Protective vegetal micronutriments and microcomponents for breast cancer

ARTICLE

Parmi les cancers pour lesquels une relation avec l'alimentation a été recherchée, le cancer du sein a été l'un des plus étudiés, sans doute car il est un des cancers les plus fréquents (35 000 nouveaux cas par an en France), mais aussi beaucoup reste à découvrir sur ses facteurs de risque, si l'on met à part les facteurs liés à la reproduction.

Étant donné leur place dans la prévention de l'ensemble des cancers, les microconstituants végétaux ont donné lieu à de nombreuses études qui se sont appliquées à rechercher leur relation avec le cancer du sein. Nombre d'hypothèses mécanistiques ont été avancées pour expliquer une éventuelle relation des microconstituants végétaux au cancer du sein, que l'on peut situer aux différentes phases de l'histoire naturelle du cancer du sein. Dans cette présentation, on s'attachera à montrer si les études épidémiologiques confirment ces hypothèses.

Méthodes

Cette présentation est la synthèse d'ouvrages consacrés à la relation alimentation et cancer [1-5]. Chacun de ces ouvrages a adopté des critères méthodologiques stricts basés sur la qualité des études (effectifs, biais de recrutement, questionnaire alimentaire, prise en compte des variables de confusion, ajustement sur l'apport calorique). Le niveau d'évidence de l'effet protecteur des microconstituants considérés est fondé sur les critères de relation causale décrits par Hill [6] : convergence des résultats de différentes études, force de l'association inverse entre microconstituants et cancer du sein, relation dose-effet, plausibilité du mécanisme biologique invoqué, expérimentation animale.

C'est ainsi que l'on peut dire qu'un effet protecteur est convainquant si l'ensemble de ces critères sont respectés. Dans ce cas l'effet observé fera l'objet de recommandations de santé publique. Ensuite avec des critères remplis moins nombreux, ou moins affirmés, on dira que l'effet est probable (justifie encore des recommandations de santé publique), puis possible. Il ne sera plus possible de se prononcer si les résultats sont trop peu nombreux ou divergents.

Histoire naturelle du cancer du sein

Elle est particulièrement complexe : les étapes de la cancérogenèse sont rarement traduites en stade clinique. On connaît certains gènes de prédisposition (BRCA1 et 2), mais ils ne sont responsables que d'une faible partie des cancers observés, 4 à 8 %. On a peu d'information sur les étapes d'initiation des formes sporadiques : des carcinogènes environnementaux, dont certains apportés par l'alimentation, pourraient jouer un rôle [7-8], en interaction avec des allèles mutés des enzymes de phases I et II [9].

Au contraire, on a décrit depuis longtemps l'effet promoteur des hormones sexuelles. C'est par elles que l'alimentation peut encore jouer un rôle, en facilitant l'installation d'un syndrome d'insulino-résistance, qui est accompagné d'une altération métabolique des hormones sexuelles [10] et de la dysrégulation de l'epidermal growth factor (IGF1) [11].

Micronutriments et microconstituants

Nous allons étudier successivement les folates, les anti-oxydants, les fibres et les phyto-œstrogènes.

Folates

Leur étude dans le cancer du sein est récente : une étude prospective aux États-Unis [12], deux études cas-témoins, l'une au Canada [13], l'autre en Italie [14], concluent toutes à une diminution du risque de cancer du sein par les folates, quand l'augmentation du risque est lié à l'alcool.

Anti-oxydants

* Vitamine C

Les livres de référence [1-3] considèrent que les résultats sont hétérogènes et/ou insuffisants. Pourtant, deux études prospectives récentes, l'une aux États-Unis [15], l'autre aux Pays-Bas [16], tendent à montrer une diminution de risque, mais qui n'est pas significative. Des quatre études cas-témoins, l'étude italienne [17] et l'américaine [18] ne montrent pas d'effet, les deux autres en Uruguay [19] et en Grèce [20] montrent une réduction significative du risque 0,45 (IC = 0,29-0,69) et 0,67 (IC = 0,49-0,91) respectivement avec des tests de tendance significatifs. Dans une étude cas-témoins nichée dans l'étude prospective de 14 625 femmes ayant donné leur sang, Wu et al. [21] n'ont pas mis en évidence de réduction significative du risque chez les femmes présentant le taux le plus élevé de vitamine C dans le plasma. Cette dernière étude souligne le fait que le nutriment vitamine C peut être en fait le marqueur de la consommation d'aliments complexes, riches en vitamine C, mais qui contiennent aussi d'autres microconstituants.

* Vitamine E

Les livres de référence [1-3] considèrent que les résultats sont hétérogènes et/ou insuffisants. Dans les études récentes, deux études prospectives, l'une aux États-Unis [15], l'autre aux Pays-Bas [16], montrent un risque non significativement augmenté, alors que trois études cas-témoins montrent une réduction du risque, deux de façon significative, OR = 0,7 (IC : 0,6-0,8) et OR = 0,40 (IC : 0,26-0,62) avec des tests de tendance significatifs [17, 19]. Mais deux études cas-témoins [18, 20] ne sont pas significatives. On a donc peu d'éléments pour soutenir que la vitamine E peut réduire le risque de cancer du sein. D'autant plus que plusieurs publications ont montré un taux augmenté de vitamine E dans ce cancer [22-24]. Les travaux de Cognault et al. [25], dans un modèle animal de tumeur mammaire, ont montré que la vitamine E inhibait l'effet protecteur de l'acide linolénique. Nous avons étudié la survie de 330 patientes présentant un adénocarcinome infiltrant, et le modèle de Cox intégrant les variables pronostiques habituelles (taille de la tumeur, présence de ganglion, récepteurs hormonaux) montre qu'un taux élevé de vitamine E est associé à une plus faible survie sans récidive (OR = 1,8 ; IC95 % = 1,0-1,3, résultats préliminaires).

* Caroténoïdes

- beta-carotène. Les livres du Cnerna [1] et de l'IARC [4] concluent à l'hétérogénéité des résultats, alors que le Coma [3] les jugent faiblement convergents et que le WRCF [2] émet l'opinion d'une possible réduction du risque. Les études récentes (tableau I) semblent aller dans ce sens.

- Autres caroténoïdes. Ils n'ont été étudiés que récemment (tableau I). L'alpha-carotène est le plus souvent cité et les résultats d'une étude prospective [26] et de deux études cas-témoins [19, 27] sont convergents. Une seule étude (prospective) a analysé l'effet des lutéine/zéaxanthine, qui s'est révélé protecteur : OR = 0,79 ; IC95 % = 0,63-0,99 [26]. Au contraire, le lycopène ne s'est montré protecteur que dans l'étude uruguayenne [19].

Ainsi les études récentes semblent indiquer une protection des caroténoïdes vis-à-vis du cancer du sein, plus particulièrement de l'alpha- et du beta-carotène, dans des études où les consommations sont relativement élevées (> 5 mg).

* Composés phénoliques

Il n'y a pas, à notre connaissance, d'études publiées sur la relation entre composés phénoliques et cancer du sein. Cependant on a montré que ces composés pouvaient interagir avec des carcinogènes par un mécanisme biologique général : inhibition des enzymes de phase I dans le cancer du poumon [32] et le cancer de la vessie [33], qui peut éventuellement se retrouver dans le cancer du sein.

Fibres

Le WCRF [2] juge l'effet protecteur des fibres « possible », et la conférence de consensus de l'European Cancer Prevention organisation [34] a conclu que les résultats des études épidémiologiques et expérimentales suggéraient fortement l'effet protecteur des fibres dans le cancer du sein. Pourtant le Coma [3] qualifie les résultats de divergents. Le Cnerna [1] n'a pas considéré ce nutriment. Les études récente, une prospective [16] et trois cas-témoins [19, 20, 35], montrent toutes une réduction du risque, mais seule celle conduite en Uruguay est significative (tableau II).

L'argument le plus solide pour soutenir un effet protecteur des fibres dans le cancer du sein repose sur la plausibilité biologique de cette hypothèse [36].

En effet, les fibres favorisent l'excrétion des œstrogènes soit par adsorption physico-chimique, soit en agissant sur la qualité de la flore colique. Une flore colique riche en beta-galactosidase déconjuguera les œstrogènes excrétés dans la lumière colique par les voies biliaires. Ainsi déconjugués, ils vont ré-entrer dans la circulation sanguine, étant éliminés par les urines. Au contraire, une flore colique dépourvue de beta-galactosidase, induite par la consommation de fibres, essentiellement solubles, favorisera l'élimination fécale des œstrogènes. Ce mécanisme a été démontré en comparant les dosages des œstrogènes fécaux et urinaires de femmes omnivores ou végétariennes [37] et, chez l'animal [38], en évaluant l'effet sur la cancérogenèse mammaire d'une alimentation riche en fibres solubles ayant induit une flore colique dépourvue de beta-galactosidase.

Il a aussi été montré que les fibres s'opposent au développement du syndrome d'insulino-résistance [39], dont on sait qu'il est un facteur de risque du cancer du sein [40].

À ce point de la revue, et avant de passer aux phyto-œstrogènes dont l'étude est plus récente, il est intéressant de revenir sur le travail de Van't Veer et al. [41]. Ces auteurs avaient pressenti l'importance des profils alimentaires par rapport à celle des nutriments isolés, et avaient intégré ce concept dans l'histoire naturelle du cancer. C'est ainsi qu'ils ont testé deux hypothèses concernant l'effet de l'alimentation sur le cancer du sein. La première, intitulée tissulaire, était fondée sur le stress oxydant comme mécanisme d'initiation et l'éventuelle protection apportée par les anti-oxydants. Pour cela, les auteurs ont analysé le risque relatif de femmes ayant une forte consommation de beta-carotène, de sélénium (tous deux anti-oxydants potentiellement protecteurs) associée à une faible consommation d'acides gras polyinsaturés, substrat susceptible de peroxydation lipidique, comparé à celui de femmes ayant une faible consommation de beta-carotène, de sélénium associée à une forte consommation d'acides gras polyinsaturés. Il n'y avait aucun effet. L'autre hypothèse, dite intestinale, était fondée sur l'effet des fibres et de la flore colique sur l'excrétion des œstrogènes. Ici, les auteurs ont analysé le risque relatif de cancer du sein présenté par les femmes ayant une forte consommation de fibre et de lait fermenté (quantile le plus élevé), comparé à celui de femmes ayant une faible consommation de fibre et de lait fermenté (quantile le plus faible). Dans ce cas, il y avait une diminution du risque dans le régime. Cet effet était encore plus marqué quand la consommation de lipides était faible (OR = 0,33 ; IC95 % = 0,15-0,73).

Phyto-œstrogènes

Les phyto-œstrogènes, des composés phénoliques, ont longtemps été confondus avec les fibres car ils ont des sources communes. Leur intérêt est apparu lors d'études descriptives de l'incidence du cancer du sein et de la consommation de produits dérivés du soja, riches en phyto-œstrogènes, au Japon [42].

On distingue deux types de phyto-œstrogènes, les isoflavonoïdes dans les produits dérivés du soja et les légumineuses de nos pays, bien que celles-ci en contiennent de beaucoup moins grandes quantités que le soja, et les lignanes que l'on trouve dans les graines de lin et de sésame, les crucifères et les fruits et légumes riches en caroténoïdes. Ces microconstituants présentent une similarité de structure avec les œstrogènes, avec notamment la même distance de 5 A° entre deux fonctions OH (figure 1). Ingérés sous forme conjuguée à un sucre, ils sont transformés en aglycan sous l'influence de la flore colique, qui favorise aussi l'apparition des métabolites actifs (équol, entérolactone, entérodiol). L'apport alimentaire influence fortement ce métabolisme, entraînant une variation interindividuelle importante de l'excrétion de l'équol et, dans une moindre mesure, de l'entérolactone. Un régime riche en fibres et pauvre en graisses augmente l'excrétion de ces métabolites [43].

Les observations de l'épidémiologie descriptive ont induit huit études analytiques [revues dans 44] qui montrent pour la plupart une diminution du risque, mais deux d'entre elles montrent un effet protecteur, celle de Lee et al. [45] et celle d'Ingram et al. [46]. Deux autres études plus récentes, une prospective [47] et une écologique [48], ne montrent pas de réduction du risque. Cependant, elles peuvent être discutées : l'étude prospective a été conduite sur la cohorte des femmes d'Hiroshima et de Nagasaki dont on connaît les conditions environnementales particulières de vie avec un questionnaire alimentaire réduit à 19 aliments ; quant à l'autre, la corrélation négative est significative entre la consommation de produits dérivés du soja (enquête nutritionnelle nationale) et la mortalité. Mais un ajustement sur l'âge moyen et le taux de fertilité (données agrégées) fait disparaître la significativité.

Comme pour les fibres, il existe une plausibilité biologique : les phyto-œstrogènes pourraient se conduire comme des modulateurs sélectifs des récepteurs à œstrogènes, régulant négativement le récepteur alpha présent dans le tissu mammaire, et réduire ainsi le risque de cancer du sein. On a aussi montré que des régimes riches en phyto-œstrogènes abaissaient le taux des œstrogènes [49, 50] et augmentaient le taux de sex hormone binding globulin (SHBG) [49]. Dans ce dernier article, l'apport en phyto-œstrogènes était inclus dans un ensemble des modifications diététiques, qui ont aussi induit une perte de poids et une diminution du pic de l'insuline. De ce fait, il est possible que les taux hormonaux constatés soient également liés à une régression de symptômes d'insulino-résistance [49].

Cependant, de par leur structure phénolique, les phyto-œstrogènes présentent d'autres propriétés : effet anti-oxydant, inhibition d'enzymes de prolifération (protéine kinase C, tyrosine kinase), inhibition de la topo-isomérase, inhibition d'aromatase, inhibition des enzymes de phase I qui pourraient également expliquer la diminution de risque de cancer du sein liée à l'ingestion de ces composés [42, 44].

Les phyto-œstrogènes représentent un champ de recherche d'autant plus important qu'ils pourraient jouer un rôle favorable au moment de la ménopause, en prévenant certains troubles tels que les maladies cardio-vasculaires ou l'ostéoporose [51], mais beaucoup reste à faire pour confirmer les premiers résultats épidémiologiques et comprendre le mécanisme de leur action, d'autant que les résultats expérimentaux apparaissent contradictoires à ce jour [52, 53].

CONCLUSION

Les données épidémiologiques concernant les relations entre micronutriments et cancer du sein sont assez peu convaincantes. Cela peut être dû au fait qu'effectivement les micronutriments n'ont que peu ou pas d'effet. Pourtant, certains points méritent réflexion et éventuellement une recherche plus approfondie.

C'est dans les études avec des catégories de forte consommation de micronutriments que l'on trouve un effet lié à certains des micronutriments comme le beta-carotène [18, 27] ou la vitamine C [17, 19, 20].

Les résultats concernant l'effet des légumes sur l'incidence du cancer du sein apparaissent plus convaincants que ceux concernant les micronutriments [2, 3, 5]. Les apports élevés de légumes peuvent être considérés comme probablement protecteurs vis-à-vis du cancer du sein. Or, dans les légumes sont rassemblés de nombreux micronutriments, tous ceux que nous avons traités ici, et encore beaucoup d'autres (isothiocyanates et indole-3-carbinol des crucifères, sulfures d'allyle des alliacés, etc.). Ce probable effet protec-teur pourrait être lié à l'ensemble des nutriments des légumes et à leur action synergique.

Cela doit nous aider à développer les recommandations alimentaires dans le sens de la quantité nécessaire de légumes à consommer et de la diversité des sources, de façon à couvrir la richesse des micronutriments potentiellement protecteurs et à favoriser leur synergie.

Ces résultats doivent aussi nous conseiller la précaution :

- précaution dans l'interprétation des résultats, car il faut garder à l'esprit les erreurs liées à l'évaluation de l'apport alimentaire et aux lacunes des tables de composition des aliments ;

- précaution dans l'utilisation en prévention ou thérapeutique de certains microconstituants qui semblent prometteurs, avant que leurs diverses propriétés ne soient étudiées et décrites.

Ces précautions indiquent aussi le sens de la recherche à poursuivre, en épidémiologie nutritionnelle, avec un objectif essentiel qui est l'obtention de tables de composition des aliments fiables et aussi complètes que possibles, et en recherche expérimentale, pour comprendre les mécanismes d'action de ces microconstituants, leurs interactions dans l'aliment mais aussi dans l'hôte, notamment avec les polymorphismes génétiques des enzymes qui régissent leur métabolisme dans l'organisme.

Remerciements. Robert Goulevitch pour le travail de documentation et à Marie-Josèphe Amiot (INRA, Avignon) pour la communication des formules chimiques.

Article reçu le 21 février 2001, accepté le 17 mai 2001

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