, dans le bras avec tumorectomie seule, le taux de rechutes locales soit significativement plus élevé que dans le bras avec tumorectomie et irradiation, la survie globale n'était pas différente dans les deux groupes. Cette observation a conduit les auteurs à faire l'hypothèse d'un modèle de la maladie cancéreuse dans lequel la rechute locale n'était pas la cause des métastases mais seulement un marqueur d'une agressivité intrinsèque du cancer.

À l'inverse, un essai randomisé récent confirme, dans le cancer du sein, l'importance du contrôle local pour diminuer le risque de métastase mortelle. Cet essai danois [21] a porté sur 1 708 femmes préménopausées, traitées par mastectomie-curage et chimiothérapie adjuvante pour un cancer du sein de stade II ou III. La radiothérapie postopératoire sur la paroi thoracique et les aires ganglionnaires était randomisée. Avec un recul médian de 10 ans, on observe des taux de rechutes locales de 9 % dans le groupe avec radiothérapie et de 32 % en l'absence d'irradiation. Surtout, la survie globale à 10 ans montre une différence significative entre les deux groupes (34 % versus 48 %, p < 0,001) en faveur du groupe irradié.

Une méta-analyse récente du EBCTCG [22] a porté sur 20 000 femmes incluses dans des essais randomisés de radiothérapie avant 1990. À 10 ans, le taux de rechutes locales grâce à la radiothérapie passe de 27,2 à 8,8 %. À 20 ans, le taux de survie globale est de 37,1 % chez les patientes irradiées et de 35,9 % en l'absence d'irradiation. On observe une réduction hautement significative de la mortalité par cancer, mais également un excès de mortalité cardio-vasculaire. Il faut attendre 2 ans pour que se manifeste le gain de survie lié à la radiothérapie. En l'absence de toxicité radique, une réduction du risque relatif de rechute locale de 66 % devrait à 20 ans apporter un gain de survie d'environ 3 %. Seuls des essais incluant plus de 3 à 5 000 malades et avec des reculs de 10 ans sont en mesure de mettre en évidence une différence de survie globale de cet ordre. C'est la raison pour laquelle bon nombre d'essais actuels confirment l'intérêt de la radiothérapie pour le contrôle local sans être capables de montrer un gain de survie globale [23-26]. Il n'est pas certain que l'irradiation des aires ganglionnaires, notamment de la chaîne mammaire interne, même avec les techniques modernes, ait un intérêt en termes de survie [27, 28]. Il est par contre probable qu'un échec dans le sein après tumorectomie ou dans la paroi thoracique après mastectomie augmente le risque de métastase mortelle. La chronologie, ou mieux encore le risque instantané de métastase après traitement du cancer du sein, montre les conséquences néfastes sur la survie d'une rechute locale. En l'absence de rechute locale, le taux de métastases décroît régulièrement dans le temps ; à l'inverse, chez les patientes ayant une rechute locale, on observe une augmentation du taux de métastases vers la deuxième année, puis une décroissance secondaire. Ce phénomène a été démontré sur une série de 3 679 malades traités à l'Institut Gustave-Roussy sans chimiothérapie entre 1954 et 1975. Le délai médian de survenue des métastases est de 67 mois en l'absence de rechute locale et de 194 mois en cas d'échec local [10]. Une étude identique a porté sur 2 030 femmes ayant eu un traitement conservateur avant 1991. En l'absence de rechute locale, le pic de fréquence des métastases est à 2 ans. En présence d'un échec local, on retrouve le pic à 2 ans mais, surtout, on observe un deuxième pic plus tardif et plus élevé à la cinquième année [29]. L'hypothèse physiopathologique de ce deuxième pic est la survenue dans l'histoire de la maladie d'un nouvel événement qui est la rechute locale (ou la poursuite évolutive infraclinique de la maladie) qui entraîne un excès de métastases. Ce pic à la cinquième année a été retrouvé par l'équipe de Milan. L'hypothèse de métastases « dormantes » apparaît moins satisfaisante [30, 31].

Les sarcomes des parties molles des extrémités posent le même problème que celui du cancer du sein. Il est vraisemblable que, plus on diminue le taux de rechutes locales, plus on améliore la survie. Pour les sarcomes de haut grade des parties molles [32], un essai randomisé a inclus 91 patients pour comparer la chirurgie seule ou suivie d'une radiothérapie. À 10 ans, le taux de rechutes locales était très significativement diminué dans le groupe irradié (aucune rechute versus neuf, p = 0,003). En revanche, le taux de survie globale à 10 ans était identique. Il est vraisemblable que le nombre trop faible de patients inclus dans cet essai empêche de mettre en évidence une différence absolue de survie qui est sans doute inférieure à 10 %. La possibilité de rattraper par amputation bon nombre des rechutes locales dans le cancer du sein après tumorectomie ou dans les sarcomes des extrémités explique, comme pour le cancer de l'endomètre, l'impact modeste et difficile à mettre en évidence d'un meilleur contrôle local d'emblée.

Contrôle local et radio-chimiothérapie concomitante

De nombreux essais récents de radio-chimiothérapie concomitante montrent un bénéfice de l'association par rapport à la radiothérapie seule dans les cancers thoraciques ou abdomino-pelviens. Tous ces essais montrent un gain en termes de contrôle local au niveau de l'œsophage [33], de l'estomac [34], du col utérin [35, 36] ou du canal anal [37, 38]. Dans le cas de l'œsophage, de l'estomac et du col utérin, on observe également un gain en termes de survie globale. Il est difficile de savoir si cette amélioration de la survie est liée au meilleur contrôle local ou à l'action de la chimiothérapie sur les métastases infracliniques à distance. Dans le cas du cancer de l'œsophage, le contrôle local amélioré semble être le mécanisme principal du gain de survie puisqu'une chimiothérapie identique administrée à titre adjuvant sans irradiation n'a pas eu d'impact sur la survie [39]. À signaler que, dans pratiquement tous ces essais de radio-chimiothérapie concomitante, on observe, dans les groupes traités par cette combinaison, une augmentation du taux de mortalité iatrogène qui varie selon les cas de 1 à 3 % [38, 39].

Un contrôle local précoce est sans doute important

C'est la conclusion qui est proposée à l'issue de l'essai randomisé du National Cancer Institute canadien dans les cancers bronchiques à petites cellules limités au thorax [40]. Cet essai comparait, chez 308 malades, une radiothérapie à la phase initiale du traitement chimiothérapique à une radiothérapie différée en fin de chimiothérapie. Il a permis d'observer une diminution des métastases cérébrales (p = 0,006) et une meilleure survie globale (p = 0,008) dans le groupe irradié précocement. Les auteurs font l'hypothèse que cette radiothérapie précoce empêche l'apparition au sein de la tumeur thoracique primitive d'un clone à fort pouvoir métastatique. L'instabilité génétique, qui va croissante au cours du temps selon la théorie de Goldie Coleman, semble justifier un contrôle local précoce et total pour éviter un risque accru de métastase pratiquement toujours mortelle, notamment pour les cancers dont la rechute locale (ou poursuite évolutive) ne peut bénéficier d'un traitement de rattrapage efficace [41, 42].

Traitement conservateur et rechute locale

Il est du domaine du bon sens d'admettre que d'éviter la perte d'un œil, une laryngectomie totale, une colostomie définitive, l'amputation d'un membre concourt à une meilleure qualité de vie. Il est également assez évident que ce désir d'un traitement non mutilant ne doit pas exposer à une perte importante de chance de survie, voire de guérison. La plupart des traitements conservateurs expose à un risque accru de rechute locale dans l'organe préservé si on les compare à une chirurgie large mutilante d'emblée. Il convient d'éviter que cet excès de rechute locale s'accompagne d'une surmortalité importante. Seuls des essais randomisés comparant traitement mutilant et conservateur permettent d'obtenir des données et des conclusions rigoureuses pour répondre à cette question.

En fait, ces essais sont rares (sauf dans le cancer du sein et du larynx [20-43]), car difficiles à proposer à un patient bien informé. La conservation du larynx est une situation exemplaire de ce dilemme entre contrôle local, guérison et conservation d'un organe essentiel à la qualité de la vie. La laryngectomie est sans doute l'une des mutilations les plus douloureuses qu'impose parfois l'objectif de guérison. Fait important dans ce domaine, comme dans celui du cancer du sein, pendant longtemps, le dogme qui prévalait était qu'une régression tumorale, une remobilisation d'un larynx fixé, ne devaient pas faire remettre en question l'indication de (pharyngo)laryngectomie totale. Les essais randomisés ont bien montré que ce dogme n'était pas fondé sur des preuves. De grands progrès dans la chirurgie conservatrice du larynx, dans les traitements néoadjuvants [43, 44] ou de radiochimiothérapie [45] ont permis de réduire considérablement la fréquence des laryngectomies dans les cancers du pharyngolarynx. Le choix reste difficile cependant dans certains cas. De façon encore plus subtile et mal résolue, se discute le choix du traitement conservateur entre chirurgie fonctionnelle et irradiation quand l'objectif est de conserver, non seulement la voix, mais la meilleure qualité de voix possible. Il faut, bien sûr, de façon générale, conserver l'organe, mais surtout un organe fonctionnel.

Dans les mélanomes de l'uvée, les sarcomes des parties molles et des os longs, les cancers du canal anal, le traitement standard a évolué sans aucun essai randomisé d'une chirurgie mutilante (énucléation, amputation de membre, amputation abdominopérinéale) vers une approche conservatrice associant de façon diverse radiothérapie, exérèse locale et chimiothérapie.

On peut s'interroger sur le bien-fondé d'un tel traitement conservateur quand les taux de récidives locales dépassent 30 %, comme dans certaines séries de cancer du canal anal [38].

La frontière entre traitement mutilant et conservateur est souvent extrêmement difficile à définir. Le cancer du sein est encore, dans 20 à 30 % des cas, traité en France par mastectomie. Celle-ci se discute notamment après tumorectomie initiale chaque fois qu'il y a un risque élevé de rechute locale (marge histologique positive, lésion bifocale, composante in situ extensive chez une femme de moins de 40 ans). De même, pour une tumeur clinique de 4 cm de diamètre ou plus qui n'a que modérément diminué en volume après une chimiothérapie de première ligne, faut-il imposer une mastectomie alors qu'un sarcome des tissus mous de 5 cm de diamètre dans un membre bénéficiera d'un traitement conservateur ? Il n'y a pas de réponse absolue à ces questions, le temps et une recherche clinique bien conduite feront sans doute évoluer encore les recommandations. Pour l'instant, il n'est pas souhaitable, dans le cancer du sein, de dépasser à 5 ans des taux de rechutes locales dépassant 8 à 9 %. Il faut notamment se souvenir que toute rechute cancéreuse est pour la malade un drame psychologique majeur qui lui fait souvent perdre pour toujours l'espoir de la guérison [46]. Le cancer du rectum pose des problèmes voisins. En vingt ans, le taux d'amputations rectales est passé de 70 à 30 % [13]. Il est vraisemblable, comme le montre l'essai Lyon R90.01 [47], que la radiothérapie préopératoire suivie d'un délai de 5 semaines avant la chirurgie permet de réduire le taux d'amputations rectales. On observe néanmoins, dans cet essai ayant inclus 201 patients, que, sur 18 échecs locaux (9 %), 17 sont survenus chez 144 patients traités par résection antérieure (17/144, soit 11,8 %) et seulement 1 (1,5 %) chez 67 patients traités par amputation abdominopérinéale. De même, chez les patients traités de façon conservatrice par résection antérieure, on constate un taux de rechutes locales de 16 % si la distance entre la tumeur et la tranche de section est inférieure à 15 mm et de 7 % si cette distance est supérieure à 15 mm. La décision de conservation semble donc exposer, dans certains cas, à une augmentation du risque de rechute locale. Jusqu'où va la limite d'une chirurgie conservatrice raisonnable qui n'entraîne pas une perte de chance de survie ? Là aussi, aucune réponse formelle n'est possible. Encore plus que pour le cancer du sein, il semble prudent, dans le cancer du rectum, de ne pas s'exposer à un taux de rechutes locales pelviennes dépassant 10 %.

Le contrôle local, la qualité de vie et la guérison : un équilibre subtil et des données encore incertaines

Le contrôle local de la tumeur primitive apparaît pour les tumeurs solides comme une condition nécessaire, mais pas toujours suffisante, à la guérison du cancer. L'importance de ce contrôle local est capitale chaque fois que le cancer siège sur un organe vital. À l'inverse, l'exemple du cancer du sein montre que, pour des organes plus périphériques, le lien entre rechute locale et risque accru de métastase mortelle est plus modeste bien que réel.

Le contrôle local n'est pas simple à mesurer, notamment sur le court terme. Cela est lié à nos insuffisances dans la détection de la maladie infraclinique résiduelle. La relation entre contrôle local et survie globale reste complexe. Les diverses situations et données qui ont été rapportées ci-dessus permettent quelques commentaires généraux pour les tumeurs solides. La chirurgie reste, dans l'immense majorité des cas, le traitement essentiel pour assurer un bon contrôle local. L'exemple du cancer du rectum montre l'importance d'un geste chirurgical aussi parfait que possible. Dans la majorité des cas, la radiothérapie associée en pré ou postopératoire améliore le contrôle local lorsque la chirurgie seule expose à un risque de maladie résiduelle locale. Là encore, comme le montrent les essais randomisés dans le cancer de l'endomètre ou du sein, la qualité de cette irradiation est essentielle pour éviter les toxicités radiques tardives qui peuvent parfois venir effacer en termes de survie le bénéfice d'un meilleur contrôle local. On retrouve ici le défi permanent de la thérapeutique médicale quel que soit son domaine : trouver le juste milieu entre un traitement trop faiblement dosé et inefficace ou trop intensif et toxique. En cancérologie, la marge de manœuvre entre ces deux écueils est étroite. La dose de radiothérapie est un élément fondamental de son efficacité [18]. Les résultats récents obtenus dans le cancer de la prostate [17] montrent que, si l'on sait réduire et rendre plus précis le volume traité, on améliore le contrôle local en augmentant la dose sans toxicité excessive. Tous les progrès de la technique radiothérapique vont dans ce sens.

La chimio-radiothérapie concomitante avec l'amélioration des protocoles apparaît comme un progrès important de ces dernières années. Là encore, le contrôle local est souvent amélioré comme en témoignent les exemples du cancer de l'œsophage, de l'estomac, du col utérin ou du canal anal. Pour que ce progrès local se traduise aussi par un bénéfice en termes de survie globale, il est important que les complications sévères précoces ou tardives parfois mortelles restent proches du zéro pour cent.

À stade tumoral constant, le progrès le plus évident de ces vingt dernières années est la réduction des chirurgies mutilantes. La plupart des traitements conservateurs exposent à un risque accru de rechute locale, certes parfois rattrapable par une chirurgie radicale seconde. Les échecs locaux, qui ne sont pas sans conséquence sur la survie, ont été acceptés souvent sans essai randomisé (œil, membre, rectum, canal anal) par la communauté médicale tant le bénéfice paraissait évident au regard d'une éventuelle perte de chance de survie. Cependant, il n'est pas possible de recommander un traitement conservateur si le risque de rechute locale est trop élevé. La frontière est souvent subtile, notamment dans les cancers du sein ou du rectum.

Au total, le contrôle local est en cancérologie un objectif majeur mais aux aspects très divers et complexes. Seule une recherche clinique rigoureuse permettra d'apporter une réponse précise aux nombreux problèmes non résolus. Ce sont le plus souvent des protocoles pluridisciplinaires qui permettront le juste choix entre échec local et toxicité néfaste. Dans les cas difficiles qui sont fréquents, une information loyale et appropriée du patient permettra souvent d'orienter la décision thérapeutique pour éviter ultérieurement des regrets, voire des reproches, et malheureusement de plus en plus souvent des poursuites judiciaires.

REFERENCES

1. Coustan-Smith E, Behm F, Sanchez J, Boyett J, Campana D. Immunological detection of minimal residual disease in children with acute lymphoblastic leukemia. Lancet 1998 ; 351 : 550-4.

2. Hill C. Quels taux de guérison pour le cancer ? Bull Cancer 1998 ; 85 : 745-6.

3. Eurocare 2. Survival of cancer patients in Europe : the Eurocare 2 study. IARC Scientific Publication n° 151. Lyon, France, 1999.

4. Bailar JC, Gornik HL. Cancer undefeated. N Engl J Med 1997 ; 336 : 1569-74.

5. Wingo P, Ries L, Rosenberg H, Miller D. Cancer incidence and mortality 1973-1995 : a report card for the US. Cancer 1998 ; 82 : 1197-207.

6. Levi F, Lucchini F, Lavecchia C, Negri E. Trend in mortality from cancer in the European Union 1955-94. Lancet 1999 ; 354 : 742-3.

7. Suit HD. Local control and patient survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992 ; 23 : 653-60.

8. Tubiana M. The role of local treatment in the cure of cancer. Eur J Cancer 1992 ; 28A : 2061-9.

9. Gelman R, Gelber R, Henderson C, Coleman N, Harris JR. Improved methodology for analysing local and distant recurrence. J Clin Oncol 1990 ; 8 : 548-55.

10. Koscielny S, Tubiana M. The link between local recurrence and distant metastases in human breast cancer. Int J Rad Oncol Biol Phys 1999 ; 43 : 11-24.

11. Hill C, Comm-Nougue C, Kramar A. Analyse statistique des données de survie. Paris, Flammarion, 1990.

12. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. N Engl J Med 1997 ; 336 : 980-7.

13. Lehander Martling A, Holm T, Rutqvist LE, Moran BJ, Heald RJ, Cedermark B. Effects of a surgical training programme on outcome of rectal cancer in the country of Stockholm. Lancet 2000 ; 356 : 93-6.

14. Aalders J, Abeler V, Kolstad P, Onsrud M. Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma : study of 540 patients. Obstet Gynecol 1980 ; 56 : 419-26.

15. Roberts JA, Brunetto VL, Keys HM. A phase III randomized study of surgery vs surgery plus adjunctive radiation therapy an intermediate risk endometrial adenocarcinoma. Gynecol Oncol 1998 ; 68 : 135 (abstr. 258).

16. Creutzberg CL, Van Putten WL, Koper PC, Lybeert ML, Jobsen JJ, Dewinter KA, et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage 1 endometrial carcinoma : a multivariate randomized trial. Lancet 2000 ; 355 : 1404-11.

17. Perez CA, Michalski JM, Puroy JA, Wasserman TH, Williams K, Lockett MA. Three dimensional conformal therapy or standard irradiation in localized carcinoma of prostate : preliminary results of a non randomized comparison. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 ; 47 : 629-37.

18. Thames HD, Schultheiss TE, Hendry JH, Tucker SL, Dubray BM, Brock WA. Can modest escalation of dose be detected as increased tumor control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991 ; 22 : 241-6.

19. Pollack A, Zagars GK, Smith LG, Lee JJ, Von Eschenbach AC, Antolak JA, et al. Preliminary results of a randomized dose escalation study comparing 70 Gy to 78 Gy for the treatment of prostate cancer. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 3904-11.

20. Fisher B, Anderson S, Fisher ER, Redmond C, Wickerham DL. Significance of ipsilateral breast tumour recurrence after lymphadenectomy. Lancet 1991 ; 338 : 327-31.

21. Overgaard M, Hansen P, Overgaard J, Rose C, Anderson M, Bach F. Post operative radiotherapy in high risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 1997 ; 337 : 949-55.

22. Early breast cancer trialists collaborative group. Favourable and unfavourable effects on long term survival of radiotherapy for early breast cancer : an overview of the randomized trials. Lancet 2000 ; 355 : 1757-70.

23. Bartelink H, Colette L, Fourquier A, Horiot JC, Pierart M, Van der Robaert W. Impact of a boost dose of 16 Gy on the local control and cosmesis in patients with early breast cancer : the EORTC boost trial. Int J Radiat Oncol Bio Phys 2000 ; 48 (suppl.) : 111.

24. Clarck RM, Whelan T, Levine M. Randomized clinical trial of breast irradiation following lumpectomy and axillary dissection for node negative breast cancer : an update Ontario clinical oncology Group. J Natl Cancer Inst 1996 ; 88 : 1659-64.

25. Liljegren G, Holmberg L, Adami HO. Sector resection with or without postoperative radiotherapy for stage I breast cancer : five year results of a randomized trial. Uppsala-Orebro breast cancer study group. J Natl Cancer Inst 1994 ; 86 : 712-22.

26. Romestaing P, Lehingue Y, Carrie C, Coquard R, Montbarbon X, Ardiet JM, et al. Role of a 10 Gy boost in the conservative treatment of early breast cancer : results of a randomized clinical trial in Lyon, France. J Clin Biol 1997 ; 15 : 963-8.

27. Fowble B, Hanlow A, Freedman G, Nicolaou N, Hoffman J, Sigurdson E, et al. Internal mammary node irradiation does not decrease distant metastases or improve survival in stage I and II breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999 ; 45 (abstr.) : 24.

28. Romestaing P, Ecochard R, Hennequin C, Bosset JP, Maingon P. The role of internal mammary chain irradiation on survival after mastectomy for breast cancer : results of a phase III SFRO trial. Radiother Oncol 2000 (suppl.) ; 306 (abstr.).

29. Fortin A, Larocaelle M, Laverdiere J, Lavertu S, Tremblay D. Local failure is responsible for the decrease in survival for patients with breast cancer treated with conservative surgery and post operative radiotherapy. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 101-9.

30. Demicheli R, Abbattista A, Miceli R, Veronesi U. Time distribution of the recurrence risk for breast cancer patients undergoing mastectomy : further support about the concept of tumor dormancy. Breast Cancer Res Treat 1996 ; 41 : 177-85.

31. Veronesi U, Marubini E, Del Vecchio M. Local recurrences and distant metastases after conservative breast cancer treatments : partly independant events. J Natl Cancer Inst 1995 ; 87 : 19-26.

32. Glastein E, Merino MJ, Rosenberg SA. Randomized prospective study of the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol 1998 ; 15 : 197-203.

33. Hershovic A, Martz K, Sarraf M, et al. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med 1992 ; 326 : 1593-8.

34. Macdonald JS, Smalley S, Benedetti J, Estes N, Haller DJ, Ajani JA, et al. Post-operative combined radiation and chemotherapy improves disease free survival and overall survival in resected adenocarcinoma of the stomach and GE junction : results of Intergroup Study INT-0116 (SWOG 9008). Proceedings of ASCO Vol. 19 ; 2000 (abstr. 1a).

35. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, Muderspach LI, Chafe WE, Suggs III CL, et al. Cisplatin, radiation and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 1999 ; 340 : 1154-61.

36. Morris M, Eifel PJ, Lu J, Grigsby PW, Levenback C, Stevens RE, et al. Pelvis radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para aortic radiation, for high risk cervical cancer. N Engl J Med 1999 ; 340 : 1137-43.

37. Bartelink H, Roelofsen F, Eschwege F, Rougier P, Bosset JF, Peiffert D, Pierart M, et al. Concomitant radio-chemotherapy is superior to radiotherapy alone on the treatment of locally advanced anal cancer : a phase III EORTC trial. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 2040-9.

38. UKCCCR. Anal cancer trial working party. Epidermoid anal cancer : results from the UKCCCR randomized trial of radiotherapy alone versus radiotherapy 5 fluorouracil and mitomycin. Lancet 1996 ; 348 : 1049-54.

39. Bosset JF, Gignoux M, Triboulet JP, Tiret E, Mantion G, Elias D, et al. Chemoradiotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous cell cancer of the esophagus. N Engl J Med 1997 ; 337 : 161-7.

40. Murray N, Pater J, Hodson I, Arnold A, Zee BC, Payne D, et al. Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited stage small-cell-lung cancer. J Clin Oncol 1993 ; 11 : 336-44.

41. Goldie JH, Goldman AJ. The genetic origin of drug resistance in neoplasms : implications for systemic therapy. Cancer Res 1984 ; 44 : 3643-53.

42. Keller SM, Adak S, Wagner H, Herskovic A, Komaki R, Brooks BJ, et al. A randomized trial of postoperative adjuvant therapy in patients with completely resected stage II or IIIA non small cell lung cancer. N Engl J Med 2000 ; 343 : 1217-2.

43. The Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 1991 ; 324 : 1685-90.

44. Richard JM, Sancho-Garnier H, Pessey JJ, Luboinski B, Lefebvre JL, Dehesdin D, et al. Randomized trial of induction chemotherapy in larynx carcinoma. Oral Oncol 1998 ; 34 : 224-8.

45. Bourhis J, Pignon JP, Designe L, Luboinski M, Guerin S, Domenge C. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (Mach-nc) : locoregional treatment versus same treatment + chemotherapy. Proceedings of the 34th meeting of ASCO 1998, 386a (abstr. 1486).

46. Bobin JY, Gérard JP. L'importance du contrôle local en cancérologie après traitement conservateur. Bull Cancer 1995 ; 82 : 29-35.

47. Francois Y, Nemoz C, Beaulieux J, Vignal J, Grandjean JP, Partensky C, et al. Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer : the Lyon R 90-01 randomized trial. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 2396-402.