Modelling of intraperitoneal chemohyperthermia: experimental study and identification of some thermic aspects

ARTICLE

La carcinose péritonéale met souvent en échec la thérapeutique lorsqu'elle survient dans l'évolution d'une tumeur digestive [1]. La tumeur primitive est traitée radicalement par le geste chirurgical. La maladie résiduelle ou les métastases viscérales sont de plus en plus accessibles au traitement chimiothérapique cytostatique. Par contre, le contrôle abdominal d'une carcinose péritonéale reste difficile à obtenir.

La chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP) apparaît comme une modalité thérapeutique intéressante basée sur un double rationnel clinique et biologique.

Sur le plan clinique

La chimiothérapie intrapéritonéale a été proposée dans le traitement des carcinoses péritonéales, notamment d'origine ovarienne [2]. Un élément limitant de cette technique est la répartition inhomogène du liquide parmi les structures intra-abdominales. La base pharmacologique reste séduisante avec, notamment, une amélioration de la biodisponibilité et une augmentation de la concentration intracellulaire des substances antitumorales dans les cellules malignes [3-7].

L'hyperthermie est très anciennement connue pour son rôle cytostatique. Sa place reste limitée dans les schémas conventionnels de traitement, mais certaines équipes l'utilisent en particulier dans les rechutes locales [8]. Son effet cytostatique s'appuie sur une action impliquant les acides nucléiques (inhibition de la synthèse ADN-ARN, inhibition de la transformation ARNm en ARNr) [9, 10], les organites cytoplasmiques (activation lysosomiale) [11] ou la membrane cellulaire. À côté de l'effet cellulaire, il existe un effet tissulaire antitumoral (néovascularisation, microthrombose, hypoxie, acidose) [3, 10].

Sur le plan biologique

Les effets de l'hyperthermie et de la chimiothérapie se potentialisent par différents mécanismes (action nucléaire, action sur les pompes membranaires, diffusion et transport actif) [12]. Cela aboutit à une augmentation importante de la concentration intracellulaire de la substance cytostatique, en particulier dans les cellules malignes [13]. Cette potentialisation a été démontrée pour plusieurs agents antimitotiques (CDDP, mitomycine C, bléomycine, doxorubicine) [14-18]. Ainsi, plusieurs équipes utilisent actuellement la CHIP dans le traitement des carcinoses péritonéales d'origine digestive chez l'homme [19-24].

En clinique humaine, nous avons réalisé la CHIP selon la technique utilisée par F.N. Gilly [20]. Comme dans de nombreuses équipes, la CHIP est réalisée à « ventre fermé » sous anesthésie générale, avec hypothermie de protection. Après l'exérèse des masses extirpables, trois drains sont utilisés (William Harvey, n° 32) : deux sont mis en place sous les coupoles diaphragmatiques droite et gauche, un dans le cul-de-sac de Douglas. Cinq sondes thermiques (Mallinckrodt SA) sont placées dans la cavité abdominale (au niveau de l'orifice de chaque drain, dans la gouttière pariétocolique droite, au niveau de la racine du mésentère). Deux autres mesures thermiques sont effectuées : température centrale et température vésicale. Après fermeture de la laparotomie, les drains sont connectés au circuit stérile dans lequel circule un liquide de dialyse (4 à 6 l) mû par une pompe péristaltique (Cobe). Un circuit non stérile est relié au générateur thermique. Une interphase entre circuit stérile et non stérile est réalisée par un échangeur thermique tubulaire (figure 1). À température intra-abdominale moyenne de 42 °C, une infusion du produit cytostatique est réalisée durant une heure ; le débit de liquide chauffé est de 900 ml/minute.

Bien que le concept technique général reste le même, il existe de nombreuses variations de la CHIP, selon les équipes médicales : nombre de drains, température d'entrée, débit du liquide chauffé, température intra-abdominale optimale, durée idéale [25]. Une des raisons de ces controverses réside dans la complexité des écoulements et des échanges thermiques dans l'abdomen, ainsi que des difficultés de caractérisation thermique du milieu.

Le problème central est la thermo-dosimétrie [26] et l'homogénéisation des températures intra-abdominales. Malgré ces difficultés, les bases physiologiques et pharmacologiques de la chimiohyperthermie, les premières données cliniques amènent à considérer la CHIP comme une méthode d'avenir prometteuse dans le traitement et/ou la prévention de la carcinose péritonéale.

Le présent travail est une contribution à la résolution d'un des problèmes technologiques majeurs de la CHIP : celui de la réalisation d'une hyperthermie homogène et bien contrôlée. Il comprend une étude expérimentale sur une maquette physique d'abdomen, dont l'objectif est de déterminer l'influence des températures et des conditions d'injection du liquide chauffé sur la réponse thermique de la cavité abdominale.

Les résultats de cette étude sont ensuite examinés de deux manières, d'une part dans le cadre d'un modèle de connaissance d'origine physique, d'autre part par l'identification d'un modèle de comportement de type « boîte noire ». L'objectif de cette interprétation est de formuler en termes simples, facilement interprétables, les paramètres pertinents du traitement thermique et leur corrélation avec les facteurs réglables par l'expérimentateur (débit, température, mode d'injection...). En effet, l'obtention des modèles dynamiques de la cavité abdominale permettra ultérieurement d'étudier les différents scénarios d'application de la CHIP, par exemple à l'aide des simulations. Par ailleurs, un modèle présente toujours un intérêt pédagogique indéniable, par exemple pour la formation. La conséquence attendue de cette étude est donc une meilleure définition des conditions optimales d'un traitement par CHIP.

Résultats

Quatre types de configurations pour l'injection du liquide ont été utilisés : injection par les deux drains d'entrée simultanément, injection par le drain de droite uniquement, injection par le drain de gauche, injection alternative (alternance toutes les 10 min) (figure 2). Chaque configuration est testée pour les quatre valeurs de débit : 0,3 l/min, 0,5 l/min, 0,7 l/min et 0,9 l/min (figure 3).

Dans chaque expérience, on réalise d'abord un état initial stationnaire par circulation suffisamment longue d'eau provenant du générateur à 33 °C ; les températures au niveau des six thermocouples se stabilisent entre 32,5 °C et 34,5 °C. Puis, en actionnant la vanne, on bascule quasi instantanément sur le circuit du générateur à 45 °C ; c'est l'instant zéro de l'expérience. La figure 4 montre des exemples typiques d'évolutions des températures des thermocouples (T₂...T₆) après l'application d'un échelon en T₁. Les seize expériences correspondant au croisement des quatre débits et des quatre configurations de drains [27] seront évoquées de manière synthétique plus loin.

Modélisation du système

Pour caractériser les réponses thermiques T_i (i = 2...6) du procédé à des échelons de température sur T₁, on a utilisé des méthodes de recherche de modèles, issues des techniques de modélisation des systèmes dynamiques. Elles ont permis d'aboutir à deux types de modèles : modèle physique (ou « de connaissance ») et modèle comportemental, décrits par la suite.

Modélisation physique

Pour modéliser avec précision le phénomène de CHIP, il faudrait tenir compte de la non-uniformité causée par l'agencement irrégulier des organes et descendre au niveau local. Cela semble irréalisable. Aussi, nous proposons de définir une température « moyenne » de la cuve estimée par l'expression suivante :

­T = beta ₂ T₂ + beta ₃ T₃ + beta ₄ T₄ + beta ₅ T₅ (1)

où :

beta ₂,... beta ₅ sont des coefficients (0 < beta _j < 1)

­T est peu différent de T₆.

Nous supposons aussi l'existence d'une température T₀ représentative de celle des organes et d'une seule température extérieure T_ext au voisinage des parois. Nous pouvons alors écrire deux bilans thermiques, l'un relatif au liquide :

(2)

l'autre relatif aux organes :

(3)

Dans ces expressions, F est le débit massique de l'eau, a_p et a₀ sont respectivement les surfaces des parois externes et des organes, h_p et h₀ sont respectivement les coefficients de transfert de chaleur à travers les parois extérieures et la paroi des organes, C_Peau et C_P0 sont les chaleurs massiques respectives de l'eau et des organes, m_eau et m₀ sont les masses respectives de l'eau et des organes.

Les deux équations différentielles couplées (2) et (3) permettent de formuler le problème sous la forme canonique suivante :

(4)

où : sont les variables d'état du système,

est la matrice dynamique,

est la matrice de commande,

et : sont les variables de commande,

où tau _eau, tau _p, tau ₀ et tau sont des paramètres dynamiques homogènes à des temps et s'écrivent :

et :

Plusieurs des caractéristiques du système sont estimables facilement par des considérations géométriques élémentaires ou des mesures directes, par exemple :

a_p = 0,26 m², a₀ = 0,75 m², m₀ = 8,10 kg, m_eau = 6,5 kg

Les capacités calorifiques sont trouvées dans des tables ou estimées :

C_peau = 4,18 kJ/kg/°C , C_p0 = 3,5 kJ/kg/°C

Les coefficients de transfert h_p et h₀ ont été déterminés en milieu immobile par des expériences de transfert de chaleur. On a obtenu les valeurs suivantes :

h_p = 0,031 kJ/m²/°C/s, h₀ = 3,82 kJ/m²/°C/s

Il est intéressant d'avoir une idée des ordres de grandeur des paramètres dynamiques physiques du système :

tau _p = 3600 s ; tau ₀ = 10,5 s ; kappa = 1,06

On peut en déduire simplement les deux constantes de temps (inerties) tau ₁, tau ₂ du système qui sont en fait les inverses des valeurs propres de la matrice : ­ A. Dans le cadre d'approximations permises par les valeurs des paramètres ci-dessus, on obtient :

(5)

(6)

d'où les ordres de grandeur suivants : tau ₂ ~ 5 s

Pour toutes les valeurs de F on remarque : tau ₂ << tau ₁ ; c'est donc cette dernière qui imposera l'inertie du système, en réponse à des échelons de T₁. Les valeurs de tau ₁ (tableau I) sont à comparer aux ordres de grandeur correspondants de tau _S, identifiés au cours de la modélisation comportementale qui suit. Par ailleurs, soumis à un échelon sur la température d'entrée T₁, le système répond par le gain suivant sur ­T :

(7)

soit : K_s ~ 0,75

à comparer aux résultats d'identification qui suit.

Modélisation comportementale (identification)

Actuellement, les relations entre l'entrée T₁ et les évolutions des températures T_i, i = 2...6, ont été supposées du premier ordre avec retard (figure 5). Il s'agit maintenant de déterminer les trois paramètres de chacune des fonctions de transfert associées : K_Si (gain statique), tau _Si (inertie ou constante de temps) et tau _Di (retard). Cette recherche a été effectuée systématiquement pour les 5 x 16 enregistrements de températures : T_i(temps). Les tableaux II, III et la figure 3 récapitulent les résultats obtenus. Pour les différentes configurations d'injection et valeurs du débit, on a estimé les valeurs des paramètres (K_Si, tau _Si, tau _Di). Compte tenu des erreurs de mesure et d'identification, on peut estimer la précision relative des paramètres (K_S, tau _S), au mieux, à ± 10 %. En analysant les évolutions des valeurs estimées de tau _Si et K_Si, i = 2...6, en fonction du débit F on peut constater que, indépendamment de la configuration d'injection appliquée :

­ les valeurs de tau _Si diminuent quand F croît : un débit plus fort induit en effet une inertie plus faible du système donc une réaction (montée de températures) plus rapide ;

­ de façon générale on a K_Si < 1 ; cela est dû aux pertes thermiques lorsque le liquide circule dans un milieu à température plus faible : les températures T_i, i = 2...6 ont tendance à converger vers des valeurs plus faibles que T₁. Toutefois, quand F est plus fort on constate une augmentation de K_Si, dont les valeurs estimées s'approchent asymptotiquement de 1. Dans ce cas en effet, les pertes thermiques pendant le « trajet » du liquide sont plus faibles.

Discussion

Nous commençons par examiner les résultats de l'identification :

­ Le retard tau _D est toujours très inférieur au temps de réponse à 95 % (3tau _Si), ce qui permet de décrire la réponse thermique du système essentiellement à l'aide des paramètres K_S et tau _S.

­ La configuration des drains d'injection n'a pas une très grosse influence : elle est peu significative sur le gain K_S, mais un peu plus sensible sur l'inertie tau _S qui est légèrement plus faible pour une injection utilisant le seul drain gauche (tableau II), en particulier pour les sondes proches de T₁. En effet, le drain gauche débouche dans une zone moins encombrée car le modèle utilisé représentait un abdomen humain après gastrectomie (le cancer de l'estomac avec carcinose péritonéale ayant été une indication princeps de la CHIP). Toutefois, compte tenu des incertitudes d'estimation, ces constatations sont à prendre avec précaution et à confirmer au cours d'essais ultérieurs.

­ Par contre, le débit a une influence significative sur tau _S et également, dans une certaine mesure, sur K_S.

En ce qui concerne le modèle de connaissance, en adoptant pour h₀ et h_p une loi de croissance avec le débit, on obtient un bon accord avec l'expérience. On peut également noter une bonne convergence entre le modèle physique et le modèle comportemental :

­ Les deux approches concluent somme toute au rôle essentiel d'une constante de temps prépondérante : tau ₁ [équation (5)] ou tau _S, dont les ordres de grandeur coïncident, pour les valeurs correspondantes de F (tableaux I et II).

­ La constante tau ₁ est proportionnelle à tau _eau [équation (5)] donc à 1/F. Ce résultat est également observé sur tau _S (figure 3).

­ Enfin, les gains K_S calculés [équation (7)] et identifiés ont la même valeur attendue et la croissance observée de K_S en fonction de F est de type homographique, comme prévu.

On constate une cohérence entre les valeurs des paramètres dynamiques essentiels des deux modèles (physique et comportemental), ce qui prouve que les aspects thermiques du procédé ont été assez bien identifiés.

Matériel et méthodes

L'étude expérimentale de la CHIP est réalisée sur une maquette physique destinée à simuler la cavité abdominale humaine équipée d'un dispositif de circulation du fluide (figures 1 et 2).

La maquette se compose d'une cuve parallélépipédique en plexiglas. Les organes fixes (foie, rate, rachis) ainsi que les parois latérales de l'abdomen ont été élaborés en polystyrène haute densité à l'échelle 1. L'intestin grêle a été élaboré à l'aide de boyaux synthétiques (5,20 m de longueur et 20 mm de diamètre) remplis de gel et d'air et recouverts par une feuille de caoutchouc (0,5 mm d'épaisseur) qui représente le péritoine. Le côlon est constitué de trois boyaux synthétiques (1,30 m de longueur et 20 mm de diamètre) afin d'obtenir un diamètre d'environ 50 mm ; il est recouvert d'un film de caoutchouc.

Une des plaques de plexiglas est munie de trous permettant le passage des thermocouples et des drains. Les pseudo-organes ont été agencés de la manière la plus réaliste possible. En particulier, le foie est appliqué sur le rachis et à l'une des plaques par un morceau de caoutchouc simulant le ligament triangulaire. Les parties verticales du côlon sont collées aux parois de la cuve, la partie horizontale étant rattachée au fond de la cuve par le caoutchouc dont elle est recouverte. De cette manière, on peut figurer le mésocôlon transverse qui est un obstacle à l'écoulement. L'intestin grêle n'est fixé qu'aux deux extrémités. Le caoutchouc qui le recouvre est collé en diagonale sur le fond de la cuve. De cette manière, il flotte dans l'eau et est mobile dans la direction de l'écoulement, représentant ainsi le comportement du mésentère. Le volume total de la cuve est d'environ 19 l, le volume du liquide en présence de tous les organes est de 6,5 l.

Le but de cette étude étant avant tout la modélisation thermique de la cavité abdominale, nous avons choisi d'utiliser le dispositif représenté sur la figure 6, plus favorable à une telle approche, car il permet de réaliser des échelons de température T₁ (figure 5). Un tel montage ne comprenant pas de circuit stérile, son équivalent n'est pas directement utilisable dans le traitement par CHIP, mais les résultats établis à son propos sont facilement extrapolables aux conditions du traitement réel. On utilise deux générateurs thermiques, l'un assurant une température de 33 °C (température initiale de la cuve), l'autre une température de 45 °C (liquide injecté). Grâce à la vanne à quatre voies, il est possible de mettre instantanément en service le second générateur et d'assurer l'injection du liquide chaud. Une pompe péristaltique permet d'assurer un débit constant de liquide.

La cuve est munie de six sondes thermiques placées en des points représentés sur la figure 2, notés T₁ à T₆. T₁ est la température d'entrée, T₆ la température de sortie du liquide. Pour améliorer la reproductibilité des mesures, la tête des thermocouples ­ qui consiste en une aiguille ­ a été noyée dans un morceau d'aluminium.

Remerciements

Les auteurs souhaitent remercier en particulier la Ligue départementale de lutte contre le cancer et le CHU de Saint-Étienne, promoteur de l'essai clinique.

CONCLUSION

À l'issue de ce travail, nous disposons donc, d'une part, d'un modèle physique réaliste, adapté aux simulations de traitements par CHIP du moins dans leurs aspects thermiques [27]. Un modèle physique permet de quantifier les différents paramètres et de les exprimer en fonction ­ notamment ­ du débit de liquide. D'autre part, la méthode d'identification a permis de caractériser un modèle simple de comportement thermique des cinq zones surveillées du système (T₂ à T₆).

En termes d'application médicale, cette étude permet de conclure sur les points suivants :

­ Le rôle essentiel du débit qui doit être, sinon maximal, du moins dépasser un certain seuil pour que soit obtenu un gain élevé, un temps d'inertie et une homogénéité acceptables. La valeur de 0,3 l/min semble à cet égard notablement insuffisante alors qu'un débit de 0,9 l/min paraît tout à fait adapté.

­ La configuration des drains ne semble pas a priori être un facteur déterminant. Cela corrobore la constatation clinique qui montre une bonne stabilité de la température lors de l'inversion de sens du liquide chauffé. Un débit pulsé alternatif ne semble pas améliorer les paramètres du comportement thermique du modèle.

­ Le nombre de drains ne paraît pas avoir une influence prépondérante dans la mesure où il y a au moins deux drains d'entrée de liquide chauffé. La présence de un ou de deux drains de sortie n'est pas discriminative sur le plan physique. Des considérations cliniques pré- et postopératoires plaident pour la mise en place de deux drains d'entrée et un drain de sortie (effraction pariétale, fuite postopératoire, risque infectieux, coût du circuit).

­ Le problème des températures d'entrée dans l'abdomen, très élevées pour atteindre l'état d'hyperthermie stable, est résolu par l'élévation du débit qui s'accompagne d'une diminution très significative du retard tau _Di. Cette notion permet d'éviter la constitution de zones de surchauffe au niveau des organes critiques en regard de l'extrémité libre des drains.

­ La durée optimale de l'hyperthermie intra-abdominale se trouve dépendante essentiellement de la pharmacologie de la substance cytostatique utilisée. La pratique de débit élevé réduit l'inertie tau _Si et diminue ainsi le temps total d'une CHIP chez un patient venant de bénéficier d'une chirurgie d'exérèse souvent lourde. Des temps plus courts pourraient être obtenus par une élévation supplémentaire du débit ; nous n'avons pas testé des débits supérieurs car une inertie très faible chez ces patients en hypothermie induit des troubles généraux (hypersudation) et hémodynamiques [28].

­ Le temps de passage des cellules tumorales dans la zone de thermo-tolérance est diminué par l'inertie réduite en utilisant un débit élevé.

­ L'homogénéisation des températures intra-abdominales est obtenue et maintenue au mieux dans un schéma utilisant deux drains d'entrée et un débit de 0,9 l/min.

Ces différentes observations recueillies sur le modèle après sa validation ont été mises en pratique lors de la réalisation de la CHIP chez des patients porteurs d'une carcinose péritonéale (essai clinique n° 96-11 CCPPRB Rhône-Alpes-Loire dans sa session du 1^er juillet 1996). Des résultats encourageants et une tolérance satisfaisante ont été obtenus [29].

La démarche expérimentale décrite ici et l'interprétation proposée peuvent être reprises sans difficulté à propos d'autres études concernant la CHIP ; une utilisation de ce montage pour des études de transfert de matière est également envisageable.

Une confrontation des résultats trouvés sur le modèle et des mesures issues de traitements in vivo pourraient être proposées sur une série significative de patients.

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