ARTICLE
Le cancer de l'œsophage représente en fréquence le
troisième des cancers digestifs,
après le cancer colorectal et le cancer gastrique [1]. Il est responsable
de 3,9 % des décès par cancer. Son pronostic est sombre
avec une survie médiane de 8 à 9 mois et une survie globale
à 5 ans de l'ordre de 3 à 6 % [2, 3]. La chirurgie reste
le principal traitement à visée curative et les progrès
de la radio-chimiothérapie en font une alternative efficace si
le patient est inopérable. Par ailleurs, différentes études
de phase II ont montré l'efficacité antitumorale de la radio-chimiothérapie
délivrée en préopératoire, avec le plus souvent
15 à 25 % des pièces opératoires stérilisées
[4]. Parmi les deux grandes études de phase III publiées
ayant évalué une radio-chimiothérapie préopératoire,
l'une est positive sur la survie pour les adénocarcinomes [5],
l'autre est négative pour les carcinomes épidermoïdes
[6], mais essentiellement du fait d'une surmortalité postopératoire.
Le traitement des cancers de l'œsophage est donc en train de se diversifier
avec plusieurs options possibles. Cela rend d'autant plus important d'une
part l'obtention d'une classification en stades la plus précise
possible avant de prendre la décision thérapeutique et,
d'autre part, l'évaluation optimale de la réponse tumorale
sous un traitement de radio-chimiothérapie.
L'utilisation de marqueurs tumoraux sériques suffisamment sensibles
et spécifiques pourrait apporter une aide à la classification,
à la stratégie thérapeutique et au suivi de ces cancers,
comme cela peut être le cas dans d'autres localisations tumorales.
Cependant, il n'existe actuellement aucun marqueur biologique suffisamment
fiable pour être utilisé en pratique courante dans les cancers
de l'œsophage, en dehors éventuellement du squamous cell
carcinoma (SCC TA-4) pour les carcinomes épidermoïdes
dont il est un marqueur non spécifique. Il apparaît peu sensible
dans les CEO [7], mais reste jusqu'à présent le seul utilisable.
La cytokératine 19, exprimée par les carcinomes épidermoïdes,
peut être dosée par un essai immuno-radiométrique
; le fragment reconnu par cet essai est appelé le Cyfra 21-1. Le
Cyfra 21-1 a montré son intérêt essentiellement dans
les carcinomes épidermoïdes bronchiques et c'est la présence
de cytokératine 19 dans les tissus des CEO [8], qui a attiré
l'attention sur l'intérêt de son dosage dans ce type de cancers.
L'objectif de cette étude est donc de comparer la sensibilité
et la spécificité du marqueur Cyfra 21-1 à celles
du SCC, de l'ACE (antigène carcino-embryonnaire) et du CA19-9,
en fonction du stade initial TNM avant tout traitement dans les cancers
épidermoïdes de l'œsophage, avant une éventuelle
utilisation dans le suivi sous traitement de ces tumeurs.
Résultats
Caractéristiques de la population
L'âge moyen est de 61 ans ± 10 ; le sex ratio est
de 9 avec 10 % de femmes. Les tumeurs siègent le plus souvent au
niveau du tiers inférieur et du tiers moyen de l'œsophage
(82 %). Dix-sept malades étaient classés en stades T1 (23
%), 40 en T2 (53 %) et 8 en T3 (11 %) selon la classification de l'IUCC
1978. Le stade T n'a pas été déterminé chez
11 malades, chez l'un pour insuffisance de données et chez dix
autres car ils avaient des métastases (M1). Un quart des patients
sont de stade T3 ou M1 (24 %). Trente-sept ont pu bénéficier
d'une chirurgie, 6 d'emblée et 31 après radio-chimiothérapie,
dont 5 ont été palliatives. Les autres ont été
traités par radio-chimiothérapie exclusive (29 patients),
radiothérapie exclusive (3 patients), chimiothérapie (3
patients dont 2 exclusives et 1 suivi de radiothérapie). Quatre
patients n'ont eu aucun de ces traitements. La radiothérapie consistait
en un traitement de 40 Gy sur un mode continu (5 semaines). La chimiothérapie
était l'association de 5-fluoro-uracile, elvorine et cisplatine.
Sensibilités et spécificités
des différents marqueurs
Le tableau I
montre la répartition des quatre marqueurs étudiés
pour le seuil de normalité donné par le laboratoire. Pour
l'ensemble des CEO, les marqueurs SCC et Cyfra 21-1 étaient supérieurs
ou égaux dans 33 % et 26 % des cas respectivement. Les marqueurs
ACE et CA19-9 n'étaient supérieurs à la normale que
dans 4 % des cas. Ces derniers n'ont pas été étudiés
par la suite.
* Cyfra 21-1. Le Cyfra 21-1, au seuil de 3,6 ng/ml, est significativement
plus élevé pour les stades avancés T3/M1 avec une
sensibilité de 44 % et une spécificité de 82 % (tableau
II). Il n'était anormal que pour 18 % des patients classés
T1/T2 (p = 0,037). Pour les patients ayant des métastases, il est
élevé dans 50 % (5/10) des cas et chez seulement 20 % des
patients n'ayant pas de métastases (13/66), la différence
n'est pas significative (p = 0,079). Afin d'améliorer la sensibilité
et la spécificité des différents stades, les résultats
ont été analysés au seuil de positivité de
1,5 ng/ml au lieu de 3,6 ng/ml. À ce seuil, les valeurs de la sensibilité
(taux de vrais positifs) augmentent à 72 % (CI95 % : 51 %-88 %,
p = 0,048), mais la spécificité (taux de vrais négatifs)
diminue à 53 % et est non significative (tableau
II).
* SCC. Le SCC, au seuil de 1,5 ng/ml, est significativement plus
élevé pour les stades avancés T3/M1 avec une sensibilité
de 50 %, et une spécificité de 73 % (tableau
II). Il n'était anormal que pour 27 % des patients de stades
T1/T2 (p = 0,064). Pour les patients ayant des métastases, il est
élevé dans 50 % (5/10) des cas, alors que les patients n'ayant
pas de métastases avaient une valeur de SCC anormale dans 31 %
des cas (20/65), mais la différence n'est pas significative (p
= 0,198). Afin d'améliorer la sensibilité et la spécificité
des différents stades, la norme de 0,75 ng/ml pour le SCC a été
étudiée. À ce seuil, les valeurs de la sensibilité
(taux de vrais positifs) augmentent à 72 % (CI95 % : 51 %-88 %,
p = 0,048), mais la spécificité (taux de vrais négatifs)
diminue à 47 % et est non significative (tableau
II).
* Cyfra 21-1 et SCC. L'association des deux marqueurs (au moins
un anormal) permet d'améliorer la sensibilité. En prenant
comme normes 1,5 ng/ml pour le Cyfra 21-1 et 1,5 ng/ml pour le SCC, 16/18
patients classés T3 ou M1 avaient au moins un des deux marqueurs
anormal avec une sensibilité de 89 % (CI95 % : 65 %-99 %, p <
0,0007) et 25 parmi les 56 patients classés T1 ou T2 avaient les
deux marqueurs normaux (spécificité de 45 %). À ce
seuil , les 10 patients ayant des métastases avaient tous au moins
l'un des deux marqueurs élevé (sensibilité 100 %).
En prenant la norme de 0,75 ng/ml pour le SCC, on augmente la sensibilité
à 94 % (CI95 % : 73 %-99 %, p < 0,0001), mais on perd en spécificité
avec une valeur de seulement 29 %.
Survie
Le suivi médian est de 22 mois. Le taux de survie est estimé
à 44 % à 1 an est à 21 % à 2 ans avec une
médiane de 10 mois. Au moment de l'analyse, 55 patients sont décédés.
Le tableau III montre
l'analyse de la survie univariée et multivariée en fonction
du stade et des quatre marqueurs étudiés. En analyse univarié,
seuls le stade et le Cyfra 21-1 étaient significatifs. En analyse
multivariée, le Cyfra 21-1 au seuil de normalité de 1,5
ng/ml reste significatif, ajusté sur le stade (p = 0,014). Les
courbes de survie pour la combinaison de ces deux facteurs sont présentées
en figure 1 avec des taux
de survie estimés à 59 %, 39 % et 29 % à 1 an pour
les patients T1/T2/Cyfra 21-1 < N, T1/T2/Cyfra 21-1 >= N et T3/M1
respectivement. Les survies médianes sont respectivement de 13,
9 et 4 mois.
Discussion
Les cytokératines sont des filaments intermédiaires qui
font partie du cytosquelette [9]. Il s'agit de tétramères
de protofilaments dont la structure est une marque de l'origine tissulaire
de la cellule. Leur expression est maintenue par les cellules qui ont
effectué une transformation cancéreuse. La cytokératine
19, exprimée par les carcinomes épidermoïdes, peut
être dosée par un essai immunoradiométrique. Le fragment
reconnu par cet essai est appelé le Cyfra 21-1.
Cette étude présente la sensibilité, la spécificité
et l'utilité clinique du marqueur du Cyfra 21-1 dans un groupe
de malades atteints de CEO, comparées avec celles du SCC-TA 4.
Kato et Torigoe [10] ont, les premiers, développé le SCC,
marqueur des carcinomes épidermoïdes. Ikeda et al.
[11] ont démontré que 43 % des patients avec un CEO ont
un taux de SCC élevé, corrélé avec le stade
tumoral.
Le marqueur Cyfra 21-1 a été développé comme
un marqueur des carcinomes bronchiques [12] où il a une sensibilité
qui varie de 57 à 73 % [12-14] et une bonne corrélation
avec l'extension et le stade tumoral. Son intérêt a aussi
été suggéré dans les carcinomes épidermoïdes
de la sphère ORL [15] et du col utérin (conjointement avec
le SCC) [16].
Deux études [17, 18] ont rapporté l'intérêt
du dosage du Cyfra 21-1 dans les CEO, et ont démontré une
meilleure sensibilité de ce marqueur comparée à celle
du SCC. Dans l'étude de Yamamoto [18], la norme de 3,6 ng/ml pour
le Cyfra 21-1 a été utilisée pour obtenir une sensibilité
de 48 %, alors que l'étude de Quillien [17] a utilisé un
seuil de 1,4 ng/ml et a obtenu une sensibilité de 42 %. Dans notre
étude, en prenant la norme de 3,6 ng/ml du Cyfra 21-1, des valeurs
élevées ont été observées dans seulement
26 % des cas. En revanche, la norme à 1,4 ng/ml était dépassée
pour 54 % des patients. En ce qui concerne le SCC, les sensibilités
sont de 25 % et 37 % respectivement pour les deux études [17, 18].
Nos résultats sont intermédiaires avec une sensibilité
de 33 % pour le SCC. Ils rejoignent ceux de Yamatomato et al. [18]
et ils démontrent également que l'association du dosage
des deux marqueurs apporte un bénéfice, l'un ou l'autre
de ces deux marqueurs étant supérieur ou égal à
la normale chez 64 % des patients. De plus, la sensibilité de la
combinaison est de 89 % pour les stades avancés T3/M1 et de 100
% pour uniquement les malades métastatiques.
Au total, nos résultats confirment que le Cyfra 21-1 constitue
le deuxième marqueur potentiellement utile dans les CEO avec le
SCC. Dans cette pathologie, son seuil de normalité doit être
ramené à 1,5 ng/ml car il constitue le meilleur rapport
sensibilité/spécificité et permet d'en faire un marqueur
pronostique de la survie indépendant du stade tumoral. Enfin, l'association
du SCC et du Cyfra 21-1 est tout à fait complémentaire et
permet de très bien différencier les stades avancés
(T3/N1 ou stades III-IV) de stades plus localisés (T1/T2 ou stade
I + II). Une étude complémentaire chez des patients atteints
d'un CEO et opérés d'emblée permet de préciser
la relation entre le taux de ces marqueurs et le stade pTNM. Si cette
relation était confirmée, une aide à la stadification
préthérapeutique pourrait être envisagée en
complément de l'écho-endoscopie et du scanner qui sont encore
en défaut dans 20 à 30 % des cas. Par ailleurs, une relation
claire entre le taux de ces deux marqueurs et le volume tumoral des CEO
pourrait permettre d'envisager leur utilisation dans le suivi thérapeutique,
notamment pour apprécier la réponse tumorale à la
radiochimiothérapie, laquelle est rarement évaluable selon
les critères de réponse tumorale de l'OMS. Des études
ultérieures devront donc valider l'intérêt de ces
deux marqueurs dans le suivi thérapeutique des patients atteints
de CEO.
Patients et méthodes
Patients
Les marqueurs Cyfra 21-1, SCC, ACE et CA19-9 ont été déterminés
de manière rétrospective avant tout traitement dans le sérum
de 76 malades consécutifs traités au CRLC Val d'Aurelle-Paul
Lamarque de Montpellier entre 1992 et 1996 pour un carcinome épidermoïde
de l'œsophage. Les patients ayant une double localisation néoplasique
(œsophage et ORL) étaient exclus de l'étude. Le suivi
médian est de 22 mois au moment de l'analyse.
Le bilan préthérapeutique incluait un examen clinique,
un bilan biologique, des radiographies standard, un scanner thoraco-abdominal
et une bronchoscopie complétée par un examen ORL ; l'échoendoscopie
n'était réalisée que chez peu de patients pendant
cette période. Tous les patients étaient classés
selon la classification de l'IUCC 1978 qui distingue des tumeurs T1 (<
5 cm en hauteur non circonférentielle), T2 (tumeur >= 5 cm ou
circonférentielle) et T3 pour les tumeurs comportant une atteinte
extra-œsophagienne. Elles étaient classées M0 ou M1
selon la présence ou non de métastases.
En l'absence de pièces opératoires disponibles chez tous
les patients et d'échoendoscopie systématique, le statut
ganglionnaire (N) était considéré comme inconnu avant
traitement.
Dosages
Le marqueur ACE était déterminé par la méthode
crypton, le seuil de différenciation étant de 10 ng/ml.
Le sérum avait été recueilli avant toute thérapeutique.
Les marqueurs Cyfra 21-1, SCC et CA19-9 étaient déterminés
par essai immunoradiométrique. Les seuils de discrimination (normes
données par le laboratoire) étaient respectivement de 3,6
ng/ml, 1,5 ng/ml et 60 ng/ml. La norme de 3,6 ng/ml pour le Cyfra 21-1
a été établie pour des cancers bronchiques mais n'est
pas automatiquement applicable à d'autres localisations cancéreuses.
Aussi, d'autres seuils ont été étudiés pour
ce marqueur, notamment le seuil de 1,5 ng/ml, qui a permis d'obtenir une
spécificité de 95 % pour les CEO par rapport à une
population témoin [17]. Nous avons donc analysé les performances
du Cyfra 21-1 à ce seuil. Dans la suite, on considère qu'une
valeur supérieure ou égale à la normale est une valeur
anormale.
Statistiques
Les marqueurs ont été évalués pour leur
sensibilité et leur spécificité dans la différenciation
des stades T3/M1 versus T1/T2 par la méthodologie des courbes
ROC généralisées [19]. Cette méthodologie
cherche la meilleure combinaison linéaire des marqueurs qui rend
l'aire sous la courbe maximale. Le choix du seuil dépend des valeurs
recherchées pour la sensibilité et la spécificité.
La sensibilité, ou taux de vrais positifs, correspond au pourcentage
de patients T3/M1 qui ont des valeurs anormales d'un marqueur ou d'une
combinaison de marqueurs. La spécificité, ou taux de vrais
négatifs, correspond au pourcentage de patients T1/T2 qui ont des
valeurs normales d'un marqueur. Le test de Fisher en situation unilatérale
a été utilisé pour comparer les taux de marqueurs
élevés dans chacune des deux populations. Les intervalles
de confiance à 95 % (CI95 %) pour la sensibilité et la spécificité
ont été calculés par la distribution binomiale. La
signification statistique de chaque pourcentage a été comparée
par rapport à la valeur de 0,50.
Article reçu le 18 décembre 2000, accepté le 25
juin 2001.
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