ARTICLE
Taille et organisation du gène : 6 Kb, 14
exons, codant pour 2 ARN de 2,2 et 2,5 Kb (majoritaire).
Taille de la protéine : 622 résidus
(68 kDa).
Localisation cellulaire : Majoritairement nucléaire
avec une minorité dans le cytoplasme.
Propriétés de la protéine : Un
domaine leucine zipper est retrouvé dans la partie amino-terminale.
Phosphorylée après traitement des cellules par le TNF.
Manipulation du gène chez
la souris
* Surexpression : Non disponible.
* Délétion hétérozygote
: Pas de phénotype visible.
* Délétion homozygote : Souris viable.
Défaut dans le développement des cellules germinales conduisant
à une fertilité très réduite. Les cellules
de ces souris (rates, fibroblastes embryonnaires ou cellules de la moelle
osseuse) ont un taux de cassure chromosomique spontanée important.
Elles présentent également une importante sensibilité
vis-à-vis des lésions de l'ADN induites par la mytomycine
C et, dans une moindre mesure, vis-à-vis des radiations ionisantes.
La protéine FANCD2 n'est plus ubiquitinylé après
traitement par la mitomycine C.
Rôle biologique
Le gène FANCG/XRCC9 humain a été initialement
découvert comme étant capable de complémenter une
lignée de cellules de hamster hypersensibles aux radiations ionisantes.
Son implication dans l'anémie de Fanconi (AF) a été
validée par la mise en évidence de mutations germinales
dans les familles d'AF (voir partie clinique).
Les patients atteints d'anémie de Fanconi ont une
hypersensibilité cellulaire et chromosomique aux agents de pontage
de l'ADN. Ces cellules présentent également des anomalies
dans le cycle cellulaire, l'apoptose, la production de cytokines ou la
détoxification des espèces réactives à l'oxygène.
Ce phénotype suggère que le défaut de base de cette
pathologie concerne la réparation de l'ADN (en faisant un parallèle
avec le xeroderma pigmentosum et l'ataxie télangiectasie).
L'ensemble de ces désordres est retrouvé chez les patients
atteints d'anémie de Fanconi quel que soit le groupe de complémentation.
Les divers gènes impliqués dans cette pathologie interviendraient
donc dans une même voie de signalisation.
Six gènes correspondant à divers groupes
de complémentation ont été clonés (A, C, D2,
E, F, G). Un complexe nucléaire multiprotéique comprenant
les protéines FANCA, FANCC, FANCE, FANCF et FANCG (complexe AF)
est retrouvé dans le noyau des cellules normales. La protéine
FANCG/XRCC9 interagit directement avec FANCA par son domaine leucine zipper.
Le traitement de cellules par divers agents génotoxiques
(UV, radiations ionisantes ou mitomycine C) conduit à l'apparition
d'une forme mono-ubiquitinylée de la protéine FANCD2 dans
des foyers nucléaires colocalisés avec la protéine
BRCA1 qui est impliquée dans la réparation des cassures
doubles brins. Dans les cellules AF de divers groupes de complémentation,
cette induction n'est pas fonctionnelle indiquant que le complexe AF est
impliqué dans l'ubiquitinylation de FANCD2.
La voie AF permettrait d'intégrer la réponse
cellulaire aux lésions induites par les agents clastogènes
au système global de réparation de l'ADN. L'hypersensibilité
aux radiations ionisantes des cellules de souris ou de hamster déficientes
pour FANCG suggère qu'il existe une inter-relation importante entre
les diverses voies de signalisation après un stress génotoxique.
Altérations germinales
L'anémie de Fanconi (AF) est une maladie génétique
transmise sur le mode récessif autosomique. Ses principales anomalies
sont un ensemble malformatif et surtout une aplasie médullaire
progressive d'évolution fatale qui apparaît dans l'enfance.
L'aspect invariable de ce syndrome est l'anémie aplasique alors
que les anomalies congénitales sont très hétérogènes
(malformations du squelette et de l'appareil urinaire, anomalies multiples
du développement, etc.).
Les patients atteints d'AF ont une prédisposition
aux leucémies myéloïdes aiguës (jusqu'à
50 % des patients peuvent développer une leucémie). On observe
également une plus grande fréquence de tumeurs du foie ou
de l'appareil gastro-intestinal.
Les cellules des malades présentent une fréquence
élevée d'aberrations chromosomiques spontanées, en
particulier des cassures chromosomiques. Ce phénomène est
amplifié après traitement par des agents pontant l'ADN tel
que la mytomycine C, les moutardes à l'azote ou les psoralènes
activés. Cette sensibilité est utilisée comme test
pour le diagnostic de l'AF. L'observation d'une hétérogénéité
clinique importante d'un malade à l'autre est indicative d'une
hétérogénéité génétique
importante. Il y a au moins 8 groupes de complémentation classique
(A-H). Les groupes A (71 %) et G (13 %) sont les plus fréquents.
Le groupe D et le sous-groupe D2 sont très rares.
Des mutations germinales du gène FANCG ont été
retrouvées dans la grande majorité des familles atteintes
d'AF de type G. Les patients sont majoritairement des hétérozygotes
composites. Les mutations sont retrouvées tout le long du gène,
avec une majorité de mutations tronquantes (épissages, insertions
ou délétions).
Altérations somatiques
Jamais retrouvées à ce jour.
Méthodes d'analyse
* ADN : Séquençage direct après
amplification.
* ARN : Séquençage direct après
transcription inverse et amplification.
* Protéine : Possible.
* Test fonctionnel : La disponibilité des
ADNc des divers groupes de complémentation devrait permettre la
mise au point d'un test de complémentation par transfection (ou
infection par des virus recombinants). Ce test sera plus pratique que
les tests de fusion cellulaire.
Altérations et paramètres
cliniques
Pas pour l'instant.
Utilisation en clinique
Pas pour l'instant.
Applications thérapeutiques
Pas pour l'instant.
Références récentes
(Revues)
* Garcia-Higuera I, Kuang Y, D'Andrea AD. The molecular
and cellular biology of Fanconi anemia. Curr Opin Hematol 1999
; 6 : 83-8.
* Hoatlin M, Reuter T. Foci on fanconi. Trends Mol Med
2001 ; 7 : 237-9.
* Joenje H, Patel KJ. The emerging genetic and molecular
basis of Fanconi anaemia. Nature Genet 2001 ; 2 : 446-57.
Informations supplémentaires
sur le Web
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/dispmim?602956
http://bioinfo.weizmann.ac.il/cards-bin/carddisp?FANCG&search=fancg&suff=txt
http://gdbwww.gdb.org/gdb-bin/genera/accno?GDB:6873947
http://www.rockefeller.edu/fanconi/mutate/
Fiche réalisée par
T. Soussi (Institut Curie, Paris).
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