Cured from Hodgkin's disease

ARTICLE

Le traitement de la maladie de Hodgkin est un des plus grands succès de l'hémato-oncologie médicale avec des courbes de survie qui n'ont cessé de s'améliorer depuis 30 ans. Le taux de décès annuel aux États-Unis, qui était de 1,8/100 000 en 1950, est descendu à 0,47 en 1994, le taux de survie à 10 ans est actuellement compris entre 80 % et 90 %. Comme dans les cancers de l'enfant, la survie prolongée des patients guéris de maladie de Hodgkin a fait émerger la toxicité à long terme des traitements chimio-radiothérapeutiques (stérilité, seconds cancers et toxicité cardiopulmonaire...). Les traitements actuels visant à garder les bons résultats thérapeutiques tout en minimisant cette toxicité tardive commencent à s'accompagner d'une diminution des complications tardives qui sera confirmée dans les prochaines années.

Critères de guérison

La guérison passe d'abord par une rémission complète (RC) après le traitement, la RC étant affirmée à l'aide d'un bilan clinique et d'imagerie post-thérapeutique. Un certain pourcentage (entre 25 % et 40 %) de patients gardent des anomalies résiduelles post-thérapeutiques, surtout au niveau médiastinal [1]. Ces anomalies résiduelles sont d'autant plus fréquentes dans les histologies scléronodulaires et si la masse tumorale initiale était volumineuse. Leur existence a fait émerger le concept de RC non confirmée pour les patients ayant obtenu une réponse supérieure à 75 % sans évolutivité clinique, mais avec des anomalies résiduelles sur le scanner [2]. Ces patients semblent avoir un pronostic proche des RC vraies, mais, actuellement, il est préférable de confirmer l'absence d'évolutivité par une scintigraphie au Gallium [3], une biopsie pour les masses les plus volumineuses, voire un petscan si c'est possible [4].

Puis, le traitement étant interrompu, le patient est simplement suivi en consultation et c'est l'absence de rechute qui permet de parler de guérison. Globalement, après rémission complète, le taux de rechute est inférieur à 20 % et dépend des facteurs pronostiques de la maladie initiale et du traitement donné [1-3]. La majorité des rechutes surviennent dans les 3 premières années et le risque après 5 ans est inférieur à 5 % [5]. Il semble donc raisonnable de parler de guérison après 5 ans, même si de rares rechutes tardives restent possibles.

Compte tenu de ces données, il nous semble raisonnable pour les patients de faire des projets sérieux (grossesse, responsabilités professionnelles...) entre 2 et 3 ans après la rémission complète et ce, d'autant qu'il s'agissait initialement d'une forme de bon pronostic ou favorable dont le taux de guérison est proche de 95 %.

Risque de récidive et surveillance

Le risque de récidive diminue progressivement au cours du temps pour être quasiment nul après 10 ans de rémission complète. Les rares rechutes tardives sont de bon pronostic, proche de celui de la maladie initiale, et peuvent être guéries par une seconde ligne de traitement. Ce risque de récidive, bien que faible, justifie un suivi régulier mais pas de nombreuses investigations complémentaires. Dans tous les cas, après obtention d'une RC, si une récidive doit apparaître, elle est en général d'évolution lente et un suivi tous les 4 mois est préconisé la première année puis tous les 6 mois pour les formes standard. Le suivi le plus simple repose sur un examen clinique, avec interrogatoire, un bilan sanguin comprenant numération formule sanguine et vitesse de sédimentation et une radio de thorax face + profil ± échographie abdominopelvienne. Les examens tomodensitométriques exhaustifs sont coûteux et leur usage répété n'influence pas le succès des thérapeutiques de sauvetage en cas de rechute [5].

Les rares patients à haut risque de rechute sur les facteurs pronostiques de départ [6-8] ou difficilement mis en rémission ou ayant déjà rechuté et ceux avec des masses résiduelles post-thérapeutiques importantes justifient un suivi plus rapproché avec un scanner au bout de 6 mois puis une fois par an les 2 ou 3 premières années. Le suivi doit être d'au moins 10 ans puis relayé par le médecin traitant en sachant que beaucoup de patients déménagent et n'acceptent pas toujours la contrainte de revenir en consultation.

Risque de second cancer

On distingue classiquement le risque de leucémie aiguë le plus souvent myéloïde qui est plus précoce (médiane de survenue à 60 mois), le risque de lymphome non hodgkinien (LNH) et les tumeurs solides. Le risque de leucémie secondaire, initialement estimé entre 2 % et 5 % à 10 ans, a été bien analysé et est lié à certains facteurs [9] :

­ âge élevé au diagnostic,

­ utilisation de chimiothérapie avec des agents alkylants (caryolysine, procarbazine...),

­ association radio-chimiothérapie,

­ splénectomie (actuellement abandonnée, à visée diagnostique).

Avec les chimiothérapies de type ABVD, le risque de leucémie secondaire semble bien diminué, voire nul, en revanche, les traitements intensifs avec autogreffe de progéniteurs hématopoïétiques pour les patients réfractaires ou en rechute et l'utilisation de fortes doses d'étoposide nécessitent encore d'être évalués avec plus de recul [10, 11].

Le risque de LNH est un problème plus complexe où ont été mis en cause l'effet mutagène des chimiothérapies, une modification histologique ou un déficit immunitaire ainsi que le rôle du virus d'Epstein-Barr. Il pose le problème d'une erreur de diagnostic de départ ou de la transformation d'une maladie de Hodgkin de type 1 nodulaire (paragranulome de Poppema). Ce risque de LNH, estimé initialement à près de 5 %, tend à diminuer dans les années plus récentes pour être à 0,9 % sur une large cohorte de 5 406 patients dont les lames initiales ont été relues par des hématopathologistes experts [12]. Ainsi, avec les techniques immunohistochimiques de diagnostic actuelles permettant une meilleure différenciation au départ entre maladie de Hodgkin et LNH, le risque réel de LNH secondaire est faible et inférieur à celui retrouvé dans le tableau.

Les seconds cancers (tumeurs solides) sont quant à eux beaucoup plus tardifs après 10, voire 20 ans, et sont liés au traitement (radiothérapie) et à un risque individuel de l'hôte (facteur génétique de prédisposition au cancer) ou à des facteurs extérieurs (tabagisme). Le tableau résume le type et l'incidence des cancers le plus souvent rencontrés chez des patients traités entre 1966 et 1986 [13].

Le risque de second cancer étant tardif, son dépistage repose aussi sur le médecin traitant et une éducation des patients :
­ mammographie pour les femmes à partir de 35-40 ans,

­ coloscopie après 50 ans selon les symptômes,

­ radiographie du thorax chez les fumeurs,

­ exérèse de toute lésion cutanée suspecte,

­ palpation thyroïdienne.

Toxicité tardive non maligne

Plus la maladie de Hodgkin est favorable au diagnostic, plus le risque de décès non lié à la maladie augmente. Pour ces décès non liés à une cause tumorale, les causes les plus fréquentes sont les pathologies cardio-pulmonaires avec, dans les séries anciennes, un certain nombre de morts subites probablement cardiaques.

Les toxicités cardio-pulmonaires secondaires sont très directement liées à la technique de l'irradiation médiastinale (fractionnement, irradiation du médiastin postérieur et dose totale) [14].

Actuellement les protocoles de radiothérapie n'utilisent plus le cobalt, les doses journalières sont inférieures ou égales à 2 Gy, la dose au médiastin postérieur est limitée à 30 Gy et la dose totale inférieure à 40 Gy. Les toxicités décrites proviennent de publications concernant des patients traités il y a 15 ou 20 ans et il est fortement probable qu'elles seront beaucoup moindres avec les techniques modernes de radiothérapie.

Les risques pourraient, en revanche, être majorés par l'utilisation plus large des chimiothérapies de type ABVD, compte tenu de la toxicité cardiaque de l'adriamycine et pulmonaire de la bléomycine. Il importe donc de limiter le nombre de cycles d'ABVD et la dose de radiothérapie si un traitement combiné est prévu.

Par ailleurs les patients ayant eu des doses importantes (au moins 4 cycles d'ABVD + radiothérapie ou plus de 6 cycles d'ABVD) doivent avoir un suivi cardiaque tous les 5 ans avec mesure échographique ou scintigraphique de la fraction d'éjection du ventricule gauche et ce, surtout à partir de 40 ans. Il est aussi recommandé de faire surveiller ces patients par leur médecin traitant avec des mesures hygiénodiététiques standard (tabac, hyperlipidémie...).

La toxicité thyroïdienne, fréquente (risque de 25 à 35 %), est liée à la radiothérapie et devrait être limitée par l'utilisation systématique d'un cache thyroïdien lors de l'irradiation en mantelet. Les hypothyroïdies biologiques sont fréquentes et représentent plus de 90 % des anomalies thyroïdiennes chez des patients guéris de maladie de Hodgkin [15]. Le dépistage de ces anomalies se fait par des dosages de TSH (thyroid-stimulating hormone) sérique tous les ans ou tous les 2 ans et, le plus souvent, on découvre une hypothyroïdie biologique avec une élévation de la TSH et un niveau normal de fT4. Cette hypothyroïdie parfois transitoire survient en général dans les 5 ans, mais des cas ont été décrits jusqu'à 20 ans après la radiothérapie ; elle peut, dans un nombre plus rare de cas, s'accompagner de signes cliniques. Les facteurs favorisant la survenue de cette hypothyroïdie sont : le jeune âge, le sexe féminin et l'association à une chimiothérapie. Ainsi, entre 15 % et 25 % des patients traités par radiothérapie pour une maladie de Hodgkin développent une hypothyroïdie nécessitant une supplémentation à vie. Plus rarement, une thyrotoxicose peut se développer avec des cas de maladie de Basedow typiques, des thyroïdites sont aussi décrites. Le risque de cancer de la thyroïde est aussi accru (tableau).

Fertilité

Avec la guérison, le désir de fécondité dans cette population de gens jeunes (médiane d'âge au diagnostic de 33 ans) est un enjeu majeur des thérapeutiques modernes. La stérilité a rapidement été le prix à payer des premières guérisons de formes traitées par irradiation étendue ou chimiothérapie de type MOPP. Les drogues les plus toxiques sont les agents alkylants : caryolysine, procarbazine, cyclophosphamide [16-18]. Actuellement, avec l'utilisation large des chimiothérapies de type ABVD, les problèmes de fertilité concernent surtout les patients ayant rechuté et recevant une deuxième ligne de chimiothérapie.

Fertilité masculine

Les gamètes males sont plus sensibles aux agents alkylants que les gamètes femelles et des stérilités ont été observées après 3 cures de MOPP. De même, une dose de radiothérapie du testicule de 5 Gy entraîne une stérilité ; les irradiations pelviennes sont donc risquées. Pour les irradiations sus-ombilicales, il n'y a pas de risque, la dose reçue par le testicule étant inférieure à 1 Gy [16]. Chez l'homme, il existe aussi une diminution de la quantité et de la qualité du sperme au diagnostic de maladie de Hodgkin, surtout dans les formes étendues et avec des signes généraux.

Il est proposé aux hommes une congélation de sperme dans un Cecos avant tout traitement. Il est recommandé de prévenir le Cecos en cas de déménagement, car ce dernier contacte régulièrement les patients pour savoir s'ils veulent garder leurs paillettes congelées.

Fertilité féminine

Les ovocytes sont moins sensibles aux agents alkylants et des stérilités ont surtout été observées à partir de 6 MOPP malgré la fréquence d'une aménorrhée post-chimiothérapie. En revanche, chez la femme, en raison d'un capital limité d'ovocytes à la puberté, l'âge est un facteur majeur pour la restauration de la fertilité. Avant 30 ans, les chances de récupération sont très fortes, même avec des traitements intensifs suivis d'autogreffes ; à l'inverse, après 35 ans, elles sont très faibles [16]. La radiothérapie pelvienne aux doses efficaces entraîne une stérilité, sauf si une transposition ovarienne est pratiquée au préalable. Pour les femmes soumises à des traitements potentiellement toxiques sur leur fonction de reproduction, les possibilités de congélation sont plus complexes :

­ la congélation d'embryons, qui est la technique la mieux validée, nécessite un couple stable,

­ la congélation d'ovocytes ou de tissu ovarien reste encore expérimentale.

Grossesses

Malgré tout, la majorité des patients guéris de maladie de Hodgkin ont ultérieurement des enfants, aussi bien des hommes que des femmes. Une fois la grossesse obtenue, il ne semble pas y avoir d'augmentation significative du nombre de prématurés ou de malformations fœtales si on garde la précaution de respecter un temps d'au moins 6 mois entre la dernière cure de chimiothérapie et la conception [19]. Aucune anomalie de la croissance de ces enfants n'a été montrée, mais aucune étude n'a été faite sur le risque de tumeur maligne.

Retentissement psychologique

Après ce catalogue des complications organiques, le problème le plus difficile à évaluer est le retentissement psychosocial. Globalement, l'impression semble bonne, surtout pour les patients n'ayant pas de complications, ils retournent au travail, ont des enfants, font des projets... Depuis les années 1980, des études psychologiques ont été publiées chez des patients guéris de maladie de Hodgkin, mais, le plus souvent, il s'agit d'études à court terme où le retentissement des traitements reste important. D'autres études ont utilisé des questionnaires de qualité de vie avec des résultats parfois inquiétants : on note des troubles sexuels dans 36 % des cas, des divorces, des problèmes professionnels (42 %) de degré variable. Une étude par questionnaire sur 273 patients traités en médiane depuis 6,3 ans a consigné les résultats en fonction de déviations standard par rapport à un score et retrouve, dans 22 % des cas, des scores correspondants à des désordres psychiatriques [20]. Quarante-deux pour cent des patients traités avaient des problèmes pour souscrire des assurances et 11 % des soucis professionnels avec, au total, 36 % des personnes interrogées qui considéraient que la maladie avait eu un impact socioéconomique défavorable sur leur vie. Il semble important d'identifier correctement ces problèmes psychosociaux dans le suivi à moyen et long terme. Les patients dépressifs nécessitent des thérapeutiques adaptées, les discriminations professionnelles ou autres peuvent nécessiter une intervention juridique. Une étude cas/témoin française a été faite sur 93 patients guéris de maladie de Hodgkin et comparés à 186 sujets sains appariés selon l'âge, le sexe et le lieu d'habitation [21]. Les résultats sont très intéressants en raison du côté comparatif, ils montrent :

­ une plus grande fatigue à la fois physique et intellectuelle,

­ un plus petit nombre d'enfants,

­ aucune différence sur l'état de santé globale,

­ moins de divorces, séparations ou problèmes relationnels avec leurs amis,

­ autant de personnes travaillant mais moins d'ambition chez les patients guéris,

­ une plus grande consommation de médicaments (surtout les extraits thyroïdiens),

­ et de grandes difficultés pour emprunter dans une banque.

Dans tous les cas, un certain nombre de patients semblent garder une fatigue plus importante pour laquelle il faut faire la part des raisons organiques (toxicité cardiopulmonaire) ou psychologiques [22].

CONCLUSION

REFERENCES

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