Oral granisetron versus oral ondansetron for the prevention of nausea vomiting induced by moderately emetogenic chemotherapies

ARTICLE

Des protocoles de chimiothérapie moyennement émétisantes sont utilisés dans une grande variété de cancers, en particulier le cancer du sein. La prévention des nausées et vomissements induits est très importante, car ces effets secondaires sont perçus par les patients comme les plus gênants. Dans plusieurs études, les anti-5HT3 ont montré une efficacité supérieure à celle des autres antiémétiques dans la prévention des vomissements aigus (24 premières heures de chimiothérapie), au cours de chimiothérapies moyennement émétisantes [1, 2] ou fortement émétisantes [3, 4] ; leur efficacité est majorée par l'adjonction de corticoïdes [5-7], et reste supérieure à celle des autres antiémétiques associés à des corticoïdes [8, 9]. Les anti-5HT3 ont une place moins prépondérante dans la prévention des vomissements retardés (après la 24^e heure de chimiothérapie) ; leur efficacité est supérieure à celle du placebo dans l'étude de Navari et al. [10], mais pas à celle de l'association corticoïdes-métoclopramide [11-13]. Une revue récente de la littérature [14] comparant granisétron et ondansétron, administrés par voie parentérale, dans des chimiothérapies fortement et moyennement émétisantes, n'a pas montré de différence d'efficacité.

Notre étude précédente [15] ayant comparé l'efficacité sur les nausées et vomissements, aigus et retardés, du granisétron IV et de l'ondansétron IV plus oral lors de chimiothérapies moyennement émétisantes n'a montré aucune supériorité de l'une des deux stratégies thérapeutiques.

Nous présentons ici une étude comparative, en double aveugle, cross-over et multicentrique, de l'efficacité sur la prévention des nausées et vomissements, aigus et retardés, du granisétron (Gra) et de l'ondansétron (Ond), tous deux par voie orale, au cours de chimiothérapies moyennement émétisantes.

Résultats

Cent quatre-vingt-huit patients ont été inclus dans l'étude entre août 1994 et août 1995 : 94 ont été randomisés dans le bras A (Gra puis Ond), 94 dans le bras B (Ond puis Gra). Aucune différence statistiquement significative entre les deux bras sur les caractéristiques cliniques des malades (tableau I), sur la localisation tumorale (tableau II), ni sur les protocoles de chimiothérapie reçus (tableaux III et IV) n'est retrouvée.

Sept patients n'ont pu être évalués car l'autojournal n'a pas été retrouvé ; 9 autres patients n'ont pu recevoir la seconde cure (5 dans le bras A, 4 dans le bras B) pour les raisons suivantes : intolérance (3), raisons personnelles (2), diarrhée (1), toxicité cardiaque (1), vomissements des antiémétiques (1), confusion de médicament (1). L'analyse en cross-over n'a pu être réalisée chez ces derniers.

Tous les autres patients reçoivent le même protocole aux deux cures (toutefois un patient a reçu le protocole ACVBP à la première cure et le protocole ACVBP + méthotrexate à la seconde cure ; cette déviation a été considérée comme mineure).

Dans 13,4 % des cas, le délai prévu entre la prise de la première gélule et le début de la chimiothérapie n'a pas été respecté (plus de 15 minutes) ; 8,4 % des patients dans le bras A et 13 % dans le bras B ont pris la seconde gélule moins de 7 heures après le début de la chimiothérapie (dans le bras A, il s'agissait de la première cure dans 66,7 % des cas contre 43,5 % dans le bras B). Toutes ces déviations de protocole ont été considérées comme mineures pour l'analyse.

En revanche, 4 patients ont oublié de prendre la seconde gélule ; il s'agit d'un patient du bras A et de 3 patients du bras B ; ces déviations ont été jugées ici comme majeures et les 4 patients, inclus dans l'analyse en intention de traiter, ont été classés inévaluables lors de l'analyse per protocol.

La plupart des patients étaient traités pour cancer du sein (84,6 %), et dans 72,3 % de ces cas recevaient : fluorouracile (500 mg/m²), épirubicine (50 mg/m²) et cyclophosphamide (500 mg/m²) (FEC 50).

Phase précoce

Au premier cycle, lors de l'analyse en intention de traiter, on ne constate pas de différence statistiquement significative entre Gra et Ond sur le taux de réponses complètes (71,3 % pour Gra versus 65,9 % pour Ond, p = 0,53) ; dans la prévention des nausées, la différence entre Gra et Ond n'est pas significative, ni avec l'échelle visuelle analogique ni avec l'échelle ordinale (absence de nausées : 61,6 % avec Gra versus 55,3 % avec Ond, p = 0,51). Ces résultats sont similaires avec l'analyse per protocol.

Au second cycle, il n'y a pas de différence statistiquement significative ni sur le nombre d'épisodes émétiques (p = 0,25), ni sur l'intensité des nausées évaluée par l'échelle visuelle analogique ; inversement, l'échelle ordinale montre, de façon significative, une efficacité supérieure du Gra sur l'Ond (p = 0,028) dans la prévention des nausées (figure 1).

Pour le taux de réponses complètes, le Gra a aussi une efficacité supérieure (Gra : 66,7 % ; Ond : 49,4 % ; p = 0,029) (figure 2). Des résultats similaires sont obtenus avec l'analyse per protocol pour le taux de réponses complètes (Gra : 69,4 % ; Ond : 51,8 % ; p = 0,028), mais pas pour les nausées (p = 0,094).

Dans l'analyse en cross-over, on retrouve un avantage statistiquement significatif pour Gra sur le taux de réponses complètes, aussi bien dans l'analyse en intention de
traiter (p = 0,005) que dans l'analyse per protocol
(p = 0,013) ; pour le Gra, l'effet ordre + traitement est significatif (p = 0,002) et l'effet période non significatif (p = 0,46). Pour les nausées, la différence est à la limite de la significativité (p = 0,043 en intention de traiter, p = 0,064 en analyse per protocol).

Phase tardive

De J2 à J5, les résultats de l'analyse en intention de traiter ou en analyse, per protocol, aux premier et second cycles, ne montrent pas de différence significative entre Gra et Ond, pour tous les critères étudiés (tableau V). Les taux de réponses complètes sont les suivants (analyse en intention de traiter) :

­ première cure : granisétron 50,0 %, ondansétron 46,8 % (p = 0,77) ;

­ seconde cure : granisétron 51,1 %, ondansétron 42,7 % (p = 0,33).

Préférence de traitement

Cent vingt patients (63,8 %) ont indiqué une préférence : 56,7 % d'entre eux ont préféré le Gra, 43,3 % l'Ond. Cette préférence est indépendante de l'alternance des traitements antiémétiques (aucun effet période ni ordre n'a été détecté). Elle n'est pas statistiquement significative (p = 0,36).

Tolérance

Les effets secondaires indésirables sont modérés pour chacun des deux traitements antiémétiques (tableau VI). Si le Gra est administré lors de la première cure, 83,7 % des patients ont eu des effets secondaires contre 85,3 % lors de la seconde cure. Si l'Ond est administré lors de la première cure, 88,7 % des patients ont eu des effets secondaires contre 73,2 % s'il est administré lors de la seconde cure. Les effets secondaires les plus fréquents avec les deux traitements antiémétiques sont les céphalées et les troubles du transit (diarrhée, constipation). Il n'y a pas de différence significative entre les deux médicaments.

Discussion

Cette étude a été réalisée chez des patients naïfs de toute chimiothérapie recevant leurs deux premiers cycles d'un protocole moyennement émétisant. La plupart des patients sont des femmes (90 %) ; on retrouve surtout des cancers du sein (84,6 %), et le protocole de chimiothérapie le plus fréquemment employé est le FEC 50 (61 %). La même analyse effectuée dans le sous-groupe cancer du sein a donné des résultats analogues.

Les résultats peuvent être comparés à ceux d'analyses antérieures, publiées pour des patientes avec cancer du sein : le pourcentage de patientes qui n'ont eu aucun épisode émétique et le nombre d'entre elles sans nausée ni symptôme mineur à J1 de cette étude ne diffèrent pas de ceux observés dans nos trois précédentes études réalisées chez des femmes porteuses d'un cancer du sein, recevant de l'Ond pour les deux premières études et la dernière comparant le Gra IV et l'Ond IV plus oral [15-17].

Beaucoup d'études cliniques ont comparé les différents anti-5HT3 (sétrons) donnés lors de protocoles de chimiothérapie fortement ou moyennement émétisants, dans leur prévention des vomissements aigus. À notre connaissance, il n'existe aucune autre étude comparant deux « sétrons » administrés per os.

Ruff et al. [18], lors de protocoles à base de cisplatine, ont réalisé une étude en double aveugle, randomisée, comparant Gra 3 mg IV, Ond 8 mg IV ou 32 mg IV administrés avant le cisplatine ; 496 patients ont reçu du cisplatine (dose médiane : 78 mg/m²) ; aucune différence significative n'était observée en termes de nausées, vomissements ou d'effets secondaires entre les trois groupes de traitements antiémétiques ; la préférence des patients n'a pas été évaluée.

Martoni et al. [19] ont conduit une étude randomisée avec cross-over ; 62 patients ayant reçu du cisplatine à J1 (dose médiane : 60 mg/m²) ont pu être évalués ; cette étude compare Gra 3 mg IV à J1 et Ond 8 mg x 3 IV à J1, puis 8 mg x 2 à J2 per os ; aucune différence n'est observée en termes d'efficacité entre les deux traitements antiémétiques, mais 45 % des patients ont préféré le Gra versus 23 % l'Ond, alors que 32 % n'expriment aucune préférence.

Mantovani et al. [20] ont conduit une étude parallèle avec Ond 24 mg IV, tropisétron 5 mg IV et Gra 3 mg IV en une dose unique ; 86 patients ont reçu du cisplatine à J1 (80 à 100 mg/m²) ; une réponse complète en termes de prévention des vomissements à J1 était significativement supérieure pour Gra (72,1 %) et Ond (65,3 %), comparativement au tropisétron (44,3 %) ; la préférence des patients n'a pas été évaluée.

Noble et al. [21] ont conduit une étude en double aveugle, avec cross-over, comparant Gra 3 mg IV par jour pendant 5 jours et Ond 8 mg x 3 IV par jour pendant 5 jours ; les patients ont reçu une chimiothérapie par cisplatine 19,2 mg/m²/j ou ifosfamide 1,415 g/m²/j ; l'efficacité en termes de réponse complète et de prévention des vomissements est équivalente et aucune différence sur les effets secondaires n'est observée : 34 % des patients ont préféré le Gra, 25,6 % l'Ond alors que 39,2 % n'ont eu aucune préférence.

Stewart et al. [22] ont conduit une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, comparant Gra 3 mg IV avant la chimiothérapie, Ond 8 mg IV avant la chimiothérapie, puis 8 mg per os après la chimiothérapie, puis 8 mg x 2/j per os jusqu'à J5 ; 488 patients ont reçu une chimiothérapie contenant du cyclophosphamide (dose moyenne
>= 500 mg/m²) pour un cancer du sein ; aucune différence significative n'était observée en termes de nausées ou de vomissements aigus. La préférence des patients n'a pas été évaluée ; aucune différence significative sur la tolérance des trois groupes de traitement par les patients n'est apparue.

Lors de protocoles de chimiothérapie moyennement émétisants, notre étude antérieure, randomisée avec cross-over [15], comparant Gra IV et Ond IV puis per os chez 170 patients, n'a pas montré de différence statistiquement significative dans l'efficacité des produits, ni dans les préférences des patients.

Jantunen et al. [23] ont comparé dans une étude randomisée, ouverte, avec cross-over, le Gra 3 mg IV, l'Ond 8 mg IV et le tropisétron 5 mg IV administrés avant la chimiothérapie ; 166 patients ont reçu une chimiothérapie moyennement émétisante, 130 n'ont pu être évalués ; après le premier cycle, le taux de réponses complètes sur les vomissements aigus est significativement meilleur pour le Gra (80 %) que pour l'Ond (69 %), mais pas différent de celui du tropisétron (75 %).

En reprenant les résultats d'études antérieures, lors de protocoles de chimiothérapie fortement émétisants, cinq études ont montré une équivalence d'efficacité entre le granisétron et l'ondansétron, une montrait la supériorité du granisétron sur le tropisétron ; lors de protocoles moyennement émétisants, deux études retrouvent des résultats significativement meilleurs pour le granisétron que pour l'ondansétron, alors qu'une seule montre des résultats comparables.

Enfin, dans les études précédemment citées, lorsque la préférence était évaluée, les patients ont préféré le granisétron dans 80 % des cas, et ce de façon significative dans 60 % des cas.

Le taux de réponses complètes sur les vomissements tardifs n'est pas différent de celui observé lors d'autres études similaires. Ce résultat est en accord avec ceux d'une revue de Aapro [24] concluant que l'emploi des anti-5HT3 est contestable durant la phase tardive des vomissements. Dans cette étude, aucune différence statistiquement significative n'a été exprimée pour l'un des deux traitements en termes de préférence des patients.

Patients et méthodes

Patients

Pour être inclus dans l'étude :

­ les patients doivent être naïfs de toute chimiothérapie ;

­ ils doivent recevoir des produits de chimiothérapie moyennement émétisants administrés par voie IV en une journée (à l'exception d'une combinaison avec le 5-fluorouracile [5FU], qui pouvait être administré pendant 5 jours) pendant un minimum de deux cycles identiques, séparés d'au moins une semaine ;

­ ils ne doivent avoir reçu aucun traitement antiémétique, ni avoir vomi dans les 48 heures précédant le début de la chimiothérapie ;

­ enfin, ils doivent être âgés d'au moins 18 ans et avoir consenti par écrit à participer à l'étude.

Sont exclus de l'étude :

­ les patients présentant une pathologie rapidement mortelle ;

­ les patients ayant une affection susceptible d'entraîner des nausées et/ou vomissements, ainsi que ceux recevant une radiothérapie abdominale ou cérébrale 48 heures avant et/ou pendant l'étude ;

­ les patients inclus dans une autre étude de produits non commercialisés ;

­ les femmes enceintes ou allaitant ;

­ les patients ayant une hypersensibilité connue aux anti-5HT3 ou une atteinte hépatique majeure ;

­ enfin, les patients ayant pris ou prenant des corticoïdes, sauf s'ils font partie intégrante du protocole de chimiothérapie et s'ils sont prévus aux mêmes posologies quotidiennes pendant les deux cures.

Les patients sont randomisés pour recevoir granisétron (Gra) ou ondansétron (Ond) au premier cycle, avec cross-over des deux produits au cycle suivant. Les traitements antiémétiques sont administrés le premier jour du cycle, durant chacun des deux cycles, alternativement pour chaque produit, selon la randomisation ; chacun des médicaments était donné 1 heure avant le début de la chimiothérapie, puis 8 à 12 heures après son début ; la dose reçue de Gra est de 1 mg x 2 per os, celle d'Ond de 8 mg x 2 per os, et ce de façon alternative à chacun des deux cycles. La méthodologie du double aveugle était assurée par le conditionnement adéquat des gélules employées (taille et couleur identiques), ainsi que par la levée aveugle réalisée seulement à la fin de l'analyse statistique pour tous les patients.

Méthodes

Évaluation de l'efficacité des antiémétiques

À chaque cycle (et durant les 5 jours du cycle), tous les événements perçus par les patients à type de nausées, efforts de vomissement ou vomissements sont enregistrés sur un autojournal. Les nausées sont évaluées selon deux échelles : une échelle ordinale classant les nausées en absentes, légères (gênant l'alimentation, mais n'altérant pas la qualité de vie), modérées (altérant l'alimentation et la qualité de vie), sévères (obligation de rester allongé) et une échelle visuelle analogique allant de 0 (pas de nausée) à 10 (plus forte nausée jamais ressentie). Chaque vomissement ou effort de vomissement est défini comme un épisode émétique. La réponse complète est définie par l'absence d'épisode émétique et de nausée, ou des nausées légères ne nécessitant pas de traitement de secours. La tolérance du traitement antiémétique est évaluée prospectivement.

À la fin du second cycle, les patients ont été interrogés sur leur préférence, en termes d'efficacité et de tolérance, pour l'un des deux traitements antiémétiques.

Analyse statistique

Le nombre de patients recrutés a été assez important pour mettre en évidence une différence en termes de réponse complète (entre les deux antiémétiques) de plus de 15 %.

Les études de cross-over ont été réalisées selon les méthodes proposées par Jones et Kenward [25]. Ces méthodes conduisent à rechercher trois effets distincts : l'effet d'ordre, l'effet de période et l'effet de traitement.

Pour les données quantitatives ou ordinales, chacun de ces effets peut être mesuré indépendamment, et les comparaisons ont été effectuées avec le test non paramétrique de rang de Mann-Whitney.

Pour les données catégorielles binaires, l'effet d'ordre n'est pas mesuré isolément, mais est déduit des résultats fournis par des tests mesurant spécifiquement l'effet de traitement (test de Mainland-Gart, test de Prescott) et un test mesurant en même temps l'effet d'ordre. Pour chacun de ces tests, les tables de contingence correspondantes ont été évaluées par le calcul du c².

CONCLUSION

Notre étude montre que le granisétron a une efficacité supérieure à celle de l'ondansétron dans la prévention des nausées et l'obtention d'une réponse complète à J1 de la cure, de manière significative au cours du second cycle.

Le granisétron et l'ondansétron ont montré une bonne activité antiémétique pour les protocoles de chimiothérapie moyennement émétisants, chez des patients naïfs de toute chimiothérapie, avec des taux de réponses complètes toujours supérieurs à 50 % à J1 de la cure. Les vomissements tardifs restent moins contrôlés par ces produits.

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