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Stability of 5-fluorouracil-folinic acid mixture: influence of concentrations, container and form of folinic acid


Bulletin du Cancer. Volume 86, Number 11, 946-54, Novembre 1999, Articles originaux


Résumé   Summary  

Author(s) : François Lokiec, Pascal Amirault, Hélène Bonnans, Marie-Françoise Gauzan, Nicolas Sauvage, Joëlle Santoni, Centre René-Huguenin, Service de pharmacologie clinique, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud..

Summary : Since the discovery of the superiority of the combination 5-fluorouracil (5FU)-folinic acid (FA) in comparison to 5FU alone in the treatment of gastrointestinal cancers, the interest of this association has been demonstrated in many other tumors. In the treatment of advanced colorectal carcinoma, FA is usually administered in 1 or 2 h infusion before 5FU. In treatment of other cancers, the two drugs are generally mixed together in the same container and administered as a continuous intravenous infusion over several days. Many studies have demonstrated the stability of 5FU alone in different vials, but results about compatibility of 5FU with AF in racemate (d,l) or levogyre (l) forms are conflicting. The aim of our study was to determine the influence of the container, the concentrations of the two drugs and the form of folinic acid (d,l or l) on the stability of the 5 FU-FA admixtures. Based on drug concentrations corresponding to current 5FU-FA chemotherapeutic protocols, 5FU was used at 50 mg/ml and 6.5 mg/ml in association with equitherapeutic and equimolar doses of FA respectively. Each association has been studied in three types of containers. For all combinations with 5FU 50 mg/ml, flocculation was noted, whatever form or concentration of FA which associated. No influence of the type of containers was noted. No precipitate was observed with the combinations 5FU 6.5 mg/ml. The evolution of the concentrations of 5FU and FA with time have been compared with a regression straight corresponding to a loss of product of 10% in 96 h. The mixtures 5FU 6.5 mg/ml with FA (d,l) 4 mg/ml and FA (l) 2 and 4 mg/ml remained stable in the three types of container. When a precipitate was noted (with 5FU 50 mg/ml), the concentration of 5FU decreased with time, whereas FA was stable in racemate and levogyre forms. Analysis of the precipitate showed that principally 5FU and equal parts of FA and calcium constituted it. Our results allowed to conclude that 5FU mixed with FA (d,l or l) 2 mg/ml and 4 mg/ml remained stable during 96 h in glass vials, PVC infusion bags and cassettes for portable pump in normal conditions of temperature and light. A precipitate of 5FU appears systematically with the concentration 50 mg/ml. These findings do not confirm those obtained in previously published studies. It seems that the precipitation is more a result of the decline of 5FU solubility at high concentrations than the form of folinic acid associated.

Keywords : 5-fluorouracil, folinic acid, stability, container, concentration, precipitation.

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ARTICLE

L'introduction du 5-fluoro-uracile (5FU) en thérapeutique anticancéreuse humaine est maintenant ancienne, puisqu'elle remonte aux années cinquante [1]. Depuis la découverte de son action sur la thymidylate synthétase (TS) [2, 3] et du rôle essentiel joué par l'acide folinique (AF) intracellulaire (sous forme de N5,10-méthylène-tétrahydrofolate) dans la formation du complexe FdUMP-TS [4-6], l'association 5FU-AF est devenue un standard de nombreux protocoles de chimiothérapie dans différents types de cancers.

En 1982, Machover et al. [7] réalisent l'une des premières études ouvertes évaluant la modulation du 5FU par de fortes doses d'acide folinique chez des patients atteints d'un cancer colorectal et d'un adénocarcinome gastrique. Le taux de réponse obtenu était supérieur à 50 %. Ces résultats furent ensuite confirmés par plusieurs observations cliniques [8, 9] ou méta-analyses [10, 11] et les modalités d'administration des deux médicaments ont été validées [12, 13]. Quelques essais cliniques ont été réalisés en associant le 5FU avec la forme lévogyre de l'AF, sans qu'aucun ne montre de réel avantage, en termes d'efficacité clinique ou de toxicité, par rapport à la forme racémique [14, 15]. Plus récemment, la potentialisation du 5FU par l'AF et l'oxaliplatine a permis d'obtenir des résultats très prometteurs dans le traitement du cancer colorectal métastatique [16-18].

Depuis le début des années quatre-vingt-dix, de nombreuses publications ont montré l'intérêt de l'association 5FU-AF dans d'autres localisations : sphère ORL [19-22], œsophage [23], estomac [24], poumon [25, 26] et sein [27].

Contrairement au traitement du cancer colorectal, où l'AF est généralement administré en perfusion de 1 à 2 h avant la perfusion continue de 5FU (protocoles Fufol et Folfox) [12, 16], dans les autres localisations, les deux produits sont fréquemment mélangés dans le même récipient et administrés en perfusion continue de plusieurs jours à l'aide de pompes portables. Comparée à l'administration séparée de chaque médicament, la perfusion offre de nombreux avantages pratiques (pour le patient et le personnel infirmier) et économiques (moindre coût).

Si de nombreux travaux ont montré la stabilité du 5FU seul, à température ambiante, dans différents matériaux [28-32], les résultats concernant la stabilité et la compatibilité du mélange 5FU-AF, sous forme lévogyre ou racémique, sont assez contradictoires.

En 1989, Anderson et al. [33] évaluent la stabilité d'un mélange 5FU-folinate de calcium en utilisant une méthode de chromatographie liquide à haute performance (CLHP). Les deux produits sont restés stables en solution (>= 90 % de la concentration initiale) pendant 15 jours à température ambiante et aucune précipitation n'a été mentionnée.

En 1993, Montoya Garcia-Reol et al. [34] étudient la stabilité de l'association 5FU-AF dans des poches PVC à différentes concentrations (1,2/0,3 ­ 0,6/0,15 ­ 0,3/0,02 et 2/0,35 mg/ml). L'analyse a été réalisée par CLHP et l'évolution des concentrations est évaluée en termes d'aire sous la courbe pour chacune des deux molécules. Les auteurs concluent que le mélange est plus stable (14 jours) lorsque les dilutions sont effectuées dans du NaCl 0,9 % que dans du glucose à 5 %.

En 1995, Trissel et al. [35] étudient différentes combinaisons de 5FU et d'AF (l et d,l), conservées dans des poches PVC de 250 ml à + 4, 23 et 32 °C, à l'aide d'une lampe à lumière monodirectionnelle de haute résolution. Les résultats obtenus montrent l'apparition de cristaux de 5 à 10 µ dès la mise en solution ; ces cristaux augmentent de taille (> 25 µ) et en quantité en fonction des concentrations respectives des deux molécules. Les auteurs concluent à l'incompatibilité du 5FU avec le folinate de calcium et le lévofolinate de calcium dans les poches en PVC aux trois températures étudiées.

La même année, Milano et Renée [36] publient les résultats d'un travail visant à étudier l'influence des contenants, du diluant (NaCl 0,9 % ou glucose 5 %) et de la forme de l'AF (l ou d,l) sur la stabilité de mélanges 5FU-AF correspondant à des protocoles d'administration en perfusion continue de 24 et 120 h. Les mélanges ont été observés à l'œil nu, à la lumière ambiante et les concentrations des deux constituants sont mesurées à différents temps (de T0 à 72 h) par CLHP. La formation d'un précipité est mise en évidence en 24, 48 ou 72 h dans les trois types de récipients étudiés (flacon verre, poche PVC et cassette) pour l'association 5FU 50 mg/ml-AF (d,l) 30,8 mg/ml, aussi bien dans le NaCl 0,9 % que dans le glucose à 5 %. Ce précipité est accompagné d'une diminution significative de la concentration d'AF dans les flacons de verre. Sa formation semble liée aux concentrations respectives des deux composés, puisque rien n'a été observé avec les mélanges 5FU 50 mg/ml-l AF 15,4 mg/ml, 5FU 6,5 mg/ml-d,l AF 4 mg/ml et 5FU 6,5 mg/ml-l AF 2 mg/ml. Un essai de mélange 5FU 50 mg/ml-l AF 30,8 mg/ml ne donnant aucun précipité est mentionné, mais les données ne sont pas présentées. Les auteurs expliquent ces différences, soit par une modification du pH lors du mélange, soit par une différence d'excipient entre les deux formulations d'AF (NaCl pour la forme racémique et mannitol pour la forme lévogyre). Ils suggèrent que le chlorure de sodium déplace le calcium du folinate pour former un précipité de chlorure de calcium.

Dans ce travail, nous avons entrepris l'étude de la stabilité du mélange 5FU-AF sous forme racémique et lévogyre, en utilisant les préparations correspondant aux protocoles d'administration décrits par Dreyfuss et al. [19] et Lavieille et al. [20]. Pour évaluer l'influence de la forme d'AF (d,l ou l) dans l'apparition d'un précipité, nous avons mélangé le 5FU avec l'AF (l) à doses équithérapeutiques (l folinate = 1/2 d,l folinate) et équimolaires (2 x l folinate = 1 x d,l folinate). Par ailleurs, afin d'aller plus en avant dans l'explication du phénomène observé, nous avons prévu de caractériser la nature du précipité si celui-ci venait à apparaître.

Résultats

Les résultats obtenus avec les six combinaisons de 5FU et d'AF sont résumés dans les tableaux I à VI.

Modification du pH

Quelles que soient les concentrations de 5FU et d'AF, ainsi que la nature du contenant (flacon en verre, poche ou cassette), aucune modification du pH des solutions n'est observée tout au long de l'étude.

Floculation

L'apparition d'un floculat est observée dans toutes les associations utilisant le 5FU à la concentration de 50 mg/ml, et cela quelle que soit la forme de l'AF, racémique ou lévogyre.

La concentration en AF ne semble pas être un facteur déterminant dans l'apparition du floculat puisque le même phénomène est observé pour des associations 5FU 50 mg/ml AF 30,8 mg/ml et 5FU 50 mg/ml-AF 15,4 mg/ml, que l'AF soit sous forme racémique ou lévogyre.

La nature du récipient ne semble pas non plus jouer un rôle déterminant, même si le floculat a tendance à apparaître un peu plus précocement dans les flacons en verre que dans les récipients en matière plastique.

Aucune floculation n'apparaît dans les combinaisons utilisant le 5FU à la concentration de 6,5 mg/ml, quel que soit l'isomère de l'AF.

Il apparaît donc d'emblée que la floculation observée n'est pas liée à la forme de l'AF, ni à sa concentration.

Par ailleurs, il est important de noter que ces différences de comportement ne semblent pas, non plus, liées à des différences de rapports de concentrations entre le 5FU et l'AF puisque ceux-ci sont soit de 1,62 (5FU 50 mg/ml + AF (d,l ou l) 30,8 mg/ml et 5FU 6,5 mg/ml + AF (d,l ou l) 4 mg/ml), soit de 3,25 (5FU 50 mg/ml + AF (l) 15,4 mg/ml et 5FU 6,5 mg/ml + AF (l) 2 mg/ml), qu'il y ait ou non floculation.

Évolution des concentrations en 5FU et en AF

Les pentes des 72 droites de régression obtenues figurent dans le tableau VII.

­ Évolution du 5FU

Pour le 5FU 50 mg/ml, sur les 18 droites de régression établies, 10 ont une pente inférieure à celle de la droite de référence, montrant une tendance nette à la diminution de la concentration du 5FU dans les solutions ayant floculé. Cependant, l'analyse ne révèle que 3 pentes statistiquement inférieures à ­ 0,104 (pentes a, b et c) (tableau VII).

Pour le 5FU 6,5 mg/ml, une seule droite de régression a une pente inférieure à ­ 0,104. L'analyse statistique ne montre pas de différence significative par rapport à la droite de référence. Ces résultats montrent l'excellente stabilité du 5FU à la concentration de 6,5 mg/ml dans les conditions de l'expérimentation.

­ Évolution de l'AF

Quelle que soit la concentration de l'AF, et quelle que soit sa forme, racémique ou lévogyre, les pentes des droites de régression obtenues sont toutes largement supérieures à celle de la droite de référence. Dans toutes les combinaisons testées, la concentration en AF, sera donc, après 96 h, toujours supérieure à 90 % de la concentration initiale.

Ces résultats montrent que, d'une part, l'association du 5FU à la concentration de 50 mg/ml avec l'AF à 30,8 mg/ml et 15,4 mg/ml, sous forme racémique ou lévogyre, entraîne une floculation s'accompagnant d'une perte de 5FU alors que l'AF reste parfaitement stable ; d'autre part, l'association du 5FU à la concentration de 6,5 mg/ml avec l'AF, racémique ou lévogyre, à 4 et 2 mg/ml donne une solution stable pendant 96 h à température et lumière ambiantes, les concentrations des deux molécules étant supérieures à 90 % de la concentration initiale après 4 jours de stockage.

Analyse du floculat

Afin d'analyser la nature du floculat observé avec les fortes concentrations de 5FU, le floculat a été récupéré, lavé 3 fois avec de l'eau distillée et 3 fois avec de l'alcool méthylique anhydre. Il a ensuite été séché et conservé à ­ 20 °C.

Le floculat est soluble dans l'eau et peu soluble dans l'alcool. Du fait de la composition des mélanges initiaux, un dosage de 5FU, de calcium et d'AF a été réalisé sur le floculat.

Le floculat est lavé 3 fois avec 5 ml d'eau stérile avec agitation douce, puis 3 fois avec 5 ml de méthanol anhydre avec agitation par vortex. La phase liquide est éliminée après chaque lavage. Le floculat est ensuite séché afin d'éliminer toute trace de liquide. Pour le dosage, il est dissous dans de l'eau stérile (1 mg/ml) et séparé en deux fractions, l'une pour le dosage du calcium et l'autre pour les dosages de 5FU et d'AF. Le calcium est dosé par méthode biochimique habituelle (CX7, Laboratoires Beckman). Le 5FU et l'AF sont dosés par les mêmes méthodes CLHP que celles qui ont servi pour l'étude.

Les résultats des différents dosages montrent que le floculat est composé pour : environ 80 % de 5FU (figure 1), environ 10 % d'AF (figure 2), environ 10 % de calcium. Ils sont compatibles avec ceux obtenus lors de l'étude de l'évolution du 5FU et de l'AF au cours du temps pour lesquels on observe une diminution du 5FU en solution et une grande stabilité de l'AF.

Discussion

Cette étude de stabilité du 5FU à deux concentrations couramment utilisées en perfusion continue : 50 et 6,5 mg/ml [19, 20], en association avec des doses équithérapeutiques et équimolaires d'AF (sous forme l et d,l), permet de porter plusieurs conclusions :

­ Les mélanges 5FU 6,5 mg/ml-AF (l et d,l) 4 mg/ml et AF (l) 2 mg/ml sont stables dans le temps. Les solutions obtenues sont limpides, le pH reste inchangé et les concentrations des deux molécules restent largement supérieures à 90 % des concentrations initiales après 96 h de stockage à température et lumière ambiantes.

Ces solutions peuvent donc être considérées comme stables pendant 4 jours.

Ces résultats sont en accord avec ceux obtenus par Anderson et al. [33].

­ Lorsque le 5FU à 50 mg/ml est mélangé à l'AF, racémique ou lévogyre, à la concentration de 30,8 ou 15,4 mg/ml, il apparaît systématiquement un précipité sous forme d'un floculat dans les 24 h qui suivent la mise en solution, accompagné d'une légère diminution de la concentration en 5 FU en solution.

Ces résultats sont en contradiction avec ceux de Milano et Renée [36] qui n'observent aucun floculat avec le mélange 5FU 50 mg/ml-AF (l) 15,4 mg/ml. Les auteurs avaient expliqué le phénomène par une modification du pH de la solution. Or, nos résultats montrent la parfaite stabilité de ce paramètre au cours de l'étude. Les excipients des produits utilisés dans nos expériences et dans l'étude de Milano et Renée sont tout à fait comparables.

L'analyse du floculat montre que celui-ci est constitué en majorité de 5FU (80 %) et de pourcentages équivalents de calcium et d'AF (10 %). Il s'agit donc vraisemblablement d'un précipité de 5FU ayant entraîné de faibles proportions de folinate de calcium de la solution.

Cela semble confirmé par la légère diminution des concentrations du 5FU observée et la parfaite stabilité de l'AF en solution.

Il est à noter que ce phénomène s'observe pour toutes les formes d'AF, lévogyre et racémique. L'action du chlorure de sodium, excipient du folinate de calcium sur le calcium du folinate pour former un précipité de chlorure de calcium, phénomène suggéré par Milano et Renée [36], n'apparaît pas responsable de la formation du floculat.

Les solutions de 5FU dosées à 50 mg/ml correspondent aux solutions commercialisées. Il s'agit de solution au seuil de solubilité du principe actif. Selon toute évidence, le phénomène de floculation observé avec ces concentrations de 5FU résulterait d'un recul de solubilité de la molécule dû à l'addition d'AF.

La détermination de la plus grande concentration d'AF permettant d'obtenir une solution stable dans le temps devrait faire l'objet d'une étude complémentaire.

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