Clinical research in oncology: which stakes for the next decade?

Dominique Maraninchi

Nous avons assisté ces quinze dernières années à d'extraordinaires bouleversements scientifiques, technologiques mais aussi socio-économiques qui amènent à s'interroger, à l'orée de l'an 2000, sur la place que devra occuper la recherche en cancérologie, et particulièrement la recherche clinique.

Les deux sont intimement liées et dépendantes. L'explosion des connaissances en biologie ces dernières années a massivement touché le domaine du cancer. La place des nouvelles technologies issues du génie génétique ou de la bio-informatique a été cruciale pour non seulement permettre ce processus, mais aussi l'accélérer jusqu'à autoriser un transfert diagnostique et thérapeutique d'une rapidité et d'une richesse sans précédents.
La recherche publique a contribué à ces progrès : cependant, l'importance des enjeux technologiques, supposant plus une démarche d'ingénierie biologique qu'une démarche purement cognitive, a été difficile à adapter à la structuration de notre recherche, pour des raisons à la fois financières et socioculturelles.
Ces difficultés persistent et sont liées aux problèmes d'investissement dans des plates-formes technologiques, à la difficulté surtout d'assurer le financement pérenne en personnel (techniciens, ingénieurs et « post-docs ») et d'en gérer la possible valorisation industrielle, sans toucher aux structures existantes de recherche fondamentale généralement performantes et peu dotées.

Un besoin pour le cancer : l'identification et l'accélération du transfert de technologies

La systématisation et donc l'automatisation des phénomènes biologiques identifiables dans un cancer humain sont un nouveau défi pour les années à venir. Le high flow screening intègre une approche systématisée et automatisée de centaines de paramètres à considérer dans le comportement de séries de cellules cancéreuses et bientôt de tissus de patients. Ces nouvelles stratégies, expérimentées pour le décryptage du génome humain, doivent être développées pour le décryptage du génome des patients cancéreux : l'identification d'un ou de deux gènes mutés ne suffit plus quand plus d'une centaine de gènes d'« intérêt » dans la prolifération et la différenciation sont concernés.
On le voit et on le pressent, l'étape technologique semi-industrialisée au service de l'identification diagnostique et pronostique du cancer se rapproche : ces nouveaux enjeux appellent à de nouveaux investissements ciblés et non dispersés , à l'organisation de tumorothèques informatisées, à l'application à ces zones d'interface entre recherche et clinique de démarches de qualité (BPL, iso) étrangères au milieu non industriel. Sans une réaction publique incitatrice et une forte conscience de ce nouvel enjeu, il est à craindre que ces nouvelles voies ne nous échappent et que nous nous condamnions à être exclusivement de futurs consommateurs passifs de ces nouveaux biens.

Les nouvelles thérapeutiques du cancer utilisent et vont utiliser les nombreuses nouvelles voies identifiées en biologie, contrôlant prolifération et différenciation. Le ciblage cellulaire et moléculaire des nouveaux agents anticancéreux, le drug-design, pour moduler dans une molécule un site biologiquement actif dépend des capacités de repérer dans des cellules ou tissus les nouveaux agents. On le voit, la nouvelle pharmacologie sera aussi dépendante de l'investissement dans ces plates-formes technologiques.
De nouvelles thérapeutiques issues de la biologie deviennent accessibles et requièrent de même un partenariat étroit entre recherche académique, développement d'un bien industriel et recherche clinique.
Il en est ainsi des thérapies cellulaires et géniques, de l'immunothérapie. Ces thérapies issues et soutenues par les découvertes de la recherche fondamentale restent une voie thérapeutique potentielle mais réaliste dans de nombreuses affections cancéreuses : les difficultés de mise au point, l'absence de marchés encore identifiables freinent leur développement clinique par les sociétés industrielles. Notre capacité à produire des lots de ces produits dans des normes adéquates (correspondant aux BPF) reste insuffisante et nécessite des investissements beaucoup plus importants que nos démarches usuelles de recherche clinique ou cognitive. Ces investissements sont à risque, mais indispensables pour mettre à disposition rapide quelques milligrammes ou grammes d'un produit potentiellement actif non autorisé pour des raisons de marché ou de propriété par les gros investisseurs industriels.

Elles sont de plusieurs ordres, mais nécessitent avant tout une volonté politique invitant à lever plusieurs obstacles actuels et potentiels :

* Promouvoir les projets de plates-formes technologiques dans les hôpitaux où il y a de la recherche fondamentale et de la recherche clinique cancérologiques : accepter la mise à niveau de type industriel des laboratoires (BPL, BPF) et leur financement sur objectif et programme pluriannuel (3-5 ans) quitte à rendre obligatoires les partenariats. Ce financement « starter » représente à la fois une mise à niveau et une action incitatrice qui devra inclure des frais de personnel technique, ingénieur et « post-doc ».

* Accepter de financer la production de produits à visée thérapeutique dans des normes de qualité BPF.

* Associer l'Agence du médicament en partenaire privilégié à cette action, tant comme garant de la qualité d'un programme d'IND (investigational new drug) que comme « accompagnateur » des recherches précoces sur les thérapies émergeantes en cancérologie issues du monde académique et/ou industriel.

* Évaluer les projets et les résultats par les organismes de recherche, Agence du médicament, voire organismes caritatifs et représentants des usagers.

Faut-il reconsidérer certains aspects des essais thérapeutiques en cancérologie ?

Un besoin persistant : l'importance des enjeux vitaux en cancérologie, celle de la prise en charge multidisciplinaire du cancer imposent de mettre au point non seulement de nouveaux médicaments ou de nouvelles technologies, mais aussi des ensembles plus complexes d'associations de stratégies innovantes, puis de les valider sur des cohortes de patients à risque. D'extraordinaires progrès ont été permis grâce à ces démarches, mais les besoins restent considérables. De nouveaux éléments progressivement identifiés ces dernières années invitent à analyser les obstacles éventuels à la mise en œuvre de la recherche thérapeutique cancérologique compétitive dans les années à venir et à répondre aux nouvelles attentes de la discipline... et des usagers.

Recherche, développement et marketing industriels versus recherche non industrielle

La démarche de recherche dans l'industrie pharmaceutique et son élargissement aux essais thérapeutiques obéissent à une logique cohérente et finalisée résumée par recherche-développement-marketing où un produit (un bien) de la recherche est développé par des essais thérapeutiques dont la finalité est l'enregistrement, suivi de vente via le marketing et/ou un développement post-AMM qui lui est lié.
La finalité du développement étant l'enregistrement d'un produit, les méthodes nécessaires pour atteindre cet objectif correspondent aux demandes des agences (FDA européenne, Agence du médicament) en matière de « dossier » produisant de nombreuses données de plus en plus standardisées par des normes internationales, auxquelles se surajoutent les règles internes éventuelles des multinationales industrielles. De telles données, colligées dans un volumineux dossier, issu de non moins volumineux CRF (case report forms), ne sont pas forcément nécessaires à toute démarche cognitive concernant des stratégies thérapeutiques souvent associées. Indispensables pour l'enregistrement de médicaments innovants, elles sont inadaptées à l'évaluation de démarches thérapeutiques associées.
La réglementation française, capable d'anticiper en matière d'essais cliniques grâce au texte des sénateurs Huriet et Serusclat, est parfaitement adaptée à la recherche et au développement industriel dans de très nombreux aspects. Elle invite cependant la recherche non industrielle, une des plus stratégiques pour le futur, à utiliser les mêmes méthodes et finit par la transférer aux compagnies industrielles, qui ne la revendiquaient pas forcément.
Il nous semble urgent que la recherche non industrielle utilise des méthodologies différentes de celles de l'enregistrement, concentre les items nécessaires à l'évaluation sur les seuls critères principaux de jugement. La finalité d'une recherche non industrielle n'est pas le développement mais la validation, sur un groupe de malades, d'une hypothèse de stratégie thérapeutique.
Il est indispensable de rendre notre recherche thérapeutique plus efficace et plus indépendante dans ses méthodes et sa finalité. Cette étape est nécessaire pour rendre aux médecins l'indépendance dans la question posée, l'accessibilité à une méthodologie et à un financement suffisants pour en garantir la qualité et la performance.
L'accès des médecins et des patients à l'innovation thérapeutique publique devient un problème croissant : trop d'études restent gérées par le médico-marketing de l'industrie pharmaceutique et beaucoup posent des questions identiques ou voisines sur des nombres inadéquats de patients pour une réelle démarche cognitive (nombres insuffisants dans des essais de phase III mais souvent excessifs dans ceux de phase II).
L'incitation à la coordination intergroupes sur les grandes questions thérapeutiques doit être une priorité : la masse critique obtenue, la rapidité de réponse à la question posée sont des gages de performance et donc d'éthique pour éviter que plusieurs centaines de malades se soumettent à la même recherche non regroupée pendant de trop longues années.
La recherche pose des questions et donne doit donner des réponses : la réponse à une question thérapeutique est-elle utilisable utilisée en pratique médicale ? Ce problème concerne l'éthique de la recherche thérapeutique dont la finalité est le transfert d'une thérapeutique validée à la totalité des patients et non aux seuls éligibles dans un programme de recherche.
L'application des résultats de la recherche à la thérapeutique de masse est un problème d'équité entre patients et de santé publique pour améliorer survie et qualité de vie de la population des patients cancéreux : là encore, nous devons nous mobiliser, pour informer, adapter nos méthodes, agir en thérapeutique de population. La validation d'une hypothèse passe par une sélection de patients : l'étape ultérieure doit concerner une population plus large. Il est indispensable d'impliquer d'autres acteurs médicaux : médecins libéraux, médecins des hôpitaux locaux et généraux qui peuvent être des acteurs essentiels de l'évaluation de la diffusion de la recherche thérapeutique.
Le patient est au cœur de la recherche thérapeutique : il en est l'objet, l'acteur maintenant bien informé de son inclusion éventuelle dans un essai. Ne va-t-il pas revendiquer comme pour le sida d'avoir accès aux modalités des essais, à leurs résultats ? Ne va-t-il pas revendiquer une égalité d'accès aux thérapeutiques soumises à investigation ?

* Favoriser par un financement public et/ou privé la recherche de validation de stratégies thérapeutiques en acceptant de financer des postes de personnel (techniciens et assistants de recherche clinique, coordinateurs de recherche clinique) à l'intérieur des hôpitaux.

* Promouvoir le financement des études intergroupes et des stratégies de mise en place de nouvelles thérapies.

* Rendre accessible et transparente aux médecins et aux patients la totalité des essais thérapeutiques en cancérologie.

* Valoriser les acteurs médicaux et non médicaux de la recherche clinique thérapeutique en leur permettant un accès à des positions postdoctorales leur ouvrant un cursus non seulement de formation mais aussi de carrière dans les hôpitaux et/ou le monde de la recherche.

La recherche thérapeutique, et, en particulier, la recherche clinique en cancérologie, doit être dynamisée dans notre pays pour faire face aux enjeux des années 2000.

* faciliter le transfert de technologies entre recherches fondamentale et clinique par la création de plates-formes technologiques donnant accès aux nouvelles méthodes diagnostiques en génétique moléculaire et aux thérapies émergeantes du domaine, représentées par les thérapies cellulaires et géniques et l'immunothérapie ;

* assurer une recherche thérapeutique clinique publique financée et transparente visant à valider les stratégies thérapeutiques et à assurer leur mise en place ;

L'examen, la mise en œuvre, l'adaptation de ces propositions seraient facilités par une identification par l'État d'une Agence nationale de recherche en cancérologie telle qu'elle existe dans la majorité des pays occidentaux et dont l'efficacité dans la lutte contre le cancer serait au moins comparable à celle qu'a eu l'ANRS pour le sida.